BG60437B2 - Тиазолилацетамиди - Google Patents

Abstract

Цефеми с формула, в която r1 означава аминоили хидроксилна група, която може да бъде защитена; а означава , или група с формула с = nr5, в която r5 е хидроксилна или защитена хидроксилна група; r3означава водород или метоксигрупа; r15 означава 2-карбокси-етенил, хлороили метоксигрупа или означава сн2r4; r4 означава водород, хидроксилна, меркапто-, циано-, азидо-, амино-, карбамоилокси-, карбамоилтио-, тиокарбамоилоксигрупа, която и да е група от изброените от хидроксилна до тиокарбамоилокси, субституирана с алкил, ацилокси, третична аминогрупа, хидроксифенилна, сулфамоилокси, алкилсулфонилокси, (цис.1,2-епоксипропил)фосфоногрупа или група с формула -s-r, където r е 5или 6-членен хетеропръстен, съдържащ от един до четири хетероатома, избрани от групата кислород, сяра и азот; r8 означава водород или техни соли, или естери. Цефемите са с висока антибиотична активност срещу голямо разнообразие от микроорганизми. 113 претенции

Description

Настоящото изобретение се отнася до цефеми с формула

8

R

CONH

където R означава амино или хидроксилна група, която може да бъде защитена ; А означава -CH-NH , -СН-ОН или група

5 с формула >С = NR . където R е хидроксилна или защитена хидроксилна група; R означава водород или метокси група;

R означава 2-карбокси-етенил, хлоро или метокси група

4 или означава CH R ; R означава 1) водород, 2) хидроксилна.

3) меркапто, 4) циано, 5) азидо, 6) амино, ) карбамоилокси.

8) карбамоилтио, 9) тиокарбамоилокси група, 10) която и да е група от 2 до субституирана с алкил, 11) ацилокси,

12) третична аминогрупа, 13) хидроксифенилна, 14) сулфамоилокси, 15) алкилсулфонилокси, 16) (цис-1,2-епоксипропил)фосфоно група или 17) група с формула -S-R, където R е 5- или

6-членен хетеропръстен^ съдържащ един до четири хетероатома^ избрани от групата кислород, сяра и азот; R означава водо род*или техни фармацевтичнс^приемливи соли или естери.

Съгласно настоящото изобретение са синтезирани нови цефеми с формула I и е намерено, че иефемите с формула I имат силни антибиотични свойства срещу голямо разнообразие от микроорганизми^ включително грам-положителни както и грам-отрицателни микроорганизми, по-специално чрез орално приложение, и че цефемите с формула I могат да се използват като терапевтични агенти при различни бактериални инфек ции у животни, включително човек.

Настоящото изобретение се отнася също до метод за получаване на цефеми с формула I или техни фармацевтичнопри емливи соли или естери. Методът се състои във ) взаимодействие на съединение с формула

15 където R и R са дефинирани по-горе^ или негова сол или естер със съединение с формула

А’ - СООН

8 където R и R са дефинирани по-горе и А’ означава някой от радикалите дефинирани за А, с изключение на това, че амино или хидроксилната група могат да бъдат защитени, или негова сол или реактивоспособно производно, след което, ако е необходимо, отстраняване на защитна група; или

2) за получаване на съединение с формула I, в която

А означава -CH-NH, или негова фармацевтичноприемлива сол или 2 естер, редуциране на съединение с формула

R

VI I където и R имат същите значения както са дефинирани по-горе^ или негова сол или естер след което, ако е необходимо, отстраняване на защитна група; или ) за

4

R е СН R и получаване на съединение с формула I, където

R е група^ различна от алкокси, карбамоилокси и водород или негова фармацевтичноприемлива сол или естер, взаимодействие на съединение с формула

IX където R и A’ , R означава алкокси, карбамоилокси група или халоген 3 8

R , и R имат същите значения^ както са дефинирани no-ropej или негова сол^ или естер, с третичен амин или със съеддинение с формула R ’

4

R ’ означава някой от радикалите^дефинирани за R

Н, където с изключение на водород, карбамоилокси, ацилокси и-рерЦИврна амино група, след което₃ако е необходимо, отстраняване на защитна група и където при необходимост свободната киселина с формула I се превръща в нейна фармацевтичноприемлива сол или естер, или сол на съединение с формула I се превръща в свободната киселина.

В цефемите с формула I символът R означава амино или хидроксилна група, или защитена амино или хидроксилна група. Защитената амино група означава амино група*защитена с лесно отстраняващи се защитни групи обичайно използвани в пептидната химия,примери за които са алкилкарбонилна група като формил, ацетил, пропионил и др., алкоксикарбонилна група като трет.бутоксикарбонил и др., алкоксиалкилкарбонилна група като метоксиацетил, метоксипропионил и др., субституирана алкоксикарбонилна група като трихлороетоксикарбонил и др., субституирана алкилкарбонилна група като монохлорометилкарбонил, монохлоретилкарбонил,дихлорометилкарбонил, дихлороетилкарбонил, трихлорометилкарбонил, трихлороетилкарбонил, трихлоропропилкарбонил и др., аралкилоксикарбонилна група като бензилоксикарбонил и др., субституирана аралкилоксикарбонилна група като р-нитробензилоксикар бонил и др., амино група защитена с протон. Защитената хид роксилна група означава хидроксилна група^ защитена с лесно отстраняваща се защитна група. Такава лесно отстраняваща се защитна хидроксилна група може да бъде например ацилна група като формил, ацетил, снацетил, феноксиацетил бензоил, етоксикарбонил хлороацетил, флуороацетил, метокбензоил, бензоилформил, р-нитроβ,β,β-τрихлороетоксикарбонил, β , β ,β-трибромоетоксикарбонил, р-нитрофеноксикарбонил и др., лесно отстраняваща се защитна група при меки условия като тетрахидропиранил, тетрахидротиофуранил, метокситетрахид5 ропиранил и др.. Символът А може да означава -CH-NH или

I ²

-СН-ОН , а символът А' означава които и да е от радикалите

I дефинирани за А, с изключение на това, че амино и хидроксилната групг могат да бъдат защитени. Защитните амино или хидроксилна групи в А’ включват защитните амино или хидрок силна групи споменати по-горе, а подходящите примери за тях са същите както за защитните амино и хидроксилна групи^ 1

посочени	за символа R . А и А’	означават също	група с
формула
	-	5
	> с = s	N R
където R	е хидроксилна група	, която може да	бъде защитена

Като защитна група за тази хидроксилна група обикновено могат да се използват низша алкилна група ката метил, етил и др., арилна група като фенил, тиенил и др., ацилна група като ацетил, бензоил и др.. Когато А означава група с формула >C=NR , цефемите с формула I имат следната формула

XXI където символите имат същите значения дефинирани по-горе.

8

Символът R означава водород или метокси група. Символът R означава водород. Субституентите на 3-то място в цефема (т.е., R ), включват 2-карбоксиетенил, хлоро, метокси и

3 радикал с формула -СН R . Когато R означава водород и означава радикал с формула -СН R цефемът с формула

XXI има следната формула

С

където R може да бъде 1) водород или остатък от нуклеофилно съединение. Пример за остатък от нуклеофилно съединение, 4 който е символът R може да бъде 2) хидроксилна група, която в даден случай може да бъде субституиран с алкил (напр. метил, етил, пропил и др.); 3) меркапто група, която в даден случай може да бъде субституирана с алкил (напр. метил, етил, пропил и др. )

4) циано група; 5) азидо група; 6) амино група, която в даден случай може да бъде субституирана с алкилна група (напр. метил, етил, пропил и др.) като N-метиламино, N,N-диметиламино,

N-етиламино,

N-диетиламино,

N-пропиламино и др.

7) карбамоилокси група която в даден случай може да бъде субституирана с алкилна група (напр.

метил, етил, пропил и др.); 8) карбамоилтио група, която в даден случай може да бъде субституирана с алкилна група (напр. метил, етил, пропил и др.); или 9) тиокарбамоилокси група, която в даден случай може да бъде субституирана с алкилна група (напр. метил, етил, пропил и др.); 11) ацилокси група (напр.ацетилокси пропионилокси, бутирилокси, бензоилокси, р-хлоробензоилокси, р-метилбензоилокси и др.);

12) третична амониева група; 13) хидроксифенилна; 14) сул фамоилокси: 15) алкилсулфонилокси; 16) (цис-1,2-епоксипропил)фосфоно група: или 17) група с формула -SR. където

R е 5- или 6-членен хетеропръстен₃съдържащ един до четири хетероатоми от групата кислород, сяра и азот.

тенът е илюстриран чрез 6-членен азотсъдържащ

Хетеропръсхетеропръстен напр. пиридил, N-оксидопиридил, пиримидил пиридазинил,

N-оксидопиридазинил и др., 5-членен азотсъдържащ хетеропръстен напр.

пиразолил, имидазолил тиазолил, 1

3-тиадиазолил, 1,2

4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, ,5-тиадиазолил, 1,2

3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил .3,4оксадиазолил,

1,2,5-оксадиазолил.

, 2,3-триазолил,

1,2,4триазолил, 1Н-тетразолил,

2Н-тетразолил и др.. Всеки от тези хетеропръстени освен това може да бъде субституиран, а като субституенти могат да се отбележат например низш алкил като метил, етил пропил и др., низш алкоксил като метокси, етокси и др., халоген като хлор, бром, и др., субституиран с халоген алкил като трифлуорометил, трихлороетил и др., амино, меркапто, хидроксилна, карбамоилна или карбоксилна чение на R група и може да др.. Терциерната амино група като знасе илюстрира напр.

с пиридиниева група,

3-метилпиридиниева,

4-метилпиридиниева

3-хлоропиридиниева,

3-бромопиридиниева,

3-йодопиридиниева,

4-карбамоилпиридини- ева, 4-(N-хидроксиметилкарбамоил)пиридиниева, 4-(N-карбоме токсикарбамоил)пиридиниева, 4-(N-цианокарбамоил)-пириддиниева,

4-(N-карбоксиметил)пиридиниева, 4-(хидроксиметил)пиридиниева,

4-(трифлуорометил)пиридиниева,хинолиниева, пиколиниева, лутидиниева група и др.. Карбоксилната група на 4-място на цефемовия пръстен може да бъде свободна карбоксилна киселини или соли с нетоксичен катйон като натрий, калий и подобни; базична аминокиселина като аргинин, орнитин. лизин. хистидин и подобни; или полихидроксиалкиламин като N-метилглукамин, диетаноламин. триетаноламин, трисхидроксиметиламинометан и подобни. Алтернативно, карбоксилната група може да бъде биологически активно естерно производно, такива естерни производни са благоприятни например за повишаване на кръвното ниво и/или продължаване времетраенето на активността. Естерни остатъци, които могат да се използват за целта^са например алкоксиметил и α-алкоксиетил и други α-алкокси-а-субституирани метилни групи, напр. метоксиметил, етоксиметил, изопропоксиметил, α-метоксиетил, а-етоксиетил и др.; алкилтиометилни групи напр. метилтиометил, етилтиометил, изопропилтиометил и др.; и ацилоксиметилна и а-ацилокси-а-субституирана метилна групи напр. пивабоилоксиметил, α-ацетоксибутил и др..

Предпочитани примери на цефеми с формула I могат да бъдат съединенията, където групата R означава метил, ацетоксиметил, (1-метил-тетразол-5-ил)тиометил, (1,2,3-триазол-5-ил)тиометил, (2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил и др. Тези съединения с формула I всички са нови и полезни като антибиотици. Подобно на известните цефалоспорини или пеницилини обсъжданите съединения с формула I съгласно изобретението могат да се прилагат под форма на инжекции, капсули, таблети, гранули, разтвори, суспензии, твърди форми, ако е необходимо с физиологично приемлив носител или пълнител^ съгласно установените фармацевтични процедури. Съединенията съгласно изобретението като натриева сол на 7а-метокси-7β-(2-аминотиазол-4-ил-глициламидо)-3-(1-метил9

1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилна киселина може да се инжектира вътрешномускулно в дневна доза от около 5 до 20 mg/kg телесно тегло в 3 до 4 разделени дози на ден са ефективни срещу инфекции на дихателните органи, инфекции на пикочния тракт и др. Съединенията с формула I показват силни антибиотични свойства срещу голямо разнообразие от микроорганизми, включително грам-положителни или отрицателни бактерии, дори при орално приложение.

Методът за получаване на съединение с формула ХХ1-а или негова фармацевтичноприемлива сол или естер, се състои във

1) взаимодействие на съединение с формула

дефиниран по-горе,

VI-a където R е или сол, или естер на съединението формула VI-a, със съединение с формула

R

S

Υ ΪΪ

N -----¹---- С - СООН

II

N |5

R

5 където R и R са дефинирани по-горе, или реактивоспособно производно на киселината (V-a) и ако е необходимо, отстраняване на да присъствува в радикала R а м и но з ащит н а та групи . която може ване на съединение с формула на получения продукт където R е амино група

XXI-а, или съединение с формула за получа-

С- CONH

където R логенен атом и R означава ацилокси или карбамоилокси група 5 и R са дефинирани по-горе или хана съединението с формула амин или съединение с формула R Н, където 4 някой от радикалите дефинирани за R или сол или естер

IX-а с

R означава терциерен с изключение на водород, карбамоилокси, ацилокси и терциерен амоний и ако се желае, аминозащитната група, която може да 1 вува в радикала R в отстраняване на присъстполученото съединение до получаване на съединение с формула XXI-а, където R е амино група и при желание превръщане на свободната карбоксилна киселина с формула XXI-а_?получена по варианти на метода 1) в нейна фармацевтичноприемлива сол или естер или превръщане на някоя от солите или някой от естерите на карбоксилната киселина с формула XXI-а, получени по варианти на метода ) или 2), в свободната киселина или в нейна фармацевтичноприемлива сол или естер.

Предпочитани условия на взаимоддействие за получаване на съединения с формула I (приложими и за съединения изобретение са с формула XXI и XXI-а) съгласно настоящото описани по-долу.

а) Взаимодействие на съединения с формула V (или

V-a) и VI (или VI-а).

Карбоксилната група на изходните съединения VI при това взаимодействие може да се използва под форма на сол с алкални метали, органични амини като натрий, калий, триетил-

амин и др.,	или под	форма на естер, който	може	лесно да
превърне в	свободна	карбоксилна	група при	меко	третиране
с киселина	или алкали, или чрез	редукция,	като	примери

за естери са β-метилсулфонилетил, триметилсилил, диметил-

силенил,	бензхидрил, β,β,β-трихлороетил, фенацил, р-меток-
сибензил.	, р-нитробензил, метоксиметил и др.. Като реактиво-
способни	производни на другите изходни съединения с формула
V, могат	да се използват техни киселинни халогениди, кисе-

линни анхидриди, смес от киселинни анхидриди, циклични карбокси анхидриди, активни амиди, естери и т.н.

Взаимодействието може да протече изгодно и гладко в присъствие на разтворител. Като такъв разтворител могат да се използват обичайните разтворители или техни смеси, освен ако такива разтворители не пречат на взаимодействието съгласно изобретението. Тук могат да се споменат такива разтворители като вода, ацетон, тетрахидрофуран, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, дихлорометан, дихлороетилен, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсулфоксид и др.

Взаимодействието може да се извърши изгодно, когато към разтворителя се прибави база като пиридин, триетиламин, Ν,Ν-диметиланилин, натриев бикарбонат и др. Количеството на базата, която се прибавя, е 100-300%, желателно 100-200% спрямо изходното съединение с формула У.Тъй пература фактически незадължителна като реакционната темвзаимодействието се провежда при охлаждане или при стайна температура

Взаимодействието най-общо завършва в интервал от няколко минути до няколко часа.

Ако е необходимо така полученото съединение се обработва за отстраняване на защитната група и/или прев ръщане на обратимата група. Отстраняването на защитната група от амино групата може да се проведе, например, чрез третиране с киселина за трет.бутоксикарбонилната група и др., чрез третиране с цинк и киселина за β,β,β-трихлороетоксикарбонилната и др., чрез каталитична резукция за рнитробензилоксикарбонилната и др. . Защитната група на хид роксилната група се отстранявва, например, чрез калиев би карбонат във воден метанол за формилната или трифлуороацетилната група и др., чрез обработване с разредена солна киселина за тетрахидропиранилната група и др., чрез третиране с цинк и киселина за β,β,β-трихлороетоксикарбонилната група и др.. Естерният остатък на карбоксилните киселини се отстранява, например, чрез третиране с киселина за бензхидрилната, р-метоксибензилната група и др., чрез третиране с алкали за β-метилсулфонилетилната група и др., чрез третиране с вода за триметилсилилната, диметилсиленилната група и др., чрез третиране с цинк и киселина за β,β,β-трихлороетилната група и др., чрез редукция за р-нитробензилната и др.. Метилтио и метилселено групите и др., могат да се превърнат в метокси група^напр. чрез взаимодействие с метанол в присъствие на метални съединения^ включително сребро, живак, олово, талий и др.. Отстраняването на защитните групи или превръщането на групите може да се осъществи по същото време, ако е необходимо, или някоя от тях можи да се отстрани или превърне съгласно вида на групата и/или условията на взаимодействие в следващия етап.

Тъй като изходните карбоксилни киселини с формула V могат да съществуват като D- и L-изомери спрямо «-въглеродния атом, който и да е от тези изомери, както и тяхна смес, могат сполучливо да се прилагат за целите на настоящото изобретение. Известно е, че обикновено, от цефалоспорини и пеницилини, които имат център на асиметрия на а-място, D-изомерите са повече антибиотици отколкото L-изомерите.

Съединенията с формула V, използвани като изходни продукти в настоящото взаимодействие* могат да се получат съгласно операциите описани по-долу и се използват както са получени при условията на споменатите операции или след отстраняване на защитните групи и/или превръщане на групите.

Съединение с формула

XI където символите имат значенията^дадени по-горе, и което е в обхвата на съединение с формула V, или негова сол или естер, може да се получи чрез редукция на съединение с формула

IV където R означава защитена както са

COOH хидроксилна група, която може да бъде и всеки от другите символи има същите знаочения, дефинирани по-горе, или негова сол или естер и след това,ако е необходимо,отстраняване на защитната група.

Съединение с формула

СООН

XIV където R означава амино или хидроксилна група, която може да бъде защитена, и другите символи имат същите значения^ както са дефинирани по-горе което също е в обхвата на съединение с формула V, или негова сол_? или естер може да се получи чрез взаимодействие на съединение с формула

ХСН - С	- С - СООН
2	/ \	XII
0	Y Z

където X означава халоген и когато Y е водород, означава амино група, която може да бъде защитена, или Y заедно означават група с формула където R означава хидроксилна група, която може да бъде защитена, или негова сол₃или естер, със съединение с формула

S t,

XI I Т

3 където R означава низша алкокси група или амино група, която може да бъде защитена,и след това, ако е необходимо, отстраняване на защитната група.

Съединение с формула

XVI

С - СООН

II

N-R където символът имаа същото значение както е дефинирано по-горе, което също е в обхвата на съединение с формула V, или негова сол или естер, може да се получи чрез взаимодей формула ствие на съедин

СООН

XV където символът има същото значение^ както е дефинирано по-горе, или негова сол, или естер, с диазотиращо средство.

Съединение с формула

N -------- СН - СООН

XIX

ОН където символът има същото значение както е посочено подолу, което също е в обхвата на съединение с формула V. или негова сол или естер, може да се получи чрез взаимодействие на съединение с формула

S

R - С

NH

XVI I където R означава аминогрупа, която може да бъде защитена, с трихалогеноацетон в присъствие на база до получаване на съединение с формула

XVI11

СНО където символът има същото значение^ както е дефинирано погоре, и след това взаимодействие на съединението с формула

XVIII с циановодород и хидролиза на така получения продукт, след което, ако е необходимо, отстраняване на защитната група.

б) Редукция на съединения с формула VII

В изходните съединения с формула VII символите,ос5 вен R , имат същите значения, както са дефинирани по-горе, а символът R означава хидроксилна група, която може да бъде защитена. Като защитна група на хидроксилната група може да се използва която и да е от общоприетите, стига те да не пречат на взаимодействието съгласно изобретението и обикновено може да се използва низша алкилна група като метил, етил и др., арилна група като фенил, тиенил и др., ацилна група като ацетил, бензоил и др..

