KR890004561B1 - 세펨유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

세펨유도체의 제조방법
본 발명은 항생제로 유용한 스포린계 화합물인 다음 일반식(I)로 표시되는 세펨유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 또는 아민보호기, R2는 수소, 임의로 치환된 알킬 및 알콕시카보닐기, R' 와 R"는 각각 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소, 알킬기 또는 R'와 R"는 서로 연결되어 있는 시클로알킬기, R3는 수소 또는 임의로 치환된 알킬 혹은 아릴기 또는 음이온, R4는 치환또는 비치환된 C1-C20의 포화 또는 불포화 유기기를 나타내며, R4가 치환된 메틸기일때는 일반식 -CH2-Y으로 표시되는데, 여기서 Y는 수소, 히드렴종船시, 알콕시, 피리디늄 및 4급 암모늄 및 질소함유 복환티오기이다.
공지의 세팔로스포린계 항생제를 제조하는 방법으로는 일반적으로 세팔로스포린핵과 유기산의 반응성 유도체를 축합하여 펩티드결합을 이루게 함으로서 다양한 세팔로스포린계 항생계를 제조하는 방법이 사용되어 왔는바, 다음 일반식(II)의 유기산을 반응성 에스테르, 반응성 아미드 및 혼합산 무수물등으로 전환시켜서 세팔로스포린핵과 축합하는 것이 대표적인 방법이다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1,R2,R',R"는 전술한 부호와 동일한 것임을 나타낸다.
상기 일반식(II)의 유기산의 반응성 에스테르를 거쳐 일반식(I)의 세펨유도체를 제조하는 방법은 대한민국 특허 공고 제 83-1891호, 제 82-824호, 미합중국특허 제 4,258,041에 공지되어 있으며, 일반식(II)의 반응성 아미드를 거쳐 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법은 대한민국 특허 제 78-31호 및 제 83-606호에 공지되어 있고, 또 다를 방법은 일반식(II)화합물 유기산을 황산, 지방족 또는 방향족 설폰산과 반응시켜 반응성 혼합산 무수물을 제조한 다음 이를 아실화 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것이다. 그러나 상기 공지의 방법들은 반응성 유도체 제조공정에서 다량의 부산물이 생성되어 수율이 낮을 뿐만아니라 아실화반응을 행하기전에는 일반식(II)의 아미노기에 도입하고 반응후에는 보호기를 제거해야 하는 등의 반응조건이 복잡하고 까다로운 결점이 있었다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해소하기 위한 일반식(II)의 유기산을 디알킬(아릴)할로 포스페이트 또는, 디알킬(아릴)아지도 포스페이트 화합물과 반응시킨 다음 축합시키므로서 부반응생성물이 적고, 일반식(II)의 유기산의 아민기에 보호기를 도입할 필요가 없으며, 또한 고순도, 고수율의 세펨유도체로 분리할 수 있는 것으로서, 일반식(II)의 유기산을 유기용매에서 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(IV)의 반응성 혼합산 무수물을 제조한후 이를 일반식(V)의 화합물과 축합 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 세펨유도체의 제조방법에 관한 것이다.
이를 일반식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure kpo00003
상기식에서, R1,R2,R3,R4,R',R"는 전술한 바와 같으며, R'''는 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 알콕시기, 치환 가능한 아릴기 또는 아릴옥시기를 나타내며, X는 염소, 브롬 및 아지도기를 나타낸다.
아실화제인 일반식(IV)의 반응성 혼합산 무수물은 유기용매중에서 일반식(III)의 화합물, 특히 디알킬할로포스페이트, 디알릴할로 포스페이트, 디알킬아지도 포스페이트 또는 디아릴아지도 포스페이트와 반응시켜서 만든다. 유기용매로는 디클로로메탄, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디옥산, N,N-디메틸포름 아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 피리딘등이 있다. 또한, 일반식(III)의 화합물을 일반식(II)의 유기산 기준으로 1.0-1.5당량이 사용된다. 반응온도 및 반응시간은 -50℃ -30℃에서 0.1-5시간이 적합하다. 일반식(IV)의 반응성 혼합산 무수물과 일반식(V)의 화합물과의 축합반응은 전술한 유기용매중에서 행하거나 염기성 수용액과 유지용매와의 혼합용매중에서 수행된다. 일반식(V)의 화합물을 필요한 경우 그의 산부가염 형태로 제조하여 일반식(IV)의 반응성 혼합산 무수물과 축합반응 시킬 수 있다. 이와같은 축합반응은-30℃ -50℃에서 0.5-5시간이 적당하다.
본 발명에 의해 제조된 반응생성물은 재결정화, 컬럼크로마토그래피, 이온교환수지법 및 PH조절법등으로 분리할 수 있다.
이하 본 발명은 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다.
[실시예 1]
7-[2-(2-아미노티아종-4일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-4-카르복실산.