Условията за редукция използвани при настоящата реакция могат да се изберат от известните методи за редукция, така че съединенията с формула VII да могат да се редуцират до съединения с формула VIII. Именно за съединенията с формула I. където -А- означава -CH-NH предпочитана е каталитичната редукция₍използваща катализатори, като ренейникел, платинов оксид, паладий-въглен, рутений-въглен, родий-въглен, мед-хромен оксид и др., редукция, използваща насцентен водород,получен при едновременното присъствие на метали като натрий, натриева амалгама, алуминиева амалгама и др. и вода, алкохол и др., редукция използваща комплекси метални хидриди като литиевоалуминиев хидрид, диетилалуминиев хидрид, натриевоалуминиев хидрид, натриев борохидрид и др., редукция под действието на метали като цинк, желязо и др. в разтворители като оцетен анхидрид, мравчена киселина или техни водни смеси и др., електроредукция и др..Реакционните условия като реакционна температура, налягане, вид на разтворителя, реакционно време и други се избират подходящо, в зависимост от вида на изходните продукти, начина на редукция. След редукцията, ако е необходимо, реакционната смес може да се подложи на реакция за отстраняване на защитната група директно или след отделяне на търсените съединения с формула VIII. Отстраняването на защитната група се провежда съгласно общоприетите методи за отстраняване на всяка защитна група.

в) Взаимодействие на съединения с формула IX с нуклеофилно съединение

В съединенията с формула IX символът R означава карбамоилокси, ацилокси като ацетокси, пропионилокси, 3-оксо бутирилокси, 3-карбоксипропионилокси. 2-карбоксибензоилокси, 4-карбоксибутирилокси, манделилокси, 2-(карбоетоксикарбамоил бензоилокси. 2 - (карбоетоксисулфамоил) бензоилокси, 3-етоксикарбамоилпропионилокси и др., халоген като бром, хлор и др.

а между тях обикновено се използват ацилокси групите. Нуклеофилните съединения съответствуват на съединенията със сим4 вол R от съединенията с формула 1^споменати по-горе, с изключение на водород, карбамоилокси, ацилокси и терциерен амоний. Сред нуклеофилните съединения, меркапто съединенията взаимодействуват в такава форма каквато е свободното съединение или сол с алкален метал като натрий, калий или подобни. Взаимодействието желателно се провежда в разтворител. Например, може да се използва вода, тежка вода или органични разтворители, които се смесват лесно с вода и са инертни към изходните съединения, като напр. диметилформамид, диметилацетамид, диоксан, ацетон, алкохол, ацетонитрил, диметилсулфоксид, тетрахидрофуран и т.н.. Реакционната температура и време зависят, между другите фактори, от изходните съединения, разтворителя и др., които се използват, но обикновено взаимодействието се провежда при избрана температура в границите от 0 до 100’С за избрано време от няколко часа до няколко дни. Взаимодействието желателно се извършва при pH,близко до неутралното,или между pH 2 и 8, за по-добри резултати, между 5 и 8. Взаимодействието често протича гладко при прибавяне на кватернерна амониева сол имаща повърхностноактивен ефект (т.е. триметилбензиламониев бромид, триетилбензиламониев бромид, триетилбензиламониев хидроксид и др.) към реакционната система. За да се предотврати окислението на меркапто съединенията, за предпочитане е взаимодепствието да се провежда в инертна газова атмосфера.

напр. газ азот.

Цефемите с формула I получени по методите описани тук по-горе, могат да се пречистят по такива процедури като колонна хроматография, екстракция, утаяване, прекристалиръщат в по себе др. Съединенията с формула обсъжданата сол или естер си процедури.

Когато А означава група с формула се по желае се превпознати сами , съединенията с формула IX могат да се представят с формулата

CONH

което може да взаимодействува с нуклеофилни съединения при подобни условия*както са отбелязани по-горе.

Всяко изходно съединение използвано при гореспоменатите методи за получаване на цефеми с формула I може да се получи например по следните методи.

г) Редукция на съединения с формула IV.

При тази реакция се използват подобни реакционни условия, както са споменати в б). Карбоксилната група на изходните съединения с формула IV може да се защити със защитна група, която се отстранява при меки условия, които не увреждат тиазоловия пръстен, например при кисели или алкални условия, редукция и т.н. Такива защитни групи могат да се изберат от тези, обикновено използвани за карбоксилна служат алкални метали като натрий, калий и др., алкил като метил, етил, пропил.

изопропил, бутил.

втор.бутил, изобутил, трет.бутил и др., субституиран алкил като β-метилсулфонилекил. трихлороетил, дифенилметил и др., арил като фенил, толил и др., субституиран арил като р-трет.бутилфенил, р-нитрофенил и др.,ар алкил като бензил, фенетил, толубензил и др., субституиран аралкил като р-метоксибензил, р-нитробензил и др..При на стоящото взаимодействие, изглежда, че изходното съединение с формула IV, където R е защитена хидроксилна група, дава по добри резултати. Обсъжданите съединения с формула V могат да се пречистят по известни сами по себе си методи за пречистване като екстракция с разтворител, pH уточняване, кристализация, прекристализация, дестилация, хроматография, йонообменна хроматография и др.. Изолираното съединение с формула V е D,L-CMec и може да се раздели на D-форма и Lформа съответно чрез въвеждането му в подходяща оптически активна образуваща кристали сол, например сол с винена киселина, бадемова киселина, камфорсулфонова киселина и др.

д) Взаимодействие на съединения с формула XII със съединения с формула XIII

В изходните съединения с форммула XII символът X означава халоген като хлор, бром, йод, флуор и др.. Когато Y означава водород, Z означава амино група, която може да бъде защитена с група, пример за която е даден по-горе. Ал5 тернативно Y и Z заедно означават група с формула =NR , група, която също е илюстрирана по-горе. Карбоксилната група на съединението с формула XII може да се защити по подобен начин на този описан във връзка със съединение с формула

IV. При настоящото взаимодействие е желателно да взаимодействат еквивалентни молове от двете изходни съединения с формули XII и XIII. Взаимодействието обикновено се провежда в разтворител, а такъв разтворител може да бъде избран от органичните разтворители, които не пречат на взаимодействието .Например, подходящо се използват метанол, етанол, пропанол,тетрахидрофуран.Взаимодействието се извършва гладко при стайна температура или при условията на обратен хладник. Взаимодействието обикновено завършва за един до няколко часа. Взаимодействието може да се извърши по-гладко при прибавяне на база като диметиланилин, триетиламин и др. към реакционната система. След като завърши взаимодействието, отстраняването на защитната група може да се проведе директно в реакционната смес или ако се желае, след изолиране на съединението с формула XIV. Пречистването на съединение с формула XIV може да се проведе по начин, подобен на описания по-горе в г). Когато се използва изходното съединение с формула XIV, където R означава низша алкокси група, съгласно настоящото взаимодействие се получава съединение с формула XIV, където R означава хидроксид.

е) Диазотиране на съединения с формула XV Карбоксилната група на изходните съединения с формула XV, които се използват при тази реакция, може да се защити по подобен начин както е споменато за съединенията с формула IV. Взаимодействието обикновено се провежда в разтворител, например, вода или смес от вода и органични разтворители, които са лесносмесими с вода и не пречат на взаимодействието, като алкохоли, напр. метанол етанол, и др., ο ο етери като тетрахидрофуран, диоксан и др.. Като диазотиращи агенти подходящо се използват азотисти киселини, алкилнитрити, азотен диоксид, нитрозилхлорид и др., и между тях обикновено се използват натриев нитрит, амилнитрит и др. Взаимодействието обикновено се провежда в присъствие нъ киселина при избрана температура в границите от 0 до 50’С за избрано време от един до няколко часа. Киселината използвана при взаимодействието може да бъде солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, мравчена киселина, оцетна киселина и др.

Тъй като а-оксимино-2-субституирана-тиазол-4-ил оцетна киселина включена в тези съединения с формула XIV и XVI, теоретически може да съществува като син и анти изомер спрямо оксимино групата, всеки от тези два изомера може да се използва при настоящото взаимодействие.

ж) Взаимодействие на съединения с формула XVII и трихалогеноацетон

Символът R означава такава амино група, която може да бъде защитена, както е илюстрирано тук по-горе и следователно, примери за съединенията с формула XVII са Ν(трихлороетоксикарбонил)тиокарбамид, М-(трет.бутоксикарбонил)тиокарбамид, Ν-(бензилоксикарбонил)тиокарбамид и др. Като тиохалогеноацетон обикновено се използва например 1 ,1,3-трихлороацетон, 1 , 1 ,3-трибромоацетон и др.

Взаимодействието може да се проведе за предпочитане в разтворител. Може да се използва всеки разтворител, който

РАЗТВАРЯ двата изходни продукта, стига той да не пречи на взаимодействието. Примери за по-предпочитани са алкохоли като метанол, етанол, пропанол и др., кетони като ацетон, метилетил кетон и др., етери като етер, тетрахидрофуран, диоксан и др. или техни смеси. Настоящото взаимодействие протича по-гладко в присъствие на база като пиридин, пиколин, хинолин, изохинолин, триетиламин, трибутиламин, N- метилпиперидин, N-метилморфолин, N,N-диметиланилин, N,N-диетиланилин и др. Взаимодействието може да протече при стайна температура и напредва при нагряване. Следователно, удобно е да се нагрява до точката на кипене на използвания разтворител. Когато са избрани подходящи условия при настоящото взаимодействие, в някои случаи може да се получи междинно съединение, напр. 4-бромометилтиазол.

Така получените съединения с формула XVIII се подлагат на допълнително взаимодействие с циановодород до получаване на така наречения цианхидрин. За тази цел обикновено съединенията с формула XVIII взаимодействуват с цианиди като натриев цианид, калиев цианид и др.. Цианхидрините могат да се изолират като стабилни ацилни производни чрез защита с подходяща защитна група, например формил, ацетил и др..Пример за желателна процедура е взаимодействие на оцетен анхидрид с цианхидрин в пиридин. Реакцията за получаване на цианхидрини или техни производни за предпочитане се извършва в разтворител, в присъствие на база. Жеалателно е разтворителят да разтваря двата изходни продукта и базата. Обикновено се използват вода или смес от вода и смесващ се с вода органичен разтворител (напр. метанол. етанол, ацетон, диметилформамид и др). Като база обичайно може да се използва мека база като калиев дихидрогенфосфат, натриев хидрогенсулфат, триетиламин и др.. Взаимодействието за предпочитане се извършва при охлаждане или при приблизително стайна температура, за да се предотврати нежелана странична реакция. Реакцията за получаване на цианхидрини като а-ацетокси-ацетонитрили обикновено се провежда чрез взаимодействие на оцетен анхидрид с предишните съединения, в разтворител, в присъствие на база. При тази реакция може да се използва всякакъв разтворител, стига да не пречи на реакцията и обикновено може да се използва, например, апротен разтворител като хлороформ, тетрахлорметан, тетрахидрофуран, пиридин, диметилформамид и др., или техни смеси. Може да се използва всякаква база, стига да не пречи на настоящата реакция, а предпочитани са органични терциерни бази като пиридин, хинолин, изохинолин, триетиламин, N,N-диметиланилин и др.. Сред тях пиридинът е особено предпочитан, защото действува като разтворител.Оцетният анхидрид_fспоменат погоре, е най-предпочитан като ацилиращ агент, но също така могат да се използват и други ацилиращи агенти, включително ацетилхлорид. Реакцията протича гладко при охлаждане, но, ако се желае, може да се проведе при приблизително стайна температура.

Така получените цианхидрини^ съдържащи ацилни производни, се подлагат на хидролиза до получаване на обсъжданите съединения с формула XIX. Хидролизата се извършва в разтворител в присъствие на киселина или база.Обикновено като разтворител се използва метанол или етанол. Реакцията за предпочитане се провежда при охлаждане до температура _f близка до стайната, за да се предотврати нежелана странична реакция. Като киселини при взаимодействието за предпочитане се използват неорганични киселини като солна киселина, сярна киселина и др., а като база се използва натриев хидроксид, ка25 лвев хидроксид и др.

Тъй като така получените производни на а-хидроксиоцетната киселина с формула XIX са рацемична смес, тя може да се раздели на оптичноактивните изомери, т.е. D-форма и

L-форма по известни начини, например, чрез включването им в подходящ диастереомер.

Следващите съединения са предпочитани цефеми с формула I съгласно настоящото изобретение

7р7(а-хидрокси-а-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]-3(1,2,3-триазол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилна киселина

0- [(2-аминотиазол-4-ил)глициламидо)- 3-(1-метил-1Нтетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилна киселина

0- [ (2-аминотиазол-4-ил)глициламидо)-3-(1,2,3-триазол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина

7а-метокси-70-[(2-аминотиазол-4-ил)глициламидо)цефалоспоранова киселина

7а-метокси-70-[(2-аминотиазол-4-ил)глициламидо)дезацетоксицефалоспоранова киселина

70-[(2-аминотиазол-4-ил)глициламидо)-3-(5-метил1,3,4-тиадиазол-2-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилна киселина

70-[а-хидрокси-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-тиомметил)-3-цефем-4-карбоксилна киселина.

Едно изпълнение съгласно настоящото изобретение се отнася до цефалоспорин с формула

N - N

C

II

N

CONH

OCH

CH

XXIV или негова фармацевтичноприемлива сол или естер

Методът за получаване -на този цефалоспорин или негова сол, или естер се състои във взаимодействие на киселина с формула

с - соон

II където амино групата в даден случай е защитена или нейно реактивоспособно производно с производно на

7-аминоцефалоспорин с формула

СИ или негова сол^ или естер и при желание превръщане на киселината с формула XXIV в нейна фармацевтичноприемлива сол или естер.

Друга изпълнение на настоящото изобретение се отна ся до цефалоспорин с формула

XXV или негова фармацевтичноприемлива сол или естер. Методът за получаване на този цефалоспорин или негова сол, или естер се състои във взаимодействие на киселина с формула

Η N 0 л.	S
“II N --	-U--- С - СООН II N
		1 осн
		3
където амино групата в	даден	случай е защитена,	или нейно

реактивоспособно производно, с 7-аминоцефалоспоранова киселина или нейна сол^или естер и ако се желае, превръщане на киселината с формула XXV в нейна фармацевтичноприемлива сол или естер.

Примери за изпълнение на изобретението

ПРИМЕР 1

Разтвор от 237 mg α-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)-а-[2-(β,β,β-τpиxлoρeτoκcиκapбoнилaминo)τиaзoл-4-ил)оцетна киселина и 8 ml тионилхлорид се разбъркват при стай28 на температура в продължение на 1.5 часа. Излишният тионилхлорид се отстранява под намалено налягане. Към остатъка се прибавя 1S3 mg ’-аминоцефалоспоранова киселина и 5 ml N.Nдиметилацетамид . Сместа се разбърква в продължение на часа и след това се прибавят 50 ml етилацетат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Етилацетатният слой се отделя и суши върху магнезиев сулфат, след което се филтрира.Филтратът се концентрира под намалено налягане до получаване на 340 mg маслен остатък. Остатъкът се разтваря в излишък от 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и се подлага на колонна хроматография върху полистиренова смола (регистрирана търговска марка Amberlite XAD-2; производство на Rohm & Haas Coo., USA),като се елуира с вода. Обединените елуати се концентрират, като се получава натриева сол на 7β-{α-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)-a-[2-( 0 , β ,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]ацетамидо}цефалоспоранова киселина.

Анализ. Изчислено за С Н NO S Cl Na.l/2H О:

19 5 10 2 62

С 31,12; Н 2,48; Намерено: С 30,96; Н 2,19.

ЯМР (ppm, 100 MHz, CF COOD): 2,25 (3H,s,CH CO),3,70 (2H,q,2-CH ), 5,00 (2H,s,Cl CCH ), 8,12 (lH,s,протон от три2 32 азолов пръстен).

ПРИМЕР 2

Към разтвор от 590 mg 7β-[а-етоксиимино-α-[2-(β,β.βтрихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]ацетамидо}цефалоспоранова киселина в 30 ml 90%-на мравчена киселина се прибавя постепенно 654 mg цинков прах при разбъркване при 0’С и смета се разбърква в продължение на 1,5 часа при 0’С. Неразтворимият продукт се филтрира и промива с 50%-на мравчена киселина. Филтратът и промивките се концентрират под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 20 ml вода и през разтвора се барботира сероводород в продължение на 20 минути и неразтворимият продукт се филтрира. Филтратът се лиофилизира като се получава 380 mg суров продукт, който се разтваря в 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и се пречиства през колона* напълнена с Amberlite XAD-2 (произведен от Rohm & Haas Co.,USA) като се получава натриева сол н 7β(2-аминотиазол-4-ил-глициламидо)цефалоспоранова киселина.

Анализ. Изчислено за С Η N 0 S Na.3H 0:

16 5 6 2 2

С 35,78; Н 4,40; N 13,90;

Намерено: С 35,22; Н 4,03; N 13,74.

ЯМР (ppm, 100 MHz, D Ο): 2,25 (3H,s,CH CO), 3,66

3 (2H,q,2-CH ), 5,26 (lH,d,6-H), 5,30 (1H,S,CH), 5,75 (lH,d,

7-H), 6,88 (lH,s, протон от триазоловия пръстен).

ПРИМЕР 3

Разтвор от 1,40 g α-(β,β,β-трихлороетоксикарбонил3ΜΗΗθ)-α-[2-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил ] оцетна киселина и 25 ml тионилхлорид се разбъркват при стайна температура в продължение на 2 часа. Излишният тионилхлорид се изпарява под намалено налягане. Към остатъка се прибавя 1,10 g 7-аминоцефалоспоранова киселина и 25 ml Ν,Ν-диметилацетамид и сместа се разбърква в продължение на 5 часа при стайна температура. Към реакционната смес се прибавят 250 ml етилацетат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Етилацетатният слой се отделя, промива се с вода и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се дестилира под намалено налягане и маслообразният остатък се разтваря в 100 ml 90%-на мравчена киселина. Разтворът се охлажда до 0’С. след

0 което постепенно се прибавя

5.0 g цинков прах и се разбърква в продължение на 3 часа при

0°C.Неразтворимият продукт се филтрира и филтратът се концентрира под намалено налягане.

Към остатъка се прибавя ml вода и през водния разтвор се пропуска серодоводород в продължение на 5 минути. Полученият неразтворим продукт се филтрира и филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и се пречиства върху колона^ пълна с полистиренова смола (Amberlite XAD-2; производство на Rohm & Haas Co., USA), по същия начин.както е описано в пример 1, като се получава натриева сол на 7β-(2амиhotиазол-4-ил-глициламидо)цефалоспоранова киселина.

Анализ. Изчислено за С Η N 0 S Na.2H 0:

16 5 6 2 2

С 37,11; Н 4,15; Намерено: С 37,09; Н 3,93.

ПРИМЕР 4

Към разтвор от 4,0 g α-ΧΗΑροκοΗ-α-[2-(-β,β,β-τρπхлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]оцетна киселина в 40 ml тетрахидрофуран се въвежда газ фосген в продължение на 10 минути при 0°С. Излишният фосген се отстранява чрез барботиране на газ азот при 40’С. Разтворителят се отстранява под намалено налягане^ като се получава 4,6 g праховиден цикличен карбоксианхидрид.

След това 500 mg 7-аминоцефалоспоранова киселина се суспендира в 18 ml N,N-диметилацетамид и при разбъркване се прибавя 690 mg цикличен карбоксианхидрид. След разбъркване в продължение на 1 час, се прибавя 100 ml етилацетат и етилацетатният слой се отделя, промива се с вода и се екстрахира G 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат. Екстрактът се подкислява до pH 2,0 с 1N солна киселина. Кисели

1 чт разтвор се екстрахира отново с етилацетат, и етплапетатнияг екстракт се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява под намалено налягане като се получава 854 mg маслообразен остатък, който се разтваря в 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и се пречиства върху колона с полистиренова смола (регистрирана търговска марка, Amberlite XAD-2; производство на Rohm & Haas Co.. USA) по същия начин както е описано в пример 1, като се получава натриева сол на 7β-{Η-χπ4ροκοΗ-α-[2-(β.β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]ацетамидо}цефалоспоранова киселина.

Анализ. Изчислено за С Η N О S Cl Na.21/2H 0:

16 4 9 2 32

С 32,22; Н 3,16; N 8,35;

Намерено: С 32,16; Н 3,06; N 7,84.

ЯМР (ppm, 100 MHz, CF CO D): 2,24 (3H,s,CH CO),

23

3,70 (2H,q,2-CH ). 4.98 (2H,s,Cl CCH ), 5,22 (2H,q,3-CH ),

3 22

5,28 (lH,d,6-H), 5,88 (lH,d,7-H), 5,72 (1H,S,CH, ⁷,48 (1H, s, протон от триазоловия пръстен).

ПРИМЕР 5

Към разтвор от 745 mg 7β-{α-хидрокси-а-[2-(β,β,βτρихлороеτοксикарбониламино)тиазол-4-ил]ацетамидо}цефалоспоранова киселина в 30 ml 90%-на мравчена киселина се прибавя постепенно, при разбъркване, при 0°С 800 mg цинков прах и сместа се разбърква още 2 часа при 0’С. Неразтворимият продукт се филтрира и се промива с 10 ml 50%-на мравчена киселина. Филтратът и промивките се концентрират под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и неразтворимият продукт се филтрира. Филтратът се пречиства на колона^ пълна с полистиренова смо3 2 ла (Amberlite XAD-2-: произведена от Rohm & Haas Co., USA).

като се получава натриева сол на

7β-[«-хидрокси-α-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]цефалоспоранова киселина.

Анализ.	Изчислено за С Η N 0 S Na.2H 0:
	1515472 2
С 37,04;	Н 3.94; N 11,52:
Намерено	: С 36,70; Н 3,66; N 11,86.
ЯМР (ррш	, 100MHz, CF COO D): 2,24 (3H,s,CH CO),
	3 2 3
3,70 (2Н,q,2-СН	), 5,23 (2H,q,3-CH), 5.32 (lH,d,6-H), 5,85
	Ο
-и
(lH,d,7-H), 5,56	(lH,s,CH), 6,92 (lH,s,протон от тиазоловия

пръстен) .

ПРИМЕР 6

Към суспензия от g α-етоксиимино-а-[2-(β,β,β трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]оцетна киселина в 20 ml вода се прибавя 3 ml IN воден разтвор на натриев хидроксид. Полученият разтвор се лиофилизира като се получава натриевата сол. Към суспензията от натриевата сол се в 30 ml бензен се прибавя 889 mg оксалилхлорид и 1 капка Ν,Νдиметилацетамид и сместа се разбърква 1 час при стайна температура. Разтворителят се отстранява под намалено налягане и остатъкът се разтваря в 20 ml ацетон.

Горният разтвор на киселинния хлорид в ацетон се прибавя на капки към разтвор на 817 mg 7-аминоцефалоспоранова киселина и 630 mg натриев бикарбонат в 50 ml вода и 25 ml ацетон при разбъркване в продължение на 30 минути при 0*С. Сместа се разбърква още 2 часа при стайна температура. Ацетонът се дестилира под намалено налягане и водният слой се промива с етилацетат и се подкислява до pH 2,0 с 3N солна киселина. Продуктът се екстрахира с етилацетат и обединените екстракти се промиват с вода и се сушат над безводен

3 магнезиев сулфат. Концнентрирането на екстрактите дава 970 mg маслообразен остатък, 330 mg от който се разтваря в 5%ен разтвор на натриев бикарбонат, подлага се на колонна хроматография върху полистиренова смола (Amberlite Х.АР-2; произведена от Roohm & Haas Co., USA), а елуирането се провежда с 50%-ен воден етанол. Фракциите,съдържащи обсъжданото съединение, се обединяват и лиофилизират като се получава

184 mg натриева сол на 7β-{α-етоксиимино-а-[2-(β.β,β-трихлороетоксикарбониламино)-тиазол-4-ил]ацетамидо}цефалоспоранова киселина.

Анализ. Изчислено за С Η N 0 S Cl Na.H 0:

19 5 9 2 32

С 35,07; Н 3,09; N 10,23;

Намерено: Н 35,24; Н 3,18; N 10,33.

ЯМР (ppm, 100 MHz, CF CO D): 1,50 (3H,t.CH CH ),

2 32

2,25 (3H,s,CH CO), 3,37 (2H,q,2-CH ), 4,61 (2H,q,CH CH ),

2 23

4,99 (2H,S,C1 CCH ), 5,26 (2H,q,3-CH ), 5,34 (lH,d,6-H),

22

6,06 (lH,d,⁷-H), 7,95 (lH,s,протон от триазоловия пръстен).

ПРИМЕР 7

Към суспензия от 390 mg «-етоксиимино-«-[2-(3,р,ртрихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]оцетна киселина в 5 ml бензен се прибавя 300 mg оксалилхлорид и 1 капка Ν,Νдиметилформамид и сместа се разбърква 2 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява под намалено налягане и остатъкът се разтваря в 10 ml ацетон. Ацетоновият разтвор се прибавя на капки при разбъркване в продължение на 30 минути към разтвор от 272 mg 7-аминоцефалоспоранова киселина и 252 mg натриев бикарбонат в 20 ml вода и 10 ml ацетон при 0°С. Сместа се разбърква още 2 часа при стайна температура и разтворителят се дестилира под намалено налягане. Оставащият воден разтвор се промива с етилацетат и се подкислява до pH 2.0 с 1N солна киселина. Разтворът се екстрахира с етилацетат и обединените екстракти се промиват с вода и се сушат над безводен магнезиев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава 7β-{α-етоксиимино-[2(3,3,3-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]ацетамидо}цефалоспоранова киселина. Този продукт е идентичен със съединението₎получено в пример 6_упо ЯМР спектър (в OF CO D).

2

ПРИМЕР 8

Към суспензия от 390 mg а-етоксиимино-а-[2-(0,3^трихлоретоксикарбониламино)тиазол-4-ил]оцетна киселина в ml метиленхлорид се прибавя при разбъркване 312 mg фосфорен пентахлорид.

Сместа става хомогенна при разбъркване за период от 10 минути. След разбъркване в продължение на още един час при стайна температура разтворителят се дестилира под намалено налягане и остатъкът се разтваря в 5 ml ацетон. Ацетоновият разтвор се прибавя на капки в продължение на 30 минути към разтвор от 272 mg 7-аминоцефалоспоранова киселина и 840 mg натриев бикарбонат в 10 ml вода и 5 ml ацетон при 0’С. Сместа се разбърква още 2 часа при стайна температура и ацетонът се изпарява под намалено налягане. Оставащият воден разтвор се промива с етилацетат и се подкислява до pH 2,0 с 1N солна киселина. Разтворът се екстрахира с етилацетат и екстрактите се промиват с вода и се сушат над безводен магнезиев сулфат. Отстраняването на разтворителя дава 7β-{αетоксиимино-а-[2-(3^,3~трихлороетоксикарбониламино)тиазол4-ил]ацетамидо}цефалоспоранова киселина.Този продукт е иден35 тпчен със съединението,получено в пример 6 по ЯМР спектър (в CF CO D).

2

ПРИМЕР 9

Към суспензия от 347 mg и-оксимино-α-[2-(β.β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]оцетна киселина в 20 ml вода се прибавя 2 ml IN разтвор на натриев хидроксид. Разтворът се лиофилизира като се получава натриевата сол. Към суспензия от натриевата сол 10 ml бензен се прибавя 300 mg оксалилхлорид и 1 капка N,N-диметилаацетамид и сместа се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Разтворителят се дестилира под намалено налягане и остатъкът се разтваря в 10 ml ацетон. Ацетоновият разтвор се прибавя на капки към разтвор от 261 mg 7-аминоцефалоспоранова киселина и 200 mg натриев бикарбонат в 10 ml вода при разбъркване при 0’С в течение на 10 минути. Сместа се разбърква още 2 часа при стайна температура. Ацетонът се дестилира под намалено налягане и водният разтвор се промива с етилацетат и се подкислява до рН 2 с 1N солна киселина. Продуктът се екстрахира с етилацетат обединените екстракти се промиват с вода и се сушат над безводен магнезиев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава 7β-{а-оксимино-а-[2-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]ацетамидо}-цефалоспоранова киселина.

ЯМР (ppm,

3,46 (2H,q,2-CH )

5,06 (lH,d,6-CH),

100 MHz, CDC1 + d -DMSO): 2,00 (3H,s,CH CO)

6 3

4,85 (2H,s,Cl CCH ),4,96 (2H,q,3-CH ),

2 2

5,89 (lH,q,7-CH), 7,39 (lH,s, протон от триазоловия пръстен), 9,26 (lH,d,7-NH).

ПРИМЕР 10

Разтвор от 900 mg а~(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)-α-[2-(β,β,β-трихлороетоксикарбонилмино)-тиазол-4-ил]3 6 оцетна киселина и 15 ml тионилхлорид се разбърква при стайна температура в продължение на 1,5 часа. Излишният тионилхлорид се отстранява под намалено налягане. Към маслообразния остатък се прибавя 700 mg 7-аминоцефалоспоранова киселина и 15 ml Ν,N-диметилацетамид и сместа се разбърква 4 часа при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя 100 ml етилацетат и след това се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Етилацетатният слой се отделя и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява под намалено налягане₍ като се получава маслообразен остатък, който се разтваря в 50 ml 90%-на мравчена киселина.

Разтворът се охлажда до 0*С и постепенно се прибавя 2,0 g цинков прах. Сместа се разбърква 1,5 часа при 0*С. Неразтворимият продукт се филтрира и филтратът се концентрира под намалено налягане. Към остатъка се прибавя 20 ml вода и след това през водния разтвор се пропуска газ сероводород.

Полученият неразтворим продукт се филтрира и филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и се пречиства на колона οτ полистиренова произведена от Rohm & Haas Co.,USA) по същия начин,както е описано в пример 1, като се получава натриева сол на 7β-(2-аминотиазол-4-ил-глициламидо)цефалоспоранова киселина.Този продукт е идентичен със съединението,получено в пример 2,

ПРИМЕР 11

Към суспензия от 1,563 g а-етоксиимино-а-[2-(β,β,βтрихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]оцетна киселина в ml метиленхлорид се прибавя 1,250 g фосфорен пентахлорид при разбъркване. Сместа се разбърква 1 час при стайна тем3 7 пература и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 20 ml ацетон. Така полученият ацетонов разтвор се прибавя на капки към разтвор на 857 mg 7-амино-дезацетоксицефалоспоранова киселина и 1,68 g натриев бикарбонат в 40 m1 вода и 20ml ацетон при 0’0 при разбъркване в течение на 30 минути. Сместа се разбърква 2 часа при стайна температура и ацетонът се дестилира под намалено налягане. Оставащият воден разтвор се промива е етилацетат, подкислява се до pH 2,0 с 1N солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Обединените екстракти се промиват с вода и се сушат над безводен магнезиев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава 2,04 g 7р-{а-етоксиимино-а-[2-(3,3,3-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]ацетамидо}дезацетоксицефалоспоранова киселина. Добив 86,9%.

ЯМР (ppm, 100MHz, CDC1 +d -DMSO): 1,26 (3H,t,CH CH ),

6 32

2,13 (3H,s,3-CH ), 3,40(2H,q,2-CH ), 4,23 (2H,q,CH CH ),

2 23

4,86 (2H,S,C1 CCH ), 5,06 (lH,d,6-H), 5,80 (lH,q,7-H), 7,26 и 7,83 (1H, два s,протон от тиазоловия пръстен).

573 mg от киселината, получена по горния метод,се разтваря в 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат, подлага се на колонна хроматография върху полистиренова смола, Amberlite XAD-2 (произведена от Rohm & Haas Co.,USA) и се елуира с 50%-ен воден етанол. Фракциите, съдържащи обсъжданото съединение се обединяват и се лиофилизират,като се получава 233 mg натриева сол на 7β-[а-етоксиимино-а-[2-(β,β,βтрихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]ацстамидо]дезацетоксицефалоспоранова киселина. Добив 39,2%.

Анализ. Изчислено за С Η N 0 S Cl Na.H О:

17 5 7 2 3 2

С 34,49; Н 3,06; N 11,17;

8

Намерено: С 34,96; Н 3.43: N 11,17.

ПРИМЕР 12

Към разтвор от 1,467 g 7β-{α-етоксиимино-а-[2(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]ацетамидо}дезацетоксицефалоспоранова киселина в 80 ml 90%-на водна мравчена киселина се прибавя постепенно 1,634 g цинков прах при 0°С и сместа се разбърква в продължение на 1,5 часа при 0’С. Неразтворимият продукт се филтрира и се промива с 50%-на водна мравчена киселина. Филтратът и промивките се концентрират под намалено налягане и към остатъка се прибавя 200 ml вода. През водния разтвор се барботира газ сероводород и неразтворимият продукт се филтрира. Фиртратът се лиофилизира^като се получава 1,15 g от формиата. Добив 100%. Формиатът се разтваря в 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и се пречиства на колона от Amberlite XAD-2 произведство на Rohm & Haas Co., USA) като се получава 614 mg натриева сол на 7β- (2-аминотиазол-4-ил-глициламидо)дезацетоксицефалоспоранова киселина. Добив 62,7%.

Анализ. Изчислено за С Η N 0 S Na. 11/2 Н 0:

14 5 4 2 2

С 37,31 ; Н 4,10; N 16,74;

Намерено: С 37,81; Н 4,24; N 16,69.

ЯМР (ppm,100 MHz, D Ο): 2,05 (3H,s,3-CH ), 3.48 (2Η,

3 q,2-CH ), 5,13,s,CH), 5,18 (lH,d,6-H) 5,79 (lH,d,7-H), 6,99 n (lH,s, протон от триазоловия пръстен).

ПРИМЕР 13

Смес от 650 mg α-етоксиимино-а-(2-хидрокситиазол4-ил)оцетна киселина и 750 mg фосфорен пентахлорид в 50 ml сух етер се разбърква 2 часа при стайна температура. Разтворът от киселинен хлорид се прибавя към суспензия от 1,10 g

9

7-аминоцефалоспоранова киселинав 30 ml N,N-диметилацетамид и сместа се разбърква 3,5 часа при стайна температура. Към сместа се прибавя 200 ml етилацетат и органичният разтвор се промива ⁷ пъти с вода. Етилацетатният слой се концентрира под намалено налягане и остатъкът се разтваря в 5%ен воден разтвор на натриев бикарбонат и се пречиства на колона напълнена с Amberlite XAD-2 като се получава натриева сол на 7β-[α-етоксиимино-α-(2-хидрокситиазол-4-ил)ацетамидо]цефалоспоранова киселина.

Анализ: Изчислено за С Η N 0 S Na.3H 0

17174822

С 37,36; Н 4,24; N 10,25;

Намерено: С 37,37; Н 3,90; N 9,86.

ЯМР (ppm, 100 MHz, CF CO D): 1,44 (3H,t,CH CH ),

2 32

2,21 (3H,s,CH CO), 3,70 (2H,q,2-CH ), 4,48 (2H,q,CH CH ),

2 23

5.25 (2H,q,3-CH ), 5,30 (lH,d,6-H), 6,05 (lH,d,7-H), 7,13 (lH,s,протон от тиазоловия пръстен).

ПРИМЕР 14

Към суспензия от 1,08 g а-етоксиимино-а-(2-хидрокситиазол-4-ил)оцетна киселина в 20 ml абсолютен етер се прибавя

1.25 g фосфорен пентахлорид и сместа се разбърква 2 часа при стайна температура. Разтворът на киселинния хлорид се прибавя на капки към суспензия от 1,80 g 7-аминоцефалоспоранова киселина в 50 ml N,N-диметилацетамид и сместа се разбърква часа при стайна температура. Сместа се екстрахира 3 пъти всеки път с по 120 ml етилацетат и обединените екстракти се промиват с вода и се сушат върху безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се разтваря в 60 ml 90%-на мравчена киселина. Към киселия разтвор се прибавя 4,30 g цинков прах при 0*С и сместа се разбърква часа при тази температура.

Неразтворимият продукт се филтрира и филтратът се концентрира под намалено налягане. Към остатъка се прибавя 20 ml вода и през водния разтвор се барботира газ сероводород в продължение на 5 минути. Неразтворимият продукт се филтрира и филтратът отново се концентрира. Остатъкът се разтваря в 5%-ен воден разтворна натриев бикарбонат и се пречиства през колона с Amberlite XAD-2. Фракциите*получени чрез елуиране с 5%-ен воден етанол* се лиофилизират, като се получава натриева сол на 7β-(2-хидрокситиазол-4-ил-глициламидо)цефалоспоранова киселина.

Анализ. Изчислено за С Η N 0 S Na.H 0:

15 4 7 2 2

С 38,46; Н 3,66; N 11,96;

Намерено: С 38,,55; Н 4,04; N 12,28.

ПРИМЕР 15

Разтвор от 10,0 g Ν-(β,β,β-трихлороетоксикарбонил)тиокарбамид, 12,0 g 1,1,3-трибромоацетон и 5,0 g диметиланилин в 100 ml етанол се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. След охлаждане етанолът се отстранява под намалено налягане и маслообразният остатък се разтваря в етилацетат. Етилацетатният слой се промива с вода и се суши над сух магнезиев сулфат. Етилацетатът се отстранява под намалено налягане и се разтваря в малко количество хлороформ. От разтвора, който се оставя да стои при стайна температура се получава 2-(β,β,β-трихлороетоксикарбонил)амино4- формилтиазол като кристален продукт 5,0 g. Т. на топене 188-190’С.

Анализ: Изчислено за С Η Ο N SC1 :

5 3 2 3

С 27,69; Н 1,66; N 9,23;

Намерено: С 27,87; Н 1,69; N 9,01.

ЯМР ( 100 MHz, CDC1 -d -DMSO): 5,05 (2H,s,Cl CCH -),

6 3 2

8,05 (lH,s,5-H), 9,80 (lH,s,CHO).

ПРИМЕР 16

Към смес от 2-(β,β,β-трихлороетоксикарбонил)амино-4формилтиазол, 0,87 g КН РО , 6 ml вода и 4 ml диметилформ2 4 амид се прибавя 0,33 g KCN при стайна температура и сместа се разбърква 30 минути. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат .и ателацетатният слой се промива с вода и се суши. Изпаряването на етилацетата дава α-χΗΛροκοΗ-[2-(β,β,βтрихлороетоксикарбонил)аминотиазол-4-ил]ацетонитрил 1,127 g.

ЯМР (ppm, 100 MHz, CDC1 ): 4,90 (2H,s,Cl CCH -) ,

3 2

5,70 (1H,s,-CHCN), 7,90 (lH,s,5H).

ПРИМЕР 17

Към разтвор от 1,10 g α-хидрокси-[2-(β,β,β-трихлороетоксикарбонил)аминотиазол-4-ил]ацетонитрил в 1 ml пиридин се прибавя 2,5 ml оцетен анхидрид при охлажддане с лед и сместа се разбърква в продължение на 1 час. Към сместа се прибавя етер и вода и органичният слой се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с вода в този ред. Изпаряването на етера води до получаване на а-ацетокси[2-(β,β,β-трихлороетоксикарбонил)аминотиазол-4-ил]ацетонитрил 1,3 g.

ЯМР (ppm, 100 MHz, CDC1 ): 2,20 (3H,s,COCH ), 5,00

3 (2H,s,Cl CCH -), 6,60 (1H,S, >CHCN), 7,30 (lH,s,5-H).

2

ПРИМЕР 18

В разтвор от 1,30 g α-ацетокси-[2-(β,β,β-трихлороетоксикарбонил ) аминотиазол-4-ил ] ацетонитрил в 10 ml метанол се барботира газообразна солна киселина в продължение на 10 минути при охлаждане с лед и сместа се оставя да стои при стайна температура в продължение на час. След изпаряване на метанола към остатъка се прибавя ml 50%-ен метанол и се разбърква 1 час. Към тази реакционна смес се прибавя

1,0 g натриев хидроксид и се разбърква още час. Метанолът се отстранява под намалено налягане и остатъкът се екстрахира с етилацетат след подкисляване с

N солна киселина. Етилацетатният слой се промива с вода и се суши.

Етилацетатният слой се отстранява под намалено налягане като се получава α-хидрокси-[2-(β,β,β-трихлороетоксикарбонил)-аминотиазол-4-ил]оцетна киселина, 0,996 g. Т. на топене

135-136’С.

Анализ. Изчислено за

С 27,48;

Н 2,02; N

С Η Ο N SC1 :

7 5 2 3 ;

Намерено

С 27,72;

2,05; N 8,08.

ЯМР (ppm

100 MHz, (1H,S, >СН-СООН) , 10 (1Н

CDC1 ): 3 s,5-H).

5,40

ПРИМЕР 19

Към разтвор от

21,43 g етилов естер на а-етоксиими но-β-оксо-у-бромомаслена киселина в 80 ml етанол се прибавя

S,81 g метилтионокарбамат и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 1,5 часа. След охлаждане етанолът се отстранява под намалено налягане и маслообразният остатък се разтваря в хлороформ. Хлороформният разтвор се промива с вода, суши се и се кондензира. Кондензатът се пречиства с помощта на силикагелна хроматография като се получава 11,9 g етилов естер на α-етоксиимино-(2-хидрокситиазол-4-ил)ацетат.