2-(2-아미노티아졸-2-일)-2-메톡시이미노초산 2.01g과 트리에틸아민 1.10g을 테트라하이드로푸란 50ml에 가한후 디페닐아지도 포스페이트 2.76g을 적가하고 실온에서 1.5시간 교반한다. 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 2.72g을 5% 탄산수소나트륨 수용액 40ml에 녹여 얼음 중탕에서 상기의 용액에 적가한 후 2시간 교반한다. 테트라하이드로푸란을 제거한 후 상기 수용액을 에틸아세테이트로 두번 세척하고 백색의 고체가 석출된다. 고체를 여과하여 건조하면 본원의 표제화합물 4.40g이 수득된다.
수율 : 96.8%, 순도 : 98.4%(고성는 액체크로마토 그라피분석 ; 이하 HPLC 분석이라함)
[실시예 2]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산.
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산 2.01g과 트리에틸아민 1.10g을 디클로로메탄 100ml에 가한후 디페닐클로로 포스페이트 2.80g을 적가하고 실온에서 1.5시간 교반한다. 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 3.28g과 트리에틸아민 1.10g을 디클로로메탄 50ml에 녹여 상기 용액에 적가한후 실온에서 3시간 교반한다. 상기 용액에 증류수 100ml를 가하여 분리한 수층을 디클로로메탄 100ml로 2회 세척한후 2N-CH1를 수용액으로 pH2.0으로 조정하면 흰색고체가 석출된다. 고체를 여과하여 건조하면 본원의 표제화합물 4.86%이 수득된다.
수율 : 95.2%, 순도 : 98.1%(HPLC)
[실시예 3]
7-[2-(2-아미노티아종-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세크아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산.
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카보닐프로프-2-옥시이미노)초산 3.29g과 트리에틸 아민 1.10g을 테트라하이드로푸란 50ml에 가한후 디페닐클로로포스페이트 2.80g을 적가하고 실온에서 1.5시간 교반한다.
7-아미노-3-아세콕시메틸-3-세펨-4-카르복실산 2.72g을 탄산수소나트륨 수용액 40ml에 녹여 얼음 중탕에서 상기의 용액에 적가한 후 2시간 교반한다. 테트라하이드로푸란을 날려 보낸뒤 상기 수용액을 celite545로 여과한뒤 얼음중탕에서 2N-염산 수용액을 가하여 PH1.8-2.0으로 조정하면 백색의 고체가 석출된다.
고체를 여과하여 건조하면 본원의 표제화합물 5.75g이 수득된다.
수율 : 98.6%, 순도 : 96.5%(HPLC 분석)
[실시예 4]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트.
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카보닐프로프-2-옥시이미노)초산3.29g과 N,N-디메틸아닐린 1.30g을 N,N-디메틸아세트아미드 20ml에 가한 후 디페닐클로로 포스페이트 2.80g을 적가하고 얼음 중탕에서 1.0시간 교반한다.
7-아미노-3-피리디늄메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 비스히드로클로라이드 3.64g을 N,N-디메틸아닐린 2.50g을 N,N-디메틸아세트아미드 10ml에 녹여 상기 용액에 적가한후 얼음 중탕에서 3시간 교반한다.
이어서, 반응용액에 에틸아세테이트로 세척한뒤 건조시키면 본원의 표제화합물 5.69g이 수득된다.
수율 : 94.6%, 순도 : 92.4%(HPLC 분석)

Claims (3)

  1. 일반식 (II)의 유기산을 디알킬(아릴)할로 포스페이트, 또는 디알킬(아릴)아지도 포스페이트 화합물과 반응시킨 다음 축합시키는 세팔로스포린계 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 일반식(II)의 유기산을 유기용매 중에서 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(IV) 반응성 혼합산 무수물을 제조한 후 이를 일반식(V)의 화합물과 축합 반응시킴을 특징으로하는 일반식(I)의세펨유도체의 제조방법.
    Figure kpo00004
    상기식에서, R1은 수소, R2, R' 및 R"는 각각 수소 또는 메틸기, R'''는 페닐기, R3는 수소 또는 비스 히드로클로라이드기, R4는 아세톡시메틸, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일-티오메틸 또는 1-피리디늄메틸기, X는 염소, 브롬 및 아지도기를 나타낸다.
    X는 염소, 브롬 및 아지도기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기용매가 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 또는 N,N-디메틸아세트아미드임을 특징으로 하는 일반식(I)의 세켐유도체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 유기용매가 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 또는 N,N-디메틸아세트아미드임을 특징으로 하는 일반식(I)의 세펨유도체의 제조방법.
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