Т.

на топене 54-55‘С.

Анализ. Изчислено за С Η 0 N S:

	9 12	4 2
С 44,25; Н 4,95; N	11,47;
Намерено: С 44,54;	Н 5,04;	N 11,53.
ЯМР (ppm, 100 MHz,	CDC1 ):	6,33 (1H,S,5-H).
	3
ПРИМЕР 20
Към разтвор от 10	g етилов	естер на а-етоксиимино-

(2-хидрокситиазол-4-ил)оцетна киселина в 30 ml етанол се прибавя разтвор от 11,47 g КОН в 50 ml вода при стайна температура и.сместа се разбърква 25 минути. Реакционната смес се кондензира под намалено налягане и се подкислява с 10 %на водна солна киселина. Етилацетатен екстракт на реакционната смес се екстрахира с 10 %-ен воден разтвор на натриев бикарбонат . Водният слой се подкислява с 10%-на водна солна киселина и отново се екстрахира с етилацетат. От етилаце татния екстракт, след промиване, сушене и кондензиране се получава кристално вещество . Прекристализирането из бензен-етанол дава α-етоксиимино-(2-хидрокситиазол-4-ил)-оцетна киселина, 7,5 g. Т. на топене 131,5*С (разлагане).

Анализ. Изчислено за С Η Ο N S:

8 4 2

С 38,88; Н 3,72; N 12,95;

Намерено: С 38,65; Н 3,85; N 13,06,

ЯМР (ppm,100 MHz, d -DMSO): 6,64 (1H,S,5-H).

ПРИМЕР 21

Към смес от 1 g α-етоксиимино-(2-хидрокситиазол-4ил)оцетна киселина, 10 ml 50%-на водна мравчена киселина и 5 ml метанол се прибавя постепенно 0,9 g цинков прах при охлаждане с лед. Сместа се разбърква 1 час в това състояние и след това 30 минути при стайна температура. Реакционната смес се филтрира и филтратът се пропуска през колона напълнена с йонообменна смола (Amberlite IR-120(H)) като се получава

2-хидрокситиазол-4-ил-глицин.

Анализ. Изчислено за С Η Ο N S:

6 3 2 N 16,08; Намерено: N 15,96.

ЯМР (ppm,

100 MHz, CF COOD): 5,56 (lH,s, >СН-СООН),

6,91 (

1Н,s,5-Н).

ПРИМЕР 22

В смес от ml С.НС1 и 100 ml вода се разтваря при охлаждане с лед 8 g етилов естер на α-оксиимино-(2-аминотиазол-4-ил)оцетна киселина.

Разтвор от 2,8 g вода се прибавя на капки към разтвор за период

NaNO в 20 ml от 20 минути.

След разбъркване в продължение на 2,5 часа при охлаждане с лед реакционната смес се екстрахира с 200 ml етилацетат.

Екстрактът се промива с вода и се обезводнява. Етилацетатът се дестилира и полученото масло се пречиства с помощта на силикагелна хроматография като се получава етилов естер на α-оксиимино-(2-хидрокситиазол-4-ил)оцетна киселина.

ЯМР (ppm, MHz, CDC1 ): 1,37 (ЗН,t,СН СН ), 4,36

2 3 (2H,q,CH СН ), 8.02 (1H,S,5-H).

3

ПРИМЕР 23

Към разтвор от 1,3 g етилов естер на а-оксиимино(2-хидрокситиазол-4-ил)оцетна киселина в 5 ml етанол се прибавя при охлаждане с лед 30 ml 50%-на мравчена киселина.

Към този разтвор постепенно се прибавя цинков прах (1,17 g) за период от 5 минути при разбъркване. Реакционната смес се разбърква за период от 2 часа при охлаждане с лед и се филтрира. Филтратът се кондензира под намалено налягане налягане и истатъкът се излива в 10 ml вода. Водният слой се неутрализира с 10%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се промива с вода и се обезводнява. Етилацетатът се дестилира и получе ното масло се пречиства с помощта на графия до получаване на етилов естер силикагелна хроматона 2-хидрокситиазол4-ил-аминооцетна киселина.

ЯМР (ppm,

100 MHz,

4,27 (2Н,q,-СН СН

3 ), 4,65

CDC1 (lH,s, ): 1 (ЗН,t,-СН СН ),

3 >СН-СООС Н ), 7,14 (1Н,s, 2 5

5-Н) .

Естерът се ацилира с β, β ,β-трихлороетилхлороформиат в СН С1 в присъствие на триетиламин.като се получава етилов 2 2 естер на а-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)-(2-хидрокситиазол-4-ил)оцетна киселина.

Анализ. Изчислено

N 7,41; Намерено:

за С Η Ο N SC1 :

11 5 2 3

N 7,39.

ЯМР (ppm, 100 MHz

4,22 (2Н,q,-СН СН )

3 >СН-СОООС Н ), 7,24

5

ПРИМЕР 24

4,70

5-Н) .

Към разтвор от 1,93 g етилов естер на α-оксиимино-βоксо-у-хлоромаслена киселина в 10 ml етанол се прибавя 1,27 g етилтионокарбамат и сместа се нагрява 2 часа под обратен хладник. След охлаждане етанолът се изпарява и маслообразно вещество след това се пречиства с оставащото помощта на силикагелна хроматография, като се получава етилов естер на α-оксиимино-(2-хидрокситиазол-4-ил)оцетна киселина. Естерът се покрива с веществото, получено в пример 22.

ПРИМЕР 25

Към разтвор от 2,65 g етилов естер на а-ацетамидоβ-оксо-^-бромомаслена киселина в 10 ml етанол се прибавя 1,09 g метилтионокарбамат. Сместа се нагрява в продължение на 1,5 часа под обратен хладник и се концентрира под намалено налягане. Концентратът се разтваря в хлороформ. Хлороформният слой се промива, суши се и се концентрира^ като се получава етилов естер на α-ацетамидо-(2-хидрокситиазол-4ил)оцетна киселина като маслообразен продукт. Този естер (2,0 g) се разтваря в 10 ml метанол и към него се прибавя разтвор на 3,09 g Ва(ОН) .8Н 0 150 ml вода и цялата смес

2 се разбърква в продължение на 3 часа при 70*С. След охлаждане в реакционната смес се барботира газообразен CO с цел да се причини утаяването на ВаСО . Така утаеният ВаСО се

3 филтрира и филтратът се пропуска през колона^напълнена с йонообманна смола (Amberlite IR-120(H)) като се получава пречистен 2-хидрокситиазол-4-ил-глицин. Това вещество е идентично с полученото от пример 21.

ПРИМЕР 26

Към разтвор от 2,2 g етилов естер на а-метоксииминоβ-оксо-у-бромомаслена киселина в 40 ml етанол се прибавя

1,22 g диметиланилин и 2,2 g Ν-(β,β,β-трихлороетоксикарбонил)тиокарбамид. Сместа се нагрява в продължение на 1,5 часа под обратен хладник и се концентрира под намалено налягане . Концентратът на реакционната смес се прекристализира из лигроин,като се получава етилов естер на а-метоксиимино[2-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]оцетна киселина, 1,84 g. Т. на топене 125-128*С.

Анализ.	Изчислено за С Η Ο N	SC1 :
	11 12 5 3	3
С 32,65;	Н 2,99; N 10,38;
Намерено	: С 32,81 ; Н 3,14; N 10	,19.
ЯМР ( ppm	, 100 MHz, CDC1 ): 7,15	(lH,s,5-H)

ПРИМЕР 27

Към разтвор от 8,1 g етилов естер на а-метоксиимино-[2-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]оцетна киселина в 50 ml етанол се прибавя разтвор на 11,2 g КОН в смес от 30 ml вода и 150 ml етанол. Цялата смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час и след това се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се екстрахира с етилацетат. Водният слой се подкислява с 10%-ен во ден разтвор на солна киселина и отделеното твърдо вещество се събира. Прекристализирането на твърдото вещество из воден метанол дава α-метоксиимино-[2-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]оцетна киселина, 4,1 g. Т. на топене 162-163’0.

Анализ. Изчислено за С Η Ο N SC1 :

8 5 3 6

С 28,70; Н 2,14; N 11,16;

Намерено: С 28,64; Н 2,11; N 11,06.

ЯМР (ppm, 100 MHz, CDC1 + d -DMSO): 7,26 (lH,s,5-H).

6

ПРИМЕР 28

Етилов естер на α-метоксиимино-[2-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино ) тиазол-4-ил ] оцетна киселина (2,02 g) разтворен в 150 ml етанол, съдържащ 1% НС1,се хидрогенира в присъствие на 2,0 g 5%-ен Pd/въглен. След като се абсорбират 240 ml водород, реакционната смес се филтрира и фиртратът се кондензира под намалено налягане. Остатъкът се промива с етер и се суспендира в 70 ml етилацетат, последвано от прибавяне на 20 ml бонат. Етилацетатният

5%-ен воден разтвор на натриев бикар слой се отделя, прйива се, суши се и се кондензира, като се получава етилов естер на [2-(β,β,βтрихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]аминооцетна кисели-

1,22 g.

Анализ.

Изчислено за С Н ON SC1

12 4 3 3

С 31,89; Н 3,21 ; N

Намерено: С 31,91;

Η 3,00; Ν

10,63.

ЯМР (ppm, 100 MHz,

CF GOOD):

5,82 (1Н,s,>СН-СООС Н ),

5

7,74 (lH,s,5-H).

ПРИМЕР 29 ( 1 ) Разтвор от 19, g етилов естер на α-оксиимино-βоксо-^-хлоромаслена киселина и 8,0 g тиокарбамид в 200 ml етанол се нагрява в продължение на 2 часа под обратен хладник. Сместа се кондензира под намалено налягане и остатъкът се разтваря в 10%-ен воден разтвор на НС1. Разтворът се про мива два пъти с етер до отстраняване на нереагиралия бутират и pH се корегира на 7,0-7,5 с помощта на NaHCO . Екстрахи3 райето на сместа с хлороформ води до получаване на етилов естер на а-оксиимино-2-аминотиазол-4-ил-оцетна киселина,

6,4 g.

Т. на топене 137-138*С (разлагане).

С 39,06; Н 4,21

Анализ. Изчислено за С Η Ο N S: 7 9 3 3 19,52;

Намерено: С 39, cm

64;

Н 4,09; N 19,62.

ИЧ (нуйол, ): 3430 (C=NOH), 1710 (естер).

(2) Етилов естер на а-оксиимино-2-аминотиазол-4-илоцетна киселина (2

15) g_x получен nO-rope_f.

се разтваря в смес от 20 ml

50%-на водна мравчена киселина и 10 ml метанол. Прибавя се

1,5 g цинков прах и сместа се разбърква в продължение на 3 часа при охлаждане с лед. Филтрираната ре акционна смес се кондензира под намалено налягане затът се пропуска през колона^ пълна с йонообменна и конденсмола (Amberlite IR-120(H)). Колоната се промива с вода до отстраняване на мравчената киселина и след това се елуира с 10%-ен воден разтвор на амоняк^като се получава 2-аминотиазол-4-илпроба;

Анализ.

С 39,96;

Изчислено за С Η Ο N S .1/2 5 7 2 3

N 23,06;

Н 4,43;

Намерено:

С 39,94

Н 4,61;

N 22,22.

ЯМР (ppm,

100 MHz,

CF COOD):

Виолетово оцветен

Н 0:

5,25 (1Н,s,>СН-СООН), с реактив нинхидрин.

ПРИМЕР 30

Разтвор от 19,3 g тиокарбамид и 53,5 g етилов естер на а-оксиимино-0-оксо-^-хлоромаслена киселина в 300 ml ета нол се разбърква в продължение на 3 часа при стайна темпе ратура и се кондензира под намалено налягане. Към остатъка се добавя вода (200 ml) и полученият воден разтвор се промива два пъти с етер. Прибавя се 130 ml 85%-ен воден разтвор на мравчена киселина и 150 ml етанол. При охлаждане с лед към сместа постепенно се прибавя 37 g цинков прах и се разбърква 3 часа при стайна температура.

Филтрираната реакционна смес се пропуска през колона, напълнена с йонообменна смола (Amberlite IR—120(H)). Колоната се промива с вода и се елуира с 10%-ен воден разтвор на амоняк^ като се получава пречистен 2-аминотиазол-4-ил-глицин (27,5 g), който е идентичен с пробата^получена в пример по всички показатели.

ПРИМЕР 31

Етилов естер на «-оксиимино-2-аминотиазол-4-ил-оцетна киселина хидрохлорид (503 mg) се разтваря в 10 ml 50%-ен воден разтвор на мравчена киселина и 5 ml етанол. Към този разтвор при охлаждане с лед се прибавя цинков прах (300 mg) и се разбърква в продължение на 3 часа. Реакционната смес се кондензира под намалено налягане под 30°С и рН на остатъка се коригира на 7,5 с помощта на IN NaOH. Екстрахирането с етилацетат дава етилов естер на 2-аминотиазол-4-ил-

аминооцетна	киселина.	, 130	mg.
ЯМР	(ppm,	60	MHz ,	CF COOD): 1,04	(3H,t,-CH CH
				3	2 3
4,18 (2H,q,-	СН СН	),	5,35	(1H,S, >CH-COOC	H ), 6,90

3 2 5 (1Н,s,5-Н).

Масспектър: т/е 201,0549 (теоретично: 201,0571).

ПРИМЕР 32

Към разтвор от 26,6 g етилов естер на а-ацетамидоβ-оксо-у-бромобутират в смес от 50ml етанол и 20 ml етер се прибавя 9,14 g тиокарбамид и 15 ml пиридин. Сместа се разбърква 1 час при стайна температура и след това 4 часа под обратен хладник. Реакционната смес се кондензира под намалено налягане и към остатъка се прибавя 50 ml етилацетат. Сместа се екстрахира с 3N НС1. Полученият воден слой се отделя и се алкализира до рН 10 чрез прибавяне на 1N NaOH и се екстрахира с етилацетат.

Етилацетатният слой се промива, суши се и се кондензира. Към този концентрат се прибавя малко количество хлороформ, за да причини кристализацията на етилов естер на а-ацетамидо-2-аминотиазол-4-ил-аминооцетна киселина, 7,0 g.

Т. на топене 161,5’С.

Анализ. Изчислено за С Η Ο N S:

13 3 3

С 44,43; Н 5,39; N 17,27;

Намерено: С 44,46; Н 5,24; N 16,99.

ПРИМЕР 33

Към разтвор от 34,6 g етилов естер на а-ацетамидо-βоксо-^-бромомаслена киселина в смес от 50 ml етанол и 20 ml етер се прибавя 18,9 g N-ацетилтиокарбамид и 15 ml пиридин. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа и се кондензира под намалено налягане. Кондензатът се екстрахира с етилацетат и екстрактът се промива с 5%-ен воден разтвор на натрием бикарбонат, след това с вода и се суши. Маслообразното вещество, което се получава от екстракта след отстраняване на разтворителя, се пречиства с помощта на силикагелна хроматография_? като се получава етилов естер на а-ацетамидо-2-ацетамидотиазол-4-ил-оцетна киселина, 4,46 g. Т. на топене 148,5-150’С.

Анализ. Изчислено за С Н ON S.1/4H 0:

15 4 3 2

С 45,59; Н 5,39; N 14,50.

Намерено: С 45,73; Н 5,40; N 14,21.

ПРИМЕР 34

Към разтвор от 2,51 g Ν-(β,β,β-трихлороетоксикарбонил)тиокарбамид и 2,66 g етилов естер на α-ацетамидо-β-οκсо-у-бромомаслена киселина в 50 ml етанол се прибавя 1,8 g N,N-диметиланилин. Сместа се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура и се кондензира под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 30 ml хлороформ и разтворът се промива с 3N НС1, вода и се суши. Твърдият продукт, който се получава след отстраняване на хлороформа^ се пречист ва с помощта на силикагелна хроматография* като се получава етилов естер на а-ацеатамидо-2-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил-оцетна киселина, 1,43 g.T. на топене 161,9°С.

Анализ. Изчислено за С Н ON SCI .1/2Н 0:

14 5 3 32

С 33,70; Н 3,54; N 9,82.

Намерено: С 33,69; Н 3,64; N 10,06.

ЯМР (ppm, 100MHz, d -DMSO): 1,15 (3H,t,-CH CH ),

23

4,09 (2H,q₂-CH CH ), 1,88 (3H,s,COCH ), 4,96 (2H,s,Cl CCH ),

3 3 32

5,42 (lH,d, >CHCOOC H ), 7,13 (1H,S,5-H).

5

ПРИМЕР 35

Към суспензия от 100 mg етилов естер на а-ацетамидо-2-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил-оцетна киселина в 5 ml вода се прибавя 2 ml IN NaOH и сместа се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. Реакционната смес се промива с етилацетат и pH на водния слой се коригира на 2,0 с помощта на IN НС1 и след това се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се промива, суши и кондензира, като се получава И-ацетил-2-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино )-тиазол-4-ил-глицин, 65 mg. T. на топене 158,0*С.

Анализ. Изчислено за С Н ON SCI =1/2Н О:

10 5 3 3 2

С 30,05; Н 2,77; N 10,51 .

Намерено: С 30,15; Н 2,52; N 10,23.

ЯМР (ppm, 100 MHz, d -DMSO): 1,89 (3H,s,COCH ),

2

4,97 ( 2H,s,Cl CCH ), 5,40 ( 1H,d,>CHCOOH), 7,10 (1H,S,5-H).

2

ПРИМЕР 36

Към разтвор от 238 mg етилов естер на а-оксииминоβ-оксо-у-бромомаслена киселина в 10 ml етанол се прибавя 251

3 mg X-(β.β,β-трихлороетоксикарбонил)тиокарбамид и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 6 часа. След охлаждане се прибавя 50 ml хлороформ и органичният разтвор се промива с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат.Изпаряването на разтворителя, последвано от хроматографско пречистване върху силикагел дава етилов естер на «-оксимино-а-[2-^^^-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]оцетна киселина.

Анализ. Изчислено за С Η N 0 SC1 :

10 3 53

С 30Л4; Н 2,58; N 10,75; С1 2⁷,23.

Намерено: С 30,95; Н 2,51; N 10,75; С1 27.02.

ЯМР (ppm, 100 MHz, CDC1 ): 1,35 (ЗН,t,СН СН ),

32

4,36 (2H,q,CH СН ), 4,87 (2Н,s,С1 ССН ), 7,94 (1H,S, про3 2 32 тон от тиазоловия пръстен).

ПРИМЕР 37

Разтвор от 2,0 g етилов естер на а-оксимино-а-[2(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]оцетна киселина в 50 ml 10 % HCI-етанол се хидрогенира върху 0,5 g 5%е^паладий върху въглен при разклащане. Реакцията спира, когато се абсорбира 90% от водорода. Прибавя се допълнително 1,5 g катализатор и се абсорбира 170 ml водород. Неразтворимият материал се филтрира и филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се промива с етер и се отделя. Отделеният твърд продукт се разтваря в 5 ml вода и се неутрализира с 10%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и след това се екстрахира с хлороформ. Екстракътт се промива с вода, суши се над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Полученият остатък се пречиства чрез хроматографиране на силикагелна колона,като се получава 560 mg

4 етилов естер на 2-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол4-ил-аминооцетна киселина.

Анализ. Изчислено за С Η N 0 SC1 :

12 3 4 3

С 32,S9: Н 3,21: N 11,16.

Намерено: С 31,91; Н 3.00; N 10,63.

ЯМР (ppm, 100 MHz, CF GOOD): 1,37 (3H,t,CH CH ),

		3	3 2
4,47	(2Н,q,СН СН ),	4,98 (2Н,s, Cl ССН ), 5,82	(1Н,s,СН),
	2 3	3 2
7,74	(1Н, s, протон	от триазоловия пръстен).
	ПРИМЕР 38
	Към разтвор	от 3,40 g етилов естер на	2-(β,0,β-три-

хлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил-аминооцетна киселина в ml хлороформ постепенно се прибавя 1,2 g триетиламин и 2,50 g β,β,β-трихлороетоксикарбонилхлорид при разбъркване при стайна температура. След 30 минути разбъркване към сместа се прибавя 100 ml хлороформ и полученият органичен разтвор се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, 1N солна киселина и след това с вода и се суши върху безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя към остатъка се прибавя н-хексан, като се получава суров продукт. Суровият продукт се прекристализира из смес от лигроин и н-хексан,като се получава 4,11 g етилов естер на 2(β,β,β- трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил-М-(0,р,0трихлороетоксикарбонил)аминооцетна киселина. Добив 82%.

Анализ. Изчислено за С Η N 0 SC1 :

13 3 66

С 28,28; Н 2,37; N 7,61.

Намерено: С 28,39; Н 2,38; N 7,71.

ЯМР (ppm, 100 MHz, CDC1 ): 1,21 (3H,t,CH СН ),

32

4.60 (2H,q,CH CH ), 4,83 и 4,86 (4H, два s, Cl CCH ),

2 32

5.60 (lH,d,CH), 6,98 (lH,s,протон от триазоловия пръстен),

5

7,38 (lH.d.a-NH).

ПРИМЕР 39

Към разтвор от 3,82 g етилов естер на 2-(β,β,β-τριιхлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил-\-(β,β,β-трихлороетоксикарбонил ) аминооцетна киселина в 150 ml етанол се прибавя разтвор на 1,94 g калиев хидроксид в 10 ml вода при стайна температура и разбъркване. След 30 минути разбъркване разтворът се концентрира под намалено налягане и към остатъка се прибавя 50 ml вода. Водният разтвор се промива с етилацетат, pH се коригира до 2,0 с 1N солна киселина и се екстрахира двукратно с 70 ml етилацетат.Обединените екстракти се промиват с вода, сушат се върху безводен магнезиев сулфат и се концентрират под намалено налягане. Към остатъка се прибавя н-хексан₇ като се отделя суров продукт. Суровият продукт се прекристализира из смес от етилацетат и лигроин като се получава 1,83 g 2-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол4-ил-М-(β,β,β-трихлороетоксикарбонил)глицин. Добив 50%.

ЯМР (ppm, 100 MHz, CDC1 ): 4,80 (4Н.s,C1 CCH ),

3 2

4,65 (1H,S,2-NH), 5,48 (1H,широк d, CH) , 6,14 (1H, широк d, a-NH), 6,95 (1H, s, протон от триазоловия пръстен).

ПРИМЕР 40

Към суспензия от 3,46 g 2-аминотиазол-4-ил-глицин в 100 ml N,N-диметилацетамид се прибавя на капки 12,66 g β,β,β-трихлороетоксикарбонилхлорид при разбъркване в продължение на 30 минути при стайна температура. След още 30 минути разбъркване към реакционната смес се прибавя 250 ml етилацетат и полученият разтвор се промива с 70 ml IN солна киселина. Етилацетатът се отделя и се екстрахира 3 пъти с 50 ml 3%-ен воден разтвор на натриев хидроксид. Обединени

6 те водни екстракти се промиват с етилацетат, pH се коригира на 2,0 с 1N солна киселина и се екстрахира 3 пъти с 100 ml етилацетат. Обединените екстракти се промиват с вода, сушат се над безводен магнезиев сулфат и се концентрират под намалено налягане. Към маслообразния остатък се прибавя н-хексан,като се утаява суров продукт.Суровият продукт се отделя и се прекристализира из смес от етилацетат и лигроин,като се получава 510 mg 2-(0,0,р-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил-М-(0,р,0-трихлороетоксикарбонил)глицин. Този продукт е идентичен със съединението^получено в пример 3 9, .

ПРИМЕР 41

Към суспензия от 2,4 g 7-амино-З-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина в 20 ml диметилацетамид се прибавя 2,4 g а-хидрокси-2-(β.β,β-три хлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил-оцетна киселина цикли чен карбоксианхидрид (получен по процедурата, описана в пример 4) стайна и сместа се разбърква в продължение на 15 часа при температура. Към реакционната смес се прибавя етилацетат (100 ml) и се филтрира. Фиртратът се екстрахира няколко пъти с 5%-ет воден разтвор на натриев

Обединените екстракти се нагласят на pH 3,0 бикарбонат.

с 10%-ен воден разтвор на солна киселина и се екстрахират с етилацетат.

Етилацетатният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Изпаряването на разтворителя дава 7β-{αхидрокси-[2-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]ацетамидо}-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4карбоксилна киселина (1,8 g) като желе, което след това се разтваря в 100 ml 90%-ен воден разтвор на мравчена киселина g ЦИНКОИ при охлаждане c лед. Към разтвора се прибавя 1,S прах и се разбърква 1 час при охлаждане с лед. Реакционната смсс се филтрира и се кондензира под намалено налягане. Към кондензата се прибавя вода (100 ml) и през водния разтвор се барботира газ Н S, за да се утаи цинковият сулфид. Цинковият сулфид се филтрира и филтратът се кондензира под намалено налягане, концентратът се разтваря в 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и разтворът се пропуска през колона,пълна с полистиренова смола (Amberlite XAD-2) като се получава натриева сол:на 7β-[а-хидрокси-а-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]3 - ( 1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилна киселина·

Анализ. Изчислено за С Η Ο N S Na.3H 0:

15 5 S 3 2

С 32,14; Н 3,78; N 19,99.

Намерено: С 32,53; Н 3,77; N 19,50.

ЯМР (ppm, 100 MHz, D Ο): 3,71 (2H,q,2-CH ), 4,14

2 (3H,s,N-CH ), 5,28 (1H,s,>CH-CONH),5,22 (lH,d,6-H), 5,75 (lH,d,7-H), 6,84 (lH,s, 5-H).

ПРИМЕР 42

Към разтвор от 100,8 mg натриев бикарбонат и 127,6 mg 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразол в 10 ml вода се прибавя 486 mg натриева сол на 7β-[α-хидрокси-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]цефалоспоранова киселина. Сместа се разбърква при 55’С в продължение на 20 часа. След охлаждане сместа се пропуска през колона напълнена с полистиренова смола (Amberlite XAD-2) като се получава пречистена натриева сол на 7β-[αхидрокси-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина, която е идентична с пробата,получена в пример 41.

8

ПРИМЕР 43

Към суспензия от 781 mg α-етоксиимино-[2-(β,β,βтрихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]оцетна киселина в 15 ml СН С1 се прибавя 625 mg фосфорен пентахлорид. Смес2 2 та се хомогенизира чрез разбъркване в продължение на 10 секунди. След разбъркване при стайна температура в продължение на 1 час разтворителят се отстранява под намалено налягане и остатъкът се разтваря в 10 ml ацетон. От друга страна, 7-амино-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-3цефем-4-карбоксилна киселина (657 mg) и натриев бикарбонат (1,6S g) се разтварят в смес от 20 ml вода и 10 ml ацетон. Към този разтвор при охлаждане с лед се прибавя горният ацетонов разтвор на капки за период от 30 минути. След като завърши прикапването, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и се кондензира под намалено налягане, за да се отстрани ацетонът. Концентратът се промива с етилацетат, рН се корегира на 2,0 с помощта на 1N НС 1 и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният екстракт се промива с вода, суши се над безводен магнезиев сулфат и се кондензира,като се получава 7β-[α-етоксиимино-[2(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]ацетамидо}

3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина, 925 mg. Добив 66,0%.

( 2Н ( 2Н (1Н

ЯМР (ppm,100 MHz, CF GOOD): 1,50 (3H,t,CH CH ), 4,60

23 q,-CH CH ), 3,85 (2H,q,2-CH ), 4,12 (3H,s, N-CH ), 4,98

3 23 s,Cl CCH -), 5,38 (lH,d,6-H), 6,02 (lH,q,7-H), 7,91 s,5-H).

ПРИМЕР 44

Натриева сол на 7β-[α-етоксиимино-[2-(β,β,0-трихлоро етоксикарбониламино)ти азол-4-ил]ацетамидо}цефалоспоранова киселина (667 mg), натриев бикарбонат и 5-меркапто-1-метил1Н-тетразол (120 mg) се разтварят в 20 ml вода. Сместа се разбърква при 60“С в продължение на 8 часа и се филтрира. Филтратът се наглася на pH 2,0 с помощта на 1N НС1_;като се отделя твърд продукт . Отделеният твърд продукт се филтрира, промива се с вода и се суши над фосфорен пентахлорид под намалено налягане, като се получава 70-{α-етоксиимино-[ 2(β,β,β-τpиxлopoeτoκcиκapбoнилaминo)τиaзoл-4-ил]aцeτaмидo}3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина, 238 mg, идентична с пробата, получена в пример 43.

ПРИМЕР 45

Към суспензия от 2,92 g α-етоксиимино-[2-(хлороацетамидо)тиазол-4-ил]оцетна киселина в 50 ml метиленхлорид се прибавя 2,08 g фосфорен пентахлорид. Сместа се разбърква 2 часа при стайна температура, след което метиленхлоридът се дестилира и остатъкът се разтваря в 30 ml ацетон. Ацетоновият разтвор се прибавя на капки при охлаждане с лед за период от 15 минути към разтвор от 3,29 g 7-амино-3-(1-метил- 1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилна киселина и 8,4 g натриев бикарбонат, разтворен в смес от 100 ml вода и 50 ml ацетон. След като завърши прибавянето, полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и се концентрира под намалено налягане за отстраняване на ацетона. Концентратът се промива с етилацетат и pH се коригира на 2,0 с помощта на 3N солна киселина при охлаждане с лед, последвано от екстрахиране с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което разтворителят се дестилира^ като се получава 3,80 g ’β-[α-етоксиимино-[ 2хлороацетамидо)тиазол-4-ил]ацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина. Добив 63,1%.

ЯМР (ppm, 60 MHz, d -DMSO): 1,34 (3H,t,CH CH -)

32

3,56 (2H,широк s, 2-CH ), 3,95 (3H,s, N-CH ), 4,05-4,50 (4H,m,CH CH - и 3-CH ), 4,24 (2H,s,ClCH CO), 5,04 (lH,d,

2 22

6-H), 5, Ό (lH,d,7-H), 7,82 (lH,s, протон от триазолния пръстен ).

ИЧ (КВг, cm ): 1760 (β-лактам), 1035 (=N-O-C).

ПРИМЕР 46

Към разтвор от 3,90 g натриева сол на 7β-{α-ετοκοΗимино-[2-(хлороацетамидо)тиазол-4-ил]ацетамидо)-3-(1-метил1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилна киселина в 50 ml вода се прибавя 1,52 g тиокарбамид. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа и pH се коригира на 2,0 с помощта на 1N солна киселина. Получената утайка се филтрира, промива се с вода и се суши, като се получава 2,40 g 7β-[α-ετοκοΗΗΜΗΗθ-(2-3ΜΗΗθτιΐ33θπ-4-Ηπ)ацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4карбоксилна киселина. Добив 73,1%.

ЯМР (ppm, 60 MHz, d -DMSO): 1,26 (3H,t,CH CH -),

3 2

3,84 (3H,S,N-CH ), 3,90-4,40 (4H,m, CH CH - и 3-CH ),

3 2 2

5,02 (1H,d, б-H),5,70 (1H,d,7-H),7,94 (lH,s,протон от триазолния пръстен).

ИЧ (КВг, cm ): 1770 (β-лактам), 1030 (=N-O-C).

ПРИМЕР 4

2,0 g β-[н-етоксиимино-(З-аминотиазол-^-ил)-ацетамидо] — 3 —(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-З-цефсм-4-клрбоксилна киселина се разтваря в 50 ml 90^-на мравчена киселина. Към разтвора се прибавя 2.48 g цинков прах при разбъркване и охлаждане при температура -10*С и сместа след това се разбърква в продължение на 15 минути. След като реакцията завърши неразтворимият продукт се филтрира. Във филтрата се излива етер«като се утаява бяло твърдо вещество, което се отделя чрез центрофугирране. промива се три пъти с етер и се суши. (Добив 1,66 g). Това бяло твърдо вещество се разтваря във воден разтвор на натриев бикарбонат. Разтворът се пречиства с помощта на колона от Amberlite XAD-2 и фракциите,елуирани с вода,се лиофилизират, като се получава натриева сол на 7β-[(2-аминотиазол-4-ил)глициламидо]-3-(1метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилна киселина .

ЯМР (ppm, 100MHz, D Ο): 3,94 (3H,s,N-CH ),6,74 (1H,S,

3 протон от тиазолния пръстен).

ИЧ (KBr,cm ): 1760 (β-лактам).

УВ (Н О, nm): 260 (цефем).

ПРИМЕР 4S (1) Към суспензия от 6,25 g фосфорен пентахлорид в 45 ml безводен метиленхлорид охладен до -10*С се прибавя 20 ml разтвор на безводен метиленхлорид,съдържащ 2,4 g пиридин и смесеният разтвор се разбърква в продължение на 30 минути. Към разтвора се прибавя на капки разтвор от 9,3 g бензхидрилов естер на 7β-(2-тиенилацетамидо)-3-(1-метил-1Нтетразол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина в

BAD ORIGINAL Ο ml безводен метиленхлорид в продължение на 30 минути при разбъркване и запазване на температурата при -20°θ - -10’0. След това сместа се разбърква в продължение на 2 часа при същата температура, след което се охлажда до -30’С - -20°С и на капки се прибавя 50 ml метанол. Така полученият разтвор се разбърква в продължение на 30 минути, като се пази температурата на разтвора между -5’С и 5’С и към него се прикапва 60 ml вода, след което се разбърква в продължение на 30 минути. Метиленхлоридният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се концентрира. Към концентрата се прибавя смес от вода и етилацетат при разбъркване, като се получава 4,^46 g бензхидрилов естер на 7-амино-З-(1-метил1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилна киселина като кристали. Добив 64,0 g.

(2) Към суспензия от 2,05 g а-етоксиимино-а-[2-(хлороацетамидо)тиазол-4-ил]оцетна киселина в 50 ml метиленхлорид се прибавя 1,50 g фосфорен пентахлорид. Сместа се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура и метиленхлоридът се дестилира. Остатъкът се разтваря в 20 ml тетрахидрофуран. Тетрахидрофурановият рязтвор се прибавя на капки при разбъркване към разтвор от 2,92 g бензхидрилов естер на ⁷-амино-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилна киселина,разтворен в 50 ml абсолютен метиленхлорид, след което се прилбавя 2,87 g пиридин при охлаждане с лед. След като завърши прибавянето и температурата на реакционната смес стане колкото стайна температура, разтворът се разбърква в продължение на 2 часа и след това се концентрира. Остатъкът се разтваря в смес от 100 ml етилацетат и малко количество тетрахидрофуран. Полученият разтвор се промива

BAD ORIGINAL с разредена солна киселина, воден разтвор на натриев бикарбонат и вода в този ред, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира. Концентратът се пречиства с помощта на колона от силикагел. Фракциите, елуирани със смес от етилацетат и хлороформ ( 1 : 1 ), се концентрират,като се получава 2,36 g бензхидрилов естер на ⁷β-(α-етоксиимино-[2-(хлороацетамидо)тпазол-4-пл]ацетамидо}- 3-(1-метил-1Н-тетразол-5ил-тпометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина. Добив 5П“.

ЯМР (ppm, 60 MHz, CDC1 ): 1,34 (3H.t,CH CH -),3.68

3 2

2H,широк S.2-CH ), .3,80 (3H,S,N-CH ), 4,26 (2H.S.C1CH CO).

3°

5.04 (lH,d,6-H), 5,92 (lH,q,7-H), 6,94 (lH.s,-CHPh ),

7,20-7,60 (10H,m.Ph), 7,90 (!H,s, протон от тетразоловия пръстен), 8,45 (lH.d,⁷-NH).

ПРИМЕР 49

Към разтвор от 2,2 g бензхидрилов естер на 7β-(αетоксиимино-[2-(хлороацетамидо)тиазол-4-ил]ацетамидо}-3-flметил- 1Н-тетразол-5- и л- ти ометил) -З-цефем-4-карбоксилна киселинав 20 ml тетрахидрофуран се прибавя разтвор от 550 mg тиокарбамид в 20 ml етанол, след което се прибавя 50 mg триетилбензиламониев бромид. Сместа се разбърква в продължение на 20 часа при стайна температура и се концентрира. Остатъкът се разтваря в смес от етилацетат и тетрахидрофуран и разтворът се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с вода, след което се суши над безводен магнезиев сулфат. От сухия разтвор се дестилира разтворителят като се получава прах, който се промива с хлороформ и етер и се суши. Процедурата води до получаване на 1 ,04⁷ g бензхидрилов естер На 7β-[Ц-еТОКСИИМИНО-(2-аМИНОТИаЗОЛ-4-ИЛ)ацетамидо]-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4

BAD ORIGINAL карбоксилна киселина. Добив 52.9%.

ЯМР (ppm. 60 MHz. GDC! + d -DMSO (3:1)): 1.38 (ЗН.t.

CH CH -). 3,”S (2H,широк s, 2-CH ). 3,90 (3H.S.X-CH ). 4,30

2 23 (2H, широк s, 3-CH ).4.38 (2H,q,CH CH ). 5,14 (lH.d.6-H).

O3 o

6.00 (lH.cl.7-H), 6.88 (lH,s,CHPh ). 7,20-7.60 (10H.rn.Ph ), ao

7,48 (lH.s,протон от триазоловия пръстен).

ПРИМЕР 50

Към разтвор от 750 mg бензхидрилов естер на ’β-[αетоксиимино-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]-3-(1-метил-1Нтетразол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина в 10 ml 90% мравчена киселина се прибавя 654 mg цинков прах при охлаждане при -Ю'С. След това сместа се разбърква в продължение на 20 минути при -10*С и след това 10 минути при стайна температура и неразтворимият продукт се филтрира. Филтратът се неутрализира с воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което разтворителят се дестилира, като се получава 465 mg пенообразен продукт. Всичкият пенообразен продукт се разтваря в смес от 2 ml трифлуорооцетна киселина 0,5 ml анизол, разбърква се в продължение на 30 минути при охлаждане с лед и след това 5 минути при стайна температура. Така полученият разтвор се концентрира и към остатъка се излива етер, като се утаява твърдо вещество. Твърдото вещество се промива двукратно с етер и се суши,като се получава 320 mg твърд продукт. Този твърд продукт се разтваря в излишък от воден разтвор на натриев бикарбонат и се пречиства с колона от Amberlite XAD-2. Фракциите,елуирани с вода,се лиофилизират^ като се получава натриева сол на 7β-[(2-аминотиазол'bad obigina:.

I

4-ил) -глициламидо]- 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)З-цефем-4-карбоксилна киселина. Този продукт е идентичен със съединението получено р пример 4^-7 във всяко отношение .

nPHMFP 51

Към разтвор от 18.7 g етилов естер на σ-етоксииминоβ-оксомаслена киселина в 100 ml хлороформ постепенно се прибавя на капки разтвор от 15,9 g бром в 20 ml хлороформ при охлаждане с лед. Разтворът се разбърква в продължение на 30 минути при същата температура и след това още 1,5 часа при стайна температура. Реакционната смес се промива с вода, воден разтвор на натриев бикарбонат и след това вода в този ред. след което се суши над безводен магнезиев сулфат. От сухия разтвор се изпарява разтворителят и към остатъка се прибавя 250 ml етанол и 15,2 g тиокарбамид. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа и се охлажда, след което разтворителят се дестилира при намалено налягане. Към остатъка се прибавя 250 ml вода, при което се утаява твърдо вещество, което се събира чрез филтриране, промива се с вода и се суши. Процедурата води до получаване на етилов естер на а-етоксиимино-2-аминотиазол-4ил-оцетна киселина хидробромид, 17,9 g. Добив 55 %.

Анализ. Изчислено за С Η N 0 SBr:

14 3 3

С 33,34; Н 4,35; N 12.96.

Намерено: С 32,52; Н 3,98; X 12,92.

ЯМР (ppm,100 MHz, d -DMSO): 1,30 и 1,32 (6Н,два t,

СН СН ), 4.28 и 4,3⁷ (4Н, два q, СН СН ), 7,63 (1H,S, протон 3 2 3 2 от тиазоловия пръстен), 9,12 (2Н, широк s, NH ).

ПРИМЕР 52

Към разтвор от 2,43 g етилов естер на а-етоксиими

BAD OHiGlN'⁴¹66 но-2-аминотпазол-4-ил-оцетна киселина хидробромид в 25 ml безводен N.N-диметилацетамид се прибавя 1,43 g хлороацетилхлорид при охлаждане и разбъркване. Разтворът сс разбърква 30 минути при охлаждане с лед и след това 30 минути при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя 150 ml етилацетат и сместа се промива многократно с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Етилацетатният слой се суши на безводен магнезиев сулфат и разтворителят се дестилира под намалено налягане. Към остатъка се прибавя вода_?като се утаява твърд продукт. Твърдият продукт се събира чрез филтриране и се суши.Процедурата дава 1,90 g етилов естер на а-етоксиимино-2- ( хлороацетамино ) тиазол-4-ил-оцетна киселина.

Добив 79%.

ЯМР (ppm. 100 MHz, d -DMSO): 1,24 и 1,2⁷ (6H, два t,CH СН ), 4,22 (4Н,два q, СН СН ), 4,30 (2Н,s,СIСН CO),

2 3 2 2

7,99 (1H,S,протон от тиазоловия пръстен).

ПРИМЕР 53

1,06 g етилов естер на а-етоксиимино-2-(хлороацетиламино)тиазол-4-ил-оцетна киселина се суспендира в разтвор от 0,94 g калиев хидроксид в смес от 40 ml етанол и 2 ml вода и суспензията се разбърква при стайна температура до превръщането й в разтвор, след което се разбърква още 45 минути при стайна температура. От реакционния разтвор се дестилира етанолът под намалено налягане и pH на остатъка се коригира на 2,0 с помощта на 1N солна киселина при охлаждане с лед, като се утаяват кристали. Кристалите се филтрират, промиват се с вода и се сушат. Процедурата води до получаване на 0,88 g а-етоксиимино-2-(хлороацетиламино)тиазол-4-илоцетна киселина. Добив 91%.

Анализ. Изчислено за С Η N 0 SC1:

10 3 4

С 37,05; Н 3,45; N 14,41.

Намерено: С 37,17; Н 3,44; N 14,09.

ЯМР (ppm, 100 МН7, d -DMSO): 1,28 (ЗН, t, СН ΓΗ ).

3 2

4,22 (2Н,q,СН СН ), 4,32 (2Н,s,С1СН CO), 8.00 (1H,S, протон

2 2 от тиазоловия пръстен).

ПРИМЕР 54 (1) Към разтвор от 5,03 g Ν-(β,β,β-трихлороетоксикарбонил)тиокарбомид и 5,32 g етилов естер на а-етоксииминоβ-оксо-у-бромомаслена киселина в 50 ml етанол се прибавя 3,03 g N,N-диметиланилин и сместа се нагрява в продължение на 2 часа във водна баня при 80С. От реакционния разтвор се дестилира етанолът и остатъкът се разтваря в етилацетат. Етилацетатният разтвор се промива с разредена солна киселина и след това с вода и се суши, след което разтворителят се дестилира,като се получава 7,85 g етилов естер на а-[2(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]-а-етокси иминооцетна киселина като масло.

(2) Към разтвор от 2,00 g етилов естер на а-[2^^^-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]-а-етоксиимино-оцетна киселина в 40 ml метанол се прибавя 20 ml IN натриев хидроксид. Разтворът се разбърква в продължение на 2 часа при 50‘С и се концентрира. Към концентрата се прибавя 50 ml вода и така полученият разтвор се промива двукратно с етилацетат. С помощта на 3N солна киселина pH на водния слой се коригира на 2,0 като се отделя бяло твърдо вещество. Бялото твърдо вещество се филтрира, промива се с вода и се суши,като се получава 1,40 g а-етоксиимино-2(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-оцетна кисели68 на. Добив 74,9%.

Анализ. Изчислено за С Η N 0 SC1 :

10 3 53

С 30,75; Н 2,58; N 10,76.

Намерено: С 30,87; Н 2,41; N 10,66.

ЯМР (ppm, 60 MHz, d -DMSO): 1,13 (3H,t,CH CH ),

32

4,06 (2H,q, CH CH ), 4,90 (2H,s,Cl CCH O), 7,40 (1H,S,протон

2 32 от триазоловия пръстен).

ПРИМЕР 55

Към суспензия от трет.бутилов естер на 7а-метокси7р-амино-3-дезацетоксицефалоспоранова киселина в 180 ml Ν,Νдиметилацетамид се прибавя при разбъркване 8,25 g прахообразен 2-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил-α-хидроксиоцетна киселина цикличен карбоксианхидрид и след това се разбърква още един час. Реакционната смес след това се разклаща добре с 500 ml етилацетат и органичният слой се промива с вода, 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид в този ред и се суши над безводен магнезиев сулфат. Етилацетатният слой се подлага на дестилация, за да се дестилира етилацетатът, като се получава 10,2 g суров трет.бутилов естер на 7аΜετοκοπ-7β-[2-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4ил-а-хидроксиацетамидо]-3-дезацетоксицефалоспоранова киселина като масло. Към разтвор от този маслообразен продукт в 400 ml 90%-на мравчена киселина се прибавя 10 g цинков прах при охлаждане и разбъркване и сместа взаимодействува в продължение на 2 часа. След като се филтрира неразтворимият продукт, филтратът се прибавя към 200 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид и полученият разтвор се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с вода и се суши, след което етилацетатът се дестилира, като се получава 5,3 g суров трет.бутилов естер на 7а-метокси-70-[(2-аминотиазол4-ил)-а-хидроксиацетамидо]-3-дезацетоксицефалоспоранова киселина като масло.

Маслообразният продукт се прибавя към смес от 25 ml трифлуорооцетна киселина и 25 ml анизол при охлаждане с лед и сместа се разбърква 30 минути при същите условия. Реакционната смес се излива в 200 ml абсолютен етер, получената утайка се събира чрез филтриране. Утайката се разтваря в 30 ml 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и така полученият разтвор се пропуска през колона от Amberlite XAD-2, като се елуира с вода. Процедурата води до получаване на 525 mg натриева сол на 7а-метокси-70-[(2-аминотиазол-4-илΙα- хидроксиацетамидо]-3-дезацетоксицефалоспоранова киселина като прах.

Анализ. Изчислено за С Η Ο N S Na.2H 0:

15 6 4 2 2

С 36,67; Н 4,17; N 12,22.

Намерено: С 36,23; Н 4,38; N 11,97.

ЯМР(ррт, 100 MHz, CF COOD): 2,15 (3H,s,3-CH ), 3,45

3 (3H,s,7-OCH ), 6,25 (lH,s, протон от тиазоловия пръстен).

ПРИМЕР 56

Към разтвор от 27,3 g етилов естер на а-метоксиимино-0-оксомаслена киселина в 120 ml хлороформ се прибавя на капки разтвор от 25,3 g бром в 30 ml хлороформ за период от 30 минути. Разтворът се разбърква 1 час при стайна температура, промива се разреден разтвор на натриев бикарбонат и вода и се суши.От сухия разтвор се дестилира разтворителят, като се получава маслообразен суров проддукт, а именно етилов естер на а-метоксиимино-β-оксо-у-бромомасле70 на киселина. Суровият продукт се разтваря в 250 ml етанол и се прибавя 24 g тиокарбамид, след което се нагрява под обра тен хладник в продължение на 3 часа. След охлаждане утайката се ва се събира чрез филтриране, промива се с етанол и след тосуспендира в 300 ml смес от етилацетат и тетрахидрофуран (1:1). Към суспензията се прибавя 200 ml 10%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и сместа се разклаща много добре. Органичният слой се суши и разтворителят се дестилира, като се получават кристали, които се промиват с етер.

Процедурата дава 16,86 g етилов естер на а-метоксиимино а-(2-аминотиазол-4-ил)-оцетна киселина. Т. на топене 112

113’С.

Анализ. Изчислено за С Η N О S:

11 3 3

С 41,91; Н 4,84. Намерено: С 41,20; Н 4,70.

ЯМР (ppm 60 MHz, CDC1 ): 4,04 (3H,s,OCH ), 7,44

3 (lH,s, протон от триазоловия пръстен).

ПРИМЕР 57

Към разтвор от 10 g етилов естер на а-метоксиимино-а-(2-аминотиазол-4-ил)оцетна киселина в 100 ml диметилацетамид се прибавя на капки 5,91 g хлороацетилхлорид при охлаждане с лед. След разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура, реакционната смес се излива в ледвода и полученият разтвор се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива и суши, след което разтворителят се дестилира₎като се получава 12,66 g етилов естер на а-метоксиимино-а-[2-(хлороацетамидо)тиазол-4-ил]оцетна киселина като кристали. Т. на топене 81-82*С.

Анализ. Изчислено за С Η N 0 SC1:

12 3 4

С 39,29; Н 3,96. Намерено: С 38,74; Н 3,58.

ЯМР (ppm, 60 MHz, CDC1 ): 4,10 (3H,s,OCH ), 4,24

3 (2H,s,ClCH CO-), 7,94 (lH,s,протон от триазоловия пръстен).

ПРИМЕР 58

12,66 g етилов естер на а-метоксиимино-а-[2-(хлороацетамидо)тиазол-4-ил]оцетна киселина се прибавя към разтвор от 11,74 g калиев хидроксид в смес от 25 ml вода и 500 ml етанол. След разбъркване в продължение на 20 минути при стайна температура, етанолът се изпарява от реакционния разтвор под намалено налягане. Остатъкът се прибавя към вода и полученият разтвор се подкислява чрез прибавяне на N солна киселина, след което неразтворимият продукт се отделя чрез филтриране. Процедурата води до получаване на 10,54 g а-метоксиимино-а-[2-(хлороацетамидо)тиазол-4-ил]оцетна киселина. Т. на топене 182-183*С.

Анализ. Изчислено за С Η N 0 SC1:

8 3 4

С 34,60; Н 2,90; N 15, 13.

Намерено: С 34,53; Н 3,00; N 14,80.

ЯМР (ppm, 60 MHz, d -DMSO): 4,00 (3H,s,OCH ), 4,38

3 (2H,s,ClCH CO), 8,00 (lH,s,протон от тиазоловия пръстен).

ПРИМЕР 59

Към суспензия от 555,4 mg а-метоксиимино-а-[2-(хлороацетамидо ) тиазол-4-ил ] оцетна киселина в 5 ml метиленхлорид се прибавя 416,3 mg фосфорен пентахлорид при охлаждане с лед. Полученият разтвор се разбърква в продължение на 30 минути и се прибавя н-хексан, при което се утаява 620 mg α-метоксиимино-α-[2-(хлороацетамидо)тиазол-4-ил]ацетилхлорид хлороводородна сол.

Анализ. Изчислено за С Η N 0 SC1 .НС1:

7 3 3 2

С 28,89; Н 2,42; N 12,63.

Намерено: С 28,35; Н 2,81; N 12,00.

5,26 g от горната сол се прибавя при охлаждане с лед към разтвор от 2,66 g пиридин и 4 g трет.бутилов естер на 7-аминоцефалоспоранова киселина в 60 ml метиленхлорид. След разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура, към реакционната смес се прибавя 60 ml хлороформ и полученият разтвор се промива двукратно с 0,5 N солна киселина и след това с вода. След сушене разтворът се дестилира^като се получава 5 g бял прах от трет.бутилов естер на 7р-{а-метоксиимино-а-[2-(хлороацетамидо)тиазол-4-ил]ацетамидо}-цефалоспоранова киселина. Т. на топене 126-127’С.

Анализ. Изчислено за С Η N 0 S С1:

26 5 8 3

С 44,93; Н 4,46; N 11,91.

Намерено: С 44,74; Н 4,64; N 11,61.

ЯМР (ppm, 60 MHz,CDCl ): 1,50 (9H,s,TpeT.C Η ),

4 9

2,10 (3H,s,CHCO), 4,10 (3H,s,OCH ), 4,28 (2H,s,C1CH CO),

3 2

7,84 (lH,s,протон от триазоловия пръстен).

ПРИМЕР 60 g трет. бутилов естер на 7р-{а-метоксиимино-а-[2(хлороацетамидо)тиазол-4-ил)ацетамидо}цефалоспоранова киселина, получен в пример 59, 970,5 mg тиокарбамид и 250 mg триетилбензиламониев бромид,се разтварят в смес от 25 ml етанол и 500 ml тетрахидрофуран. Разтворът се разбърква при стайна температура през нощта. Реакционната смес се излива в 100 ml 10%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се отделя и се концентрира. Маслообразният концентрат се подлага на хроматография върху колона със силикагел^като се получава 2,23 g тет. бутилов естер на 7β-[а-метоксиимино-а-(2-аминотиазол-4-ил)3 ацетамидо]цефалоспоранова киселина като прах.

ЯМР (ppm, 60 MHz, CDC1 ): 1,54 (9H,s,TpeT.C Η ),

4 9

2.08 (3H,s,CH CO), 4,12 (3H,s,OCH ), 7.45 (lH,s, протон от

3 триазоловия пръстен).

Този прах се разтваря в смес от 1,6 ml анизол и 16 ml трифлуорооцетна киселина и разтворът се разбърква 2 часа от етер и хексан (10:1), при което се утаява 7β-[α-метоксиимино-а-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо]цефалоспоранова киселина като сол с трифлуорооцетната киселина, която се събира чрез филтриране и се промива

ЯМР (ppm, 60MHz,CF СООН):

(3H,s,OCH ), 7,74 (lH,s,протон от

ПРИМЕР 61 (ЗН,s,СН CO), 4 3 триазоловия пръстен)

Разтвор от 450 mg 7β-[а-метоксиимино-а-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]цефалоспоранова киселина като сол с трифлуорооцетната киселина и 170 mg натриев бикарбонат в 5 ml вода се пропуска през колона от Amberlite XAD-2 и се елуира с вода. Процедурата води до получаване на 141 mg натриева сол на 7β-[а-метоксиимино-а-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо ]цефалоспоранова киселина. Т. на топене 162-163*С (разл.).

N О S Na. 2Н 0:

2 2

Анализ. Изчислено за С Н

16 5

13,64.

С 37,43; Н 3,93; N

Намерено:

С 37,10;

Н 4,13;

13,34.

ЯМР (ppm, (3H,s,OCH ), 7,58

ПРИМЕР 62

D О) : 2 2 (1Н,s, протон от

100 MHz, (3H,s,CH CO), 4,13 3 триазоловия пръстен).

7β-[а-метоксиимино-а-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]~ цефалоспоранова киселина като сол с трифлуорооцетната кисе лина се разтваря в разтвор от 272 mg 1-метил-5-.меркапто-1Нтетразол, 555 mg натриев бикаронат и 68 mg триетилбензиламониев бромид в 10 ml вода. Разтворът се нагрява при 60’С в азотна атмосфера в продължение на 6 часа. След охлаждане реакционният разтвор се пропуска през колона от Amberlite XAD-2 и се елуира с вода и след това с 2,5% етанол. Процедурата води до получаване на натриева сол на 7β-[а-метоксиимино-а-(2аменотиазол-4-ил)ацетамидо]-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина. Т. на топене 174175*С (разлагане).

Анализ. Изчислено за С Η N 0 S Na.2H 0:

16 9 5 3 2

С 33,74; Н 3,54; N 22,13.

Намерено: С 34,25; Н 3,81; N 21,69.

ЯМР (ppm, 100MHz, D 0): 4,10 (3H,s,N-CH ), 4,14

3 (3H,s,0CH ), 7,58 (lH,s,протон от триазоловия пръстен.

Гореописаната процедура дава малко количество наттриева сол на 7β-[α-мeτoκcииминo-α-(2-aминoτиaзoл-4-ил)aцeτамидо]-3-дезацетоксицефалоспоранова киселина като страничен продукт. Т. на топене 195-196’С (с разлагане).

Анализ. Изчислено за С Н

14 5 6

14,30.

С 34,35;

Н 4,11; N

Намерено

С 34,43;

N О S Na.ЗН Ο:

2

Н 4,13; N 13 .

ЯМР (ppm

60MHz, D

Ο): 4,04 (ЗН s,протон от триазоловия пръстен), 3,52

ПРИМЕР 63

Към суспензия от 3,4 g 7-амино-З-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилна киселина в 25 ml диметилацетамид се прибавя 2,0 g α-метоксиимино-се-[ 2-( хлороацетамидо)тиазол-4-ил]ацетилхлорид хлороводородна сол при разбъркване. След разбъркване в продължение на още 12 часа при стайна температура реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етилацетат.Етилацетатният екстракт се промива с вода и се суши, след което разтворителят се дестилира. Към остатъка се прибавя етилацетат и неразтворимият продукт се филтрира. Филтратът се концентрира под намалено налягане, като се получава суров продукт 1,114 g 7₽-{а-метоксиимино-а-[2-(хлороацетамидо)тиазол-4-ил]ацетамидо}-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4карбоксилна киселина като масло. Маслообразният продукт се разтваря в 20 ml смес от етанол и тетрахидрофуран (1:1) и към разтвора се прибавя 430 mg тиокарбамид, след което се разбърква в продължение на 15 часа при стайна температура. Реакционният разтвор се концентрира до сухо под намалено налягане и към остатъка се прибавя 10 ml вода, след което се разбърква за утаяване на неразтворимите продукти. Неразтворимите продукти се събират чрез филтриране и се разтварят в 10%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат. Разтворът се пропуска през колона от Amberlite XAD-2 и се елуира с вода и след това с 2,5% етанол като се получава натриева сол на 7β-[а-метоксиимино-а-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилна киселина. Този продукт е идентичен със съединението, получено в пример 62, .

ПРИМЕР 64

Разтвор от 10,45 g етилов естер на а-етоксиимино-а[2-(трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]оцетна киселина в смес от 10%-на солна киселина и етанол се хидрогенира каталитично върху 8,0 g 5%-ен паладий върху въглен при стай76 на температура при атмосферно налягане. След абсорбиране на два еквивалента водород катализаторът от реакционната смес се филтрира и филтратът се концентрира до сухо под намалено налягане. Съгласно процедурата се получава етилов естер на а-амино-а-[2-(трихлороетоксикарбониламино)тиазол

4-ил]оцстна киселина хлороводородна сол (добив 72%). Този

продукт се	суспендира в етилацетат и получената суспензия
се промива	с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат,
промива се	с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат.

Маслообразният продукт, получен след дестилация на разтворителя, се разтваря в 60 ml Ν,Ν-диметилформамид и към разтвора се прибавя 4,2 g тетраметилгуанидин и след това 3,94 g трет.бутоксикарбонилазид, след което се разбърква в про дължение на 15 часа при стайна температура. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с 1N солна киселина и след това с наситен воден разтвор н натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат. Маслообразният продукт, получен след дестилиране на разтворителя,се пречиства чрез хроматографиране на колона със силикагел. Процедурата води до получаване на 4,06 g етилов естер на α-трет.бутилоксикарбо ниламино-а-[2-(трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]оцет на киселина (добив 46,5%)

Т. на топене 94-95’С.

Анализ.	Изчислено	за	С Η N 0 SC1
			15 20 3 6 3
С 37,79;	Н 4,23; N	8,	81 .
Намерено	: С 37,64;	Н	4,28; N 8,73.

ПРИМЕР 65

Към разтвор от

2,80 g етилов естер на α-трет.бутилоксикарбониламино-а-[2-(трихлороетоксикарбониламино)тиазол^ΊΊ

4-ил]оцетна киселина в 60 ml 90%-на мравччена киселина се прибавя 2,80 g цинков прах при охлаждане и разбъркване. Сместа се разбърква в продължение на 1 час и цинковият прах се филтрира. Филтратът се излива във вода и полученият разтвор се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат. Дестилирането на разтворителя води до получаване на 1,26 g (добив 71,2%) етилов естер на α-трет.бутилоксикарбониламино-а-(2-аминотиазол-4-ил)оцетна киселина като кристали. Т. на топене 143144’С.

Анализ. Изчислено за С Η N О S:

19 3 4

С 47,83; Н 6,35; N 13,95.

Намерено: С 47,79; Н 6,27; N 13,70.

ПРИМЕР 66

Към разтвор от 1,26 g етилов естер на α-трет.бутилоксикарбониламино-а- (2-аминотиазол-4-ил)оцетна киселина в 5 ml N,N-диметилацетамид се прибавя 708 mg хлороацетилхлорид при разбъркване. След разбъркване в продължение на още 1 час при стайна температура, реакционният разтвор се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат. Дестилирането на разтворителя дава 1,435 g етилов естер на атрет.бутилоксикарбониламино-а-[2-(хлороацетамидо)тиазол-4ил]оцетна киселина като кристали (добив 90,8%). Т. на топене 192-193'С.

Анализ. Изчислено за С Н C1N О S:

20 35

С 44,50; Н 5,34; N 11,12.

”8

Намерено: С 44,8^ Н 5.55; N 10,94.

ПРИМЕР 67

Към разтвор от 920 mg етилов естер на а-трет.бутилоксикарбониламино-а-[2-(хлороацетамидо)тиазол-4-ил]оцетна киселина в 20 ml етанол се прибавя 1,4 ml воден разтвор, съдържащ 681 mg калиев хидроксид,и сместа се разбърква 15 минути при стайна температура. Реакционният разтвор се концентрира до сухо под намалено налягане и остатъкът се разтваря във вода. С 1N солна киселина pH на водния разтвор се наглася на 2.0 и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се дестилира, като се получава 690 mg α-трет. бутилоксикарбониламино-α-[2-(хлороацетамидо)тиазол-4-ил]оцетна киселина като кристали (добив 81%). Т. на топене 169170’С (разлагане).

Анализ. Изчислено за С Н C1N О S:

16 35

С 41,21; Н 4,61; N 12,01 .

' Намерено: С 41,40; Н 4,68; N 11,74.

ПРИМЕР 68

Към суспензия от 349 mg α-трет.бутилоксикарбониламино-а-[2-(хлороацетамидо)тиазол-4-ил]оцетна киселина в 5 ml метиленхлорид се прибавя 249 mg фосфорен пентахлорид и сместа се разбърква при стайна температура. Сместа се прибавя на капки при разбъркване към разтвор от 494 mg дифенилметилов естер на 7р-амино-3-(1-метил-1Н-тетразол-5ил-тиометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина, разтворен в 5 ml метиленхлорид, след което се прибавя 474 mg пиридин. След това разбъркването продължава още 1 час при стайна температура. Реакционният разтвор се промива с 0,5 N сол”9 на киселина и след това с вода и се суши. Маслообразният продукт* получен след дестилиране на разтворителя* се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел. Процедурата води до получаване на 513 mg дифенилметилов естер на ?Р-{«-трет.бутилоксикарбониламино-а-[2-(хлороацетамидо)тиазол-4-ил]ацетамидо}-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилна киселина.

Към разтвор от 407 mg от този продукт в 40 ml смес от тетрахидрофуран и етанол (1:1) се прибавя 152 mg тиокарбамид и сместа се разбърква в продължение на 15 часа при стайна температура. Реакционният разтвор се кондензира при намалено налягане и остатъкът се разтравя в етилацетат. Етилацетатният разтвор се промива с вода и след това се суши. Полученият маслообразен продукт след дестилиране на разтворителя се разтваря в 5 ml смес от трифлуорооцетна киселина и анизол (10:1) и разтворът се разбърква 2 часа при стайна температура, след което се излива в 50 ml етер, при което се утаява кристален продукт. Кристалният продукт се събира чрез филтриране, като се получава 7β-[(2-аминотиазол-4-ил)глициламидо]-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилна киселина,като сол с трифлуорооцетната киселина. Този продукт се разтваря в 5%-ен воден разтввор на натриев бикарбонат и разтворът се пропуска през колона от Amberlite XAD-2, след което се елуира с вода. Процедурата води до получаване на 103 mg натриева сол на 7β-[(2-аминотиазол-4-ил)глициламидо )-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина. Този продукт е идентичен със съединението^ получено в пример 47.

ПРИМЕР 69

- so Към разтвор от 1 1 g етилов естер на 2-аминотиазол-4ил-аминооцетна киселина в 100 ml диметилацетамид се прибавя на капки 17 g хлороацетилхлорид за период от 40 минути при охлаждане с лед и сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Към реакционната смес се прибавя 200 ml лед-вода и сместа се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода, суши се и се концентрира,като се получава

14,8 g етилов естер на 2-хлороацетамидотиазол-4-ил N-хлороацетиламинооцетна киселина като безцветни кристали

Т. на топене

102,5-103,5*С.

ЯМР (ppm, 60 (2Н,s,С1СН CO), 5,74 тиазоловия пръстен).

MHz, CDC1 ): 4,16 (2Н (1Н,d,-СН-СООН), 7,14 I NH s,С1СН CO), 4,32 (1Н,s,протон от

ПРИМЕР 70

Към разтвор от 3 g етилов естер на

2-хлороацетамидотиазол-4-ил N-хлороацетиламинооцетна киселина в 30 ml етанол се прибавя на капки разтвор от 1,68 g калиев хидроксид в 15 ml вода при охлаждане с лед, след което се разбърква в продължение на 15 минути. Етанолът се дестилира под намалено налягане и остатъкът се подкислява с 10%-на солна киселина след което се екстрахира с етилацетат.

Етилацетатният слой се промива с вода. След дестилиране на етилацетат се получава 2,38 g

2-хлороацетамидотиазол-4- N хлороацетилампиооцетна киселина като безцветни кристали. Т.

на топене 184186’С.

ЯМР (ppm,60 MHz, d -DMSO): 4,36 (2H,s,ClCH CO), 4,58 6 2 (2H,s,ClCH CO), 5,66 (lH,d,-CH-COO), 7,40 (lH,s, протон от 2 тиазоловия пръстен).

NH

SI

ПРИМЕР ⁷1

Към суспензия от ⁷52 mg 2-хлороацетамидотиазол-4-ил N-хлороацетиламинооцетна киселина в 10 ml метиленхлорид се прибавя 490 mg фосфорен пентахлорид. Сместа се хомогенизира при разбъркване при стайна температура. Хомогенизираната смес се прибавя към суспензия от 600 mg 7р-амино-3-(1-метил1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоксилна киселина в 10 ml диметилацетамид и получената смес се разбърква в продължение на 5 часа при стайна температура. Реакционната смес се излива в лед-вода и сместа се подкислява с 10%-на солна киселина, след което се екстрахира с етилацетат. След промиване с вода и сушене, екстрактът се дестилира^ като се получава суров продукт 7β-[(2-хлороацетамидотиазол-4-ил)-N-хлороацетилглициламидо]-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем4-карбоксилна киселина като масло. Суровият продукт се разтваря в 100 ml етанол и към разтвора се прибавя 456 mg тиокарбамид, след което се разбърква в продължение на 15 часа при стайна температура.Етанолът се дестилира под намалено налягане и остатъкът се разтваря в 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и се пропуска през колона от Amberlite XAD-2, след което се елуира с вода_?като се получава 7β-[(2-аминотиазол-4-ил)глициламидо]-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина. Този продукт е идентичен със съединението^ получено в пример 47,

Claims (10)

1. ПРЕТЕНЦИИ на цефеми с формула

   R 1 S 1 8 R 1’ 1 XT A 1 Λ където R означава амино

   CONH

   R или хидроксилна група, с формула >С , -СН-ОН или група е хидроксилна или защитена

   2 I

   5 където R хидроксилна група; R означава 15 R водород или метокси група;

   или

   3)

   8) означава означава меркапто,

   2-карбокси-етенил

   4 4

   СН R ; R означава 2

   4) хлоро или

   1 ) водород циано, 5) азидо, 6) амино метокси група
2. 2)хидроксилна,

   7) карбамоилокси, карбамоилтио,

   9) тиокарбамоилокси група

   10) която и да група от 2 до

   9, субституирана с алкил,

   1 1 ) ацилокси,

   12) третична аминогрупа, 13) хидроксифенилна, 14) сулфамоилокси, 15) алкилсулфонилокси, 16) (цис-1,2-епоксипропил)фосфоно група или 17) група с формула -S-R, където R е 5- или 6-членен хетеропръстен, съдържащ един до четири хетероатоми, избрани от групата кислород, сяра и азот; R означава водород или техни фармацевтичноприемливи соли или естери, характеризиращ се с това, че

   1) съединение с формула къде взаимодействува със съединение с формула естер където дефиниран или хидроксилна група която може да бъде защитена и А’ означа някой от радикалите дефинирани за А, с изключение на това, че амино или хидроксилната група могат да бъдат защитени, или негова сол или реактивоспособно производно, след което, ако е необходимо, отстраняване на защитна група; или

   2) за получаване на съединение с формула I, в която

   А означава -CH-NH, или негова фармацевтичноприемлива I 2 естер, съединение с формула сол или

   12 8

   3 5 8 12 15 където R , R , R ,R и R имат същите значения, дефинирани по-горе,или негова сол, или естер,се редуцира, след което, ако необходимо, се отстранява защитната група;

   и ли

   R

   СН R о

   3 ) за и

   получаване

   R е на съединение с формула I.

   където група, различна от алкокси, карбамоилокси и водород или негова фармацевтичноприемлива сол или естер, съединение с формула където R означава алкокси, карбамоилокси група или халоген 12 3 S и A’, R , R , и R имат същите значения както са дефинирани по-горе,или негова соЛ' или естер, с третичен амин или със съединение 4 взаимодейства с формула R ’-Н където означава някой от радикалите дефинирани за R с изключение на водород, карбамоилокси, ацилокси и третична амино група след което ако е необходимо, отстраняване на защитна група и където при необходимост свободната киселина с формула I се превръща в нейна фармацевтичноприемлива сол или есили сол на съединение с формула се превръща в свободната киселина.

   2. Метод съгласно претенция характеризиращ се с това, че се използва изходен продукт където А’ означава -СН(ОН)-.

   3. Метод съгласно претенция характеризиращ се с това че се използва изходен продукт където А’ означава -CH(NH )- или се използва ² 5

   А’ означава >C=NR и полученият изходен продукт,където иминопродукт се редуцира.

   се с това, че означава СН R , о

   4. Метод съгласно претенция 1, 2 или 3, характеризиращ 15 продукт ,където R се използва където R изходен означава водород.

   Метод съгласно претенция 1, 2 или 3, се с това, че се означава СН R и изходен продукт ,

   Метод използва

   R означава ацетокси група.

   характеризиращ

   1 5 където R

   се с това 4 СН R и R 2 *7

   че се съгласно претенция 1, 2 или 3, характеризиращ 1 5 изходен продукт, където R използва означава означава 1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиогрупа.

   Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се

   А’ означава алкокси или използват реакции или 3), а в изходния продукт

   5 5 група с формула >C=NR където R означава низш хидроксил който може да бъде защитен с лесно отцепваща се защитна група и се възстановява съединение с форму5 5 ла I, където А означава >C=NR , където R означава низш алкокси или хидроксил.

   8. Метод съгласно претенция

   1, характеризиращ се с това, че се

   А’ означава в изходния продукт ,където R означава низш алкокси или използва реакция 1) и

   5 група с формула >C=NR хидроксил, който може да бъде защитен 15 4 4 означава СН R и R цепваща се защитна група и R карбамоилокси или ацилокси с лесно отозначава нието с формула I чава низш алкокси където А означава

   15 или хидрокси и R група и се възстановява >C=NR , където

   4 означава СН R о съедине5

   R озна4 и R означава карбамоилокси или ацилокси група.

   Метод съгласно претенция 7 или

   8, характеризиращ се с това че ацилокси групата е ацетокси група.

   10. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с

   това, че се използва реакция 1), а в изходния продукт R 1 5 4 4 означава водород, R означава СН R , R означава ацетокси 1 2 о R означава защитена амино група И А' ' означава >C=N-OCH . 3

   11. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се използва реакция 3), а в изходния продукт

   3 12

   R означава водород, R означава амино или защитена амино група, А’ означава >C=N-OCH и нуклеофилното съединение е 1-метил-5-меркапто-1Н-тетразол.

   12.. Метод за получаване на 7β-[ а-хидрокси-а- ( 2-аминотиязол-4-ил)ацетамидо]-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина и нейна сол, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-(1-метил-1Н-тетразол-4-илтиометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина взаимодействува с а-хидрокси-а-[2-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол4-ил]оцетна киселина цикличен карбокси анхидрид, и защитната β,β,β-триетоксикарбонилна група се отстранява чрез редукция с цинк и мравчена киселина и, ако е необходимо, свободната киселина се превръща в нейната натриева сол.

   13. Метод за получаване на натриева сол на 7β-[α-ΧΗΛ~ рокси-α-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-аминоцефалоспоранова киселина взаимодества с α--α-[2-(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]оцетна киселина цикличен карбокси анхидрид, продуктът се превръща в неговата натриева сол, защитната β,β,βтрихлороетоксикарбонилна група се отстранява чрез редукция с цинк и мравчена киселина, продуктът се превръща в неговата натриева сол и натриевата сол на 7β-[а-хидрокси-а-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]цефалоспоранова киселина взаимодейст ва с 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразол.

   14. Метод за получаване на 70-(2-аминотиазол-4-илглициламидо)цехалоспоранова киселина и нейната натриева сол характеризиращ се с това, че 7-аминоцефалоспоранова киселина взаимодейства с а-(β,0,β-трихлороетоксикарбониламиноΙα- [2-(0,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]ацетилхлорид, продуктът се превръща в неговата натриева сол и защитната 0,0,0-трихлороетоксикарбонилна група се отстранява чрез редукция с цинк и мравчена киселина и,ако е необходимо, продуктът се превръща в неговата натриева сол.

   15. Метод за получаване на 70-(2-аминотиазол-4-ил- глициламино)цефалоспоранова киселина и нейна натриева сол характеризиращ се с това, че α-(β,0,0-трихлороетоксикарбониламино)-a-[2-(0,0,0-трихлороетоксикарбониламино)тиазол4-ил]ацетилхлорид взаимодейства с 7-аминоцефалоспоранова киселина, защитната 0,0,0-трихлороетоксикарбонилна група се отстранява чрез редукция с цинк и мравчена киселина и,ако е необходимо, продуктът се превръща в неговата натриева сол.

   16. Метод за получаване на 70-(2-хидрокситиазол-4ил-глициламидо)цефалоспоранова киселина и нейна натриева сол, характеризиращ се с това, че а-етоксиимино-а-(2-хидрокситиа зол-4-ил)ацетилхлорид взаимодейства с 7-аминоцефалоспоранова киселина, етоксиимино групата се редуцира до амино група под действието на цинк и мравчена киселина и,ако е необходимо, продуктът се превръща в неговата натриева сол.

   17. Метод за получаване на 7а-метокси-70-[а-хидрокси-а-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]-3-дезацетоксицефалоспоранова киселина и нейната натриева сол, характеризиращ се с това, че 7а-метокси-^-амино-3-дезацетоксицефалоспоранова киселина или нейна сол или неин естер взаимодействува с а-[2 -(β,β,β-трихлороетоксикарбониламино)тиазол-4-ил]-ахидроксиоцетна киселина цикличен карбокси анхидрид, защитната β,β,β-трихлороетоксикарбонилна група се отстрранява чрез редукция с цинк и мравчена киселина и,ако е необходимо, продуктът се превръща в неговата натриева сол.

   18. Метод за получаване на натриева сол на 7β-[α-(2аминотиазол-4-ил)-α-метоксииминоацетамидо]-3-(1-метил-1Нтетразол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че а-метоксиимино-«-[2-(хлороацетамидо)тиазол-4-ил]ацетилхлорид взаимодействува с 7-аминоцефалоспоранова киселина или нейна сол или естер, защитната хлорацетилна група се отстранява чрез взаимодействие с тиокарбамид,като се получава 7β-[α-ΜετοκοΗΗΜΗΗθ-α-(2-3ΜΗнотиазол-4-ил)ацетамидо]цефалоспоранова киселина и продуктът взаимодействува с 1-метил-5-меркапто-1Н-тетразол в присъствие на натриев бикарбонат.

   19. Метод за получаване на 7β-[а-(2-аминотиазол-4ил)-а-метоксииминоацетамидо]-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина и нейната натриева сол, характеризиращ се с това, че а-метоксиимино-а-[2-(хлороацетамидо)-тиазол-4-ил]ацетилхлорид взаимодействува с 7-амино-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4карбоксилна киселина, защитната хлорацетилна група се отстранява чрез взаимодействие с тиокарбамид и ако е необходимо продуктът се превръща в неговата натриева сол.

   20. Съединение с формула I, както е дефинирано в претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол, или естер получено съгласно метода от претенция

   1 или съгласно негов

   21.Метод съгласно претенция това, че се използва метокси, R е водород, характеризиращ се с

   3 изходния продукт R означава защитена аминогрупа

   А’ означава

   -СН(ОН)- или такава група.

   в която хидроксилът защитен.

   Метод съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че вторият изходен продукт при реакция 1), а именно производно на тиазол-4-ил-оцетна киселина се използва под форма на неговия цикличен карбоксианхидрид.

   23 .

   Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се използва реакция 1), а в изходния продукт R 4

   R означава означава водород,

   1-метил-1Н-тетразол-5-илтио, R означава защитена

   24. Метод аминогрупа и А’ означава >C=N-OCH .

   характеризиращ се съгласно претенция 1, с това, че се използва реакций 3), а в изходния продукт R 12 означава водород, R означава защитена амино група, А’ означава >C=N-OCH и нуклеофилното съединение е 1-метил-53 меркапто-1Н-тетразол.

   25. Метод за получаване на натриева сол на 7β-[α- метоксиимино-α-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]-3-(1-метил1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7β-[а-метоксиимино-а-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]цефалоспоранова киселина взаимодействува с натриева сол на 1-метил-5-меркапто-1Н-тетразол.

   26. Метод за получаване на натриева сол на 7β-[α-Μβтоксиимино-а-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]цефалоспоранова киселина, характеризиращ се с това, че 7-аминоцефалоспоранова киселина взаимодействува с а-метоксиимино-а-[2-(хлоро9 ацетамидо)тиазол-4-ил]ацетилхлорид,защитната хлорацетилна група се отстранява чрез взаимодействие с тиокарбамид като се получава 7β-[ а-метоксиимон-ct-( 2-аминотиазол-4-ил ) ацетамидо ]цефалоспоранова киселина и продуктът взаимодействува с натриев бикарбонат.

   27. Метод за получаване на натриева сол на 7β-[α-(2амминотиазол-4-ил)-а-метоксииминоацетамидо]-3-дезацетилце- фалоспоранова киселина, характеризиращ се с това, че а-метоксиимино-а-[2-(хлороацетамидо)тиазол-4-ил]ацетилхлорид взаимодействува с 7-амино-З-дезацетилцефалоспоранова киселина, защитната хлорацетилна група се отстранява чрез взаимодействие с тиокарбамид*като се получава 7β-[α-ΜετοκοΗимино-а-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]-3-дезацетилцефалоспоранова киселина и продуктът взаимодействува с натриев бикарбонат.

   28. Метод съгласно претенция 7 или 8, характеризиращ се с това, че R е хидроксилна или низша алкокси група.

   29. Метод съгласно претенция 7 или 8, характеризи- ращ се с това, че се изходният продукт се използва в син<

   форма.

   30.Метод съгласно претенция 7 или 8 характеризиращ се с това, че изходният продукт се използва в анти-форма.

   31. Метод съгласно претенция 7 или 8 характеризиращ се с това че изходният продукт се използва в син-форма и защитната хидроксилна група е низша алкокси група и ацилокси групата е ацетокси група.

   32. Метод съгласно претенция 7 или 8, характеризи- ращ се с това, че изходният продукт се използва в анти-форма и защитната хидроксилна група е низша алкокси група и ацилокси групата е ацетокси група.

   33. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се това че изходният продукт се използва в син-форма.

   това това

   34. Метод съгласно претенция 10, че изходният продукт се използва

   35. Метод съгласно претенция 11, че изходният продукт се използва

   36. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ в анти-форма.

   характеризиращ в син-форма.

   характеризиращ се се се това че изходният продукт се използва в анти-форма.

   където илокси,

   37. Метод за получаване на цефалоспорин с формула или защитена аминогрупа,

   R означава

   R означава хиддроксилна или защитена хидроксилна група,

   R означава водород, хидроксилна, ацилокси, карбамотиадиазолилтио, триазолилтио или тетразолилтио група, която може да бъде субституирана с низша алкилна група или негова фармацевтичноприемлива сол,или естер, характеризиращ се с това, че

   1)съединение с формула

   СООН

   1 1 къддето Е е дефиниран по-горе взаимодействува със съединение или негова сол,или естер, с формула

   Е S

   N --------- С - СООН

   I |5

   R

   1 5 където R и R са дефинирани по-горе, или негова сол, или реактивоспособно производно, ако е необходимо отстраняване на някоя от защитните групи, или

   2) съединение с формула където окси

   R и R са дефинирани по-горе и R означава ацилкарбамоилокси група или халогенен атом, или негова сол,или естер,

   4 взаимодействува със съединение с формула R ’ - Н, където

   R ’ означава хидроксилна, тиадиазолилтио, триазолилтио или тетразолилтио група, която може да бъде субституирана с низша алкилна група, след което, ако е необходимо, защитната група се отстранява и където е нужно свободната карбоксилна група с формула се превръща в нейна фармацевтичноприемлива сол или естер,или солта или естера на съединение с формула се превръща в свободната карбоксилна киселина.

   38. Метод ?а получаване на цефалоспорин с формула

   XXIV или негова’фармацевтичноприемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че киселина с формула

   С - СООН

   II

   N

   I осн където амино групата е в даден случай защитена, или нейно реактивоспособно производно, взаимодействува с производно на 7-аминоцефалоспорин с формула или негова сол или естер, ако се желае превръщане на киселината с формула XXIV в нейна фармацевтичноприемлива сол или естер.

   39. Съединение с формула XXIV или негова фармацевтич- тенция 3S.

   40. Метод за получаване на цефалоспорин с формула или негова фармацевтичноприе сол,

   XXV или естер, характеризиращ се с това, че киселина с формула

   С - СООН

   ОСН където амино групата в даден случай е защитена или нейно реактивоспособно производно взаимодействува с

   7-аминоцефалоспоранова киселина или нейна сол или есте и₇ ако се желае киселината с формула XXV се превръща в нейна фарма цевтичноприемлива сол или естер.

   41. Съезинение с формула XXV или негова фармацев- тичноприемлива сол, или естер,получено съгласно метода от претенция 40.

   42. Метод за получаване на цефалоспорин с формула

   S или негова фармацевтичноприемлива сол или естер, където А означава водород, ацилокси или карбамоилокси група, с ограичението, че А не е ацетокси група характеризиращ се с това, че киселина с формула където амино групата и

   N

   N·

   СООН хидроксилната група в даден случай са защитени, или нейно реактивоспособно производно взаимодействува с производно на 7-аминоцефалоспорин с формула

   СООН където А е дефиниран по-горе, или негова сол или

   I естер и, ако се желае, превръщане на киселината с формула XXVI в нейна фармацевтичноприемлива сол или естер.

   43. Съединение с формула XXVI или негова фармацевтичноприемлива сол>или естер, получени по метода съгласно претенция 42.

   44. Метод за получаване на цефалоспорин с формула

   СН- CONH —1 I r-rS 1 ОН ---N СН - R 0 2 XXVI I СООН

   или негова фармацевтичноприемлива сол,или е етер, където R означава тиадиазолилтио, триазолилтио или тетразолилтио група, която може да бъде субституирана с низша алкилна група, характеризиращ се с това, че киселина с формула

   СН- СООН

   I

   ОН където амино и хидроксилната групи в даден случай са защитени, или нейно реактивоспособно производно, взаимодействува с производно на 7-аминоцефалоспорин с формула където R е дефиниран по-горе,или негова сол,или естер, и,ако се желае, киселината с формула XXVII се превръща в нейна фармацевтичноприемлива сол или естер.

   45. Съединение с формула XXVII или негова фармацев- тичноприемлива сол* или естер, получена по метода съгласно

   претенция 44.

   46. Метод за получаване на цефалоспорин формула или негова фармацевтичноприемлива сол или естер където R означава тиадиазолилтио,триазолилтио тетразолилтио група, която може да бъде субституирана с низша алкилна група, характеризиращ се с това, че съединение с формула или негова сол или естер където амино и хидрокси групата в даден случаи са защитени и Y означава отцепваща се група, която може да се замести с остатъка (-R) от съединението

   HR, взаимодействува със съединение с формула

   HR където R е дефиниран по-горе, и, ако се желае киселината с формула XXVII се превръща в нейна фармацевтичноприемлива сол или естер.

   47. Съединение с формула XXVII или негова фармацевтичноприемлива сол, или естер, получен» по метода съгласно претенция 46.

   48. Метод за получаване на цефалоспорин с формула

   CONH където R

   5 R означава хидроксилна означава амино или амино защитена група , хидроксилна група,

   R означава 1) водород,

   2)хидроксилна,
3. 3) меркапто,
4. 4) циано,
5. 5) азидо,
6. 6) амино, 7) карбамоилокси,

   8) карбамоилтио

   9) тиокарбамоилокси група, 10) която и да група от 2 до

   9) субституирана с алкил, 11) ацилокси,

   12) третична аминогрупа, 13) хидроксифенилна, 14) сулфамоилокси, 15) алкилсулфонилокси, 16) (цис-1,2-епоксипропил)фосфоно група или 17) група с формула -S-R, където R е 5- или

   6-членен хетеропръстен, съдържащ един до четири хетероатоми, избрани от групата кислород, сяра и азот;

   или фармацевтичноприемлива сол на киселината с формула

   XXI-а, или фармацевтичноприемлив естер на киселината с формула XXI-а, характеризиращ се с това, че

   1 ) съединение с формула където R е дефиниран по-горе, естер на съесол,или динение с формула VI-а, взаимодействува със съединение с формула

   R S

   N

   COOH

   V-a

   1 5 където R и R са дефинирани по-горе или реактивоспособно производно на киселината с формула V-a и ,ако е необходимо, аминозащитната група, която 1

   R на получения продукт, се съединение с формула ХХ1-а, може да присъствува в радикала отстранява, като се получава където R означава амино група или

   2) съединение с формула

   6 СН R

   1Х-а където R означава ацилокси или карбамоилокси група или халогенен атом и

   1 5

   R и R са дефинирани по-горе, или сол, или естер на съединението с формула IX-а, взаимо4 действува с терциерен амин или съединение с формула R ’-Н, където R ’ означава някой от радикалите както са дефинирани за R с изключение на водород, карбамоилокси, ацилокси и >

   терциерен амоний и където е необходимо, аминозащитната група, която може да присъствува в радикала R на полученото съединение, се отстранява,като се получава съединение с формула

   ΧΧΐ-а, където R е амино група и,ако се желае, свободната карбоксилна киселина с формула

   XXI-а получена по варианти лива сол или метода, се превръща в нейна фармацевтичноприеместер, или солта,или естера на киселината с формула XXI-а,получени по варианти 1) или 2 ) на метода се t превръщат в свободната киселина или в нейна фармацевтичноприемлива сол или естер.

   49. Метод съгласно претенция 48, характеризиращ се с това, че изходният продукт с формула 1Х-а от вариант 2) на метода се получава при взаимодействие на карбоксилна киселина с формула V-a както е дефинирана в претенция 48, или реактивоспособно производно на киселината с формула

   V-a със съединение с формула б

   където R е дефиниран в претенция

   48, или сол, или естер на съединение с формула VI-a-1 и,ако е необходимо, аминозащитната група, която може да присъствува в радикала R на получения продукт, се отстранява.

   Метод се с това, че във съгласно претенция 48(1),

   R формулите V-a и ХХ1-а, алкокси група.

   с това, че се с това, характеризиращ означава низша съгласно претенция 49, във формулата V-a, R означава алкокси група.

   . Метод характеризиращ се . Метод съгласно претенция 48, характеризиращ

   1 че в изходния продукт с формула V-a радикалът R означава амино група,защитена е аминозащитна група,избрана от групата протон, формилна, низша алкилкарбонилна група, низша алкоксикарбонилна група, низша алкоксиалкилкарбонилна група, халосубстптуирана низша алкоксикарбонилна, халосубституирананизша алкилкарбонилна група и аралкилоксикарбонилна група, която може да бъде субституирана е нитро група и след кондензационната реакция аминозащитната група се отстранява, 1 като се получава съединение с формула XXI-а, където R е амино група.

   53. Метод съгласно претенция 49, характеризиращ се с това, че в изходния продукт с формула V-a радикалът R е амино група, защитена с аминозащитна група,избрана от групата протон, формилна, низша алкилкарбонилна група, низша алкоксикарбонилна група, низша алкоксиалкилкарбонилна група, халосубституирана низша алкоксикарбонилна, халосубституирана низша алкилкарбонилна група и аралкилоксикарбонилна група, която може да бъде субституирана с нитро група.

   54. Метод съгласно претенция 48(1), характеризиращ се с това, че се използва реактивоспособно производно на съединение с формула V-a, което може да бъде киселинен халогенид, киселинен анхидрид, смесен киселинен анхидрид, активен амид и активен естер.

   55. Метод съгласно претенция 49, характеризиращ се с това, че се използва реактивоспособно производно на съединение с формула V-a, което може да бъде киселинен халогенид, киселинен анхидрид, смесен киселинен анхидрид, активен амид и активен естер.

   56. Метод съгласно претенция 48, характеризиращ се с това, че се използва реактивоспособно производно на съе дпнение с формула V-a, което може да бъде киселинен хлорид или киселинен бромид.

   S'⁷. Метод съгласно претенция 49, характеризиращ се с тона, че се използва реактивоспособно производно на съединение с формула V-a, което може да бъде киселинен хлорид или киселинен бромид.

   5S. Метод съгласно претенция 52,54 или 56, характери4 зиращ се с това, че във формула VI-a R означава 1) водород,

   2) хидрокси, 3) меркапто, 4) циано,5) азидо, 6) амино,
7. 7)карбамоилокси, 8) карбамоилтио, 9) тиокарбамоилокси,

   10) низша алкокси, низша алкилтио, моно- или ди(низша алкил)амино, моно- или ди(низша алкил)карбамоилокси, моно или ди(низша алкил)карбамоилтио или моно- или ди(низша алкил)тиокарбамоилокси, 11)ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси,

   бензоилокси, р-хлорбензоилокси или р-метилбензоилокси, 1 2)терциерна амониева група, избрана от пиридиниева, 3-метил- пиридиниева, 3-хлоропиридиниева, 3-бромопиридиниева, 3-йо-

   допиридиниева, 4-карбамоилпиридиниева, 4-(Ь1-хидроксиметилкарбамоил)пиридиниева,4-(N-карбометоксикарбамоил)пиридиниева,

   4-(N-цианокарбамоил)пиридиниева, 4-(карбоксиметил)пиридиниева,

   4-(хидроксиметил)пиридиниева, 4-(трифлуорометил)пиридиниева, хинолиниева, пиколиниева и лутидиниева група, 13) хидроксифенилна, 14) сулфамоилокси, 15) низша алкилсулфамоилокси,

   16) (цис-1,2-епоксипропил)фосфоно група или 17) група с формула -S-R, където R означава 5- или 6-членен хетеропръстен избран от групата пиридил, N-оксидопиридил, пиримидил, пиридазинил, N-оксидопиридазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил,

   1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил,

   1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил,

   BAD ORIGINAL ί

   η τ

   1.3.4- оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил,1,2,З-триазолил,

   1.2.4- триазолил, 1Н-тетразолил и 2Н-тетразолил, където

   5- или 6-членният пръстен може да бъде субституиран с низша алкилна, низша алкокси, халоген, халосубституирана низша алкиламино, меркапто, хидрокси, карбамоилна или карбоксилна група.

   59. Метод съгласно претенция 53, 55 или 57, характеризиращ се с това, че за получаване на съединение с формула

   XXI-а, където R означава 1) хидроксилна, 2) меркапто,

   3) циано, 4) азидо, 5) амино, 6) карбамоилтио, 7) тиокарбамоилокси, 8) низша алкокси, низша алкилтио, моно- или ди(низша алкил)карбамоилокси, моно или ди(низша алкил)карбамоилтио или моно или ди(низша алкил)тиокарбамоилокси, 9)терциерна амониева група избрана от пиридиниева, 3-метилпиридиниева, 3-хлоропиридиниева, 3-бромопиридиниева, 3-йодопиридиниева, 4-карбамоилпиридиниева, 4-(N-хидроксиметилкарбамоил)пиридиниева,4-(N-карбометоксикарбамоил)пиридиниева, 4-(Ν-цианокарбамоил)пиридиниева, 4-(карбоксиметил)пиридиниева, 4-(хидроксиметил)пиридиниева, 4-(трифлуорометил)пиридиниева, хинолиниева, пиколиниева и лутидиниева група, 10) хидроксифе нилна, 11) сулфамоилокси, 12)низша алкилсулфамоилокси,

   13)(цис-1,2-епоксипропил)фосфоно група или 14) група с формула -S-R, където R означава 5- или 6-членен хетеропръстен избран от групата пиридил, N-оксидопиридил, пиримидил, пиридазинил, N-оксидопиридазинил, пиразолил, имидазолил, тиазоли 1 ,2,3-тиадиазолил, 1 , 2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил,

   1.2.5- тиадиазолил, 1 ,2 , З-оксадиазолил, 1 ,2,4-оксадиазолил,

   1.3.4- оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил,1,2,З-триазолил,

   1.2.4- триазолил, 1Н-тетразолил и 2Н-тетразолил, където

   2 3

   5- или б-членният пръстен може да бъде субституиран с низша алкилна, низша алкокси, халоген, халосубституирана низша алкиламино, меркапто, хидрокси, карбамоилна или карбоксилна група, съединение с формула IX-а взаимодействува с терциерен амин съответствуващ на терциерната амониева група както е дефинирана по-горе или съединение с фор-

   4 4 мула R ’-Н, където R ’ означава някой от радикалите, както са дефинирани за R, с изключение на терциерната амониева група.

   60'. Метод съгласно претенции 52, 54 или 56, харак4 теризиращ се с това, че във формулата VI-a, R означава водород, хидроксилна, ацетокси, низша алкокси или карбамоилокси група.

   61. Метод съгласно претенция 52, 54 или 56, характери- зиращ се с това, че във формула VI-a, R означава група с формула -S-R , където R е 5- или б-членен хетеропръстен,съдържащ един до четири хетероатоми,избрани от групата кислород, сяра и азот, където хетеропръстенът може да бъде субституиран с низша алкилна, низша алкокси група, халоген, халосубституирана низша алкилна, амино, меркапто, хидроксилна, карбамоилна или карбоксилна група.

   62. Метод съгласно претенция 52,54 или 56, характе- ризиращ се с това, че във формула VI-a R означава ароматна терциерна амониева група.

   63. Метод съгласно претенция 52, 54 или 56, характе- ризиращ се с това, че във формула VI-a, R означава група с формула -S-R, където R е 5- или 6-членен хетеропръстен^ избран от групата пиридил, N-оксидопиридил, пиримидил, пиридазинил, N-оксидопиридазинил, пиразолил, имидазолил, тиазол

   1.2.3- тиадиателил, 1,2,4-тпадиазолял, 1,3,4-тиадпа золял,

   1 , 2 , 5-тиадиазоли.т , 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолял,

   1.3.4- оксадпазолял, 1,2,5-оксадиазолил,1,2,3-триазолил,

   1.2.4- триазолил, 1Н-тетразолил и 2Н-тетразолил, където

   5- или б-членният пръстен може да бъде субституиран с низша алкилна, низша алкокси, халоген, халосубституирана низша алкиламино, меркапто, хидрокси, карбамоилна или карбоксилна група.

   64. Метод съгласно претенция 52, 54 или 56, хапакте- ризиращ се с това, че във формулата VI-a, R означава терциерна амониева група избрана от пиридиниева, 3-метилпиридиниева, 3-хлоропиридиниева, 3-бромопиридиниева, 3-йодопиридиниева, 4-карбамоилпиридиниева, 4-(М-хидроксиметилкарбамоил)пиридиниева,4-(N-карбометоксикарбамоил)пиридиниева, 4-(N-цианокарбамоил)пиридиниева, 4-(карбоксиметил)пиридиниева, 4-(хидроксиметил)пиридиниева, 4-(трифлуорометил)пиридиниева, хинолиниева, пиколиниева и лутидиниева група.

   65. Метод съгласно претенция 52, 54 или 56, характе- ризиращ се с това, че във формула VI-a, R означава пирииниева група.

   66. Метод съгласно претенция 48(1), характе- ризиращ се с това, че във формула VI-a, R означава пирииниева група.

   67. Метод съгласно претенция 50, характе- ризиращ се с това, че във формула VI-a, R означава пирииниева група.

   68. Метод съгласно претенция 52, 54 или 56, харак- теризиращ се с това, че във формула VI-a, R означава група с формула -S-R, където R е б-членен хетеропръстен*съдържащ

   BAD ORIGiNAL три азотни атома.

   69. Метод съгласно претенция 52, 54 или 56, харак- теризиращ сс с това, че във формула VI-a, R означава група с формула -S-R, където R е 5-членен хетеропръстен съдържащ един азотен атом и един серен атом.

   Метод съгласно претенция 52

   54 или 56, харак4 теризиращ се с това че във формула VI-a, R означава група с формула

   S-R, където R е

   5-членен хетеропръстен^ съдържащ три азотни атома.

   71. Метод съгласно претенция

   52, теризиращ се с това, че във формула VI-a,

   54 или 56, харак4

   R означава група с формула -S-R, където R е 5-членен хетеропръстен^съдържащ един серен и два азотни атома.

   72. Метод съгласно претенция 52

   54 или 56, харак4 теризиращ се с това, че във формула VI-a, R означава

   5-членен хетеропръстен^съдържащ четири азотни атома.

   73. Метод съгласно претенция 53, 55 или 57, характеризиращ се с това, че нуклеофилното съединение е терциерен амин или меркапто съединение с формула Н-S-R или негова алкалнометална сол, където R означава 5- или 6-членен хетеропръстен ₃съдържащ четири хетероатома^ избрани от групата кислород, сяра и азот.

   74. Метод съгласно претенция 53, 55 или S'⁷, характе- ризиращ се с това, че R във формула VI-a-Ι е карбамоилокси, ацетокси група, хлор или бром и нуклеофилното съединение е ароматен терциерен амин.

   75. Метод съгласно претенция 53, 55 или 57, характе- ризиращ се с това, че R във формула VI-a-Ι е карбамоилокси, ацетокси група, хлор или бром и нуклеофилното съедине26 ние е меркапто съединение с формула H-S-R или негова алкалнометална сол, където R означава 5- или 6-членен хетеропръстсн,съдържащ четири хетероатома избрани от групата кислород, сяра и азот, където хетеропръстенът може да бъде субституиран с низша алкилна, низша алкокси група, халоген, халосубституирана низша алкилна група, амино, меркапто, хидрокси, карбамоилна или карбоксилна група.

   76. Метод съгласно претенция 53, 55 или 57, характс- ризиращ се с това, че R във формула VI-a-Ι е карбамоилокси, ацетокси група, хлор или бром и нуклеофилното съединение е меркапто съединение с формула H-S-R или негова алкалнометална сол, където R означава 5- или 6-членен хетеропръстен избран от пиридил,N-оксидопиридил,пиримидил,пиридазинил, N-оксидопиридазинил , пиразолил имидазолил, тиазол

   3-тиадиазолил,

   4-тиадиазолил, 1

   3,4-тиадиазолил,

   5-тиадиазолил,

   3-оксадиазолил, ,2,4-оксадиазолил,

   4- оксадиазолил

   2,5-оксадиазолил

   1,2,3-триазолил,

   4-триазолил, 1Н-тетразолил и 2Н-тетразолил, където

   З^или б-членният пръстен може да бъде субституиран с низша алкилна, низша алкокси, халоген, хало субституиран а низша алкиламино, меркапто, хидрокси карбамоилна или карбоксилна група.

   ^{7 7}. Метод ризиращ се с това съгласно че R претенция

   5 3, 55 или 57, характеацетокси група ние е меркапто алкалнометална във формула

   VI-a-1 карбамоилокси, хлор или бром и нуклеофилното съединение с формула H-S-R или съединенегова сол, където R означава б-членен хетеропръстен^ съдържащ три азотни атома .

   78. Метод съгласно претенция 53, 55 или 57, характе27

   6 ризпращ се с това, че R във формула VI-а-1 е карбамоилокси, ацетокси група хлор или бром и нуклеофилното съединение е меркапто съединение с формула H-S-R или негова алкалнометална където R означава

   5-членен хетеропръстен_? съдържащ един азотен и един серен атом.

   79. Метод ризпращ се с това съгласно претенция 53, 55 че R във формула VI-а-1 или 57, характее карбамоилокси, ацетокси група хлор или бром и нуклеофилното съединение е меркапто съединение с формула H-S-R или негова алкалнометална сол където R означава

   5-членен хетеропръстеН)съдържащ три азотни атома

   80. Метод съгласно претенция 53, 55 или 57 6 характеацетокси група хлор или бром и нуклеофилното съединение е меркапто съединение с формула H-S-R или негова алкалнометална сол където R означава

   5-членен хетеропръстен^ съдържащ един серен и два азотни атома .

   81. Метод съгласно претенция 53, 55 или 57, характеб ризиращ се с това, че R във формула VI-a-Ι е карбамоилокси, ацетокси група, хлор или бром и нуклеофилното съединение е меркапто съединение с формула H-S-R или негова алкалнометална сол където R означава

   5-членен хетеропръстен; съдържащ четири азотни атома

   82. Метод съгласно претенция 48(1), характеризиращ се с това, че R във формула V-a и XXI-а означава метокси група.

   83. Метод съгласно претенция 49, характеризиращ се с това, че R във формула V-a означава метокси група.

   S4. Метод съгласно претенция 82, характеризиращ се с това, че се използва син-формата на изходния про- ДУ кт с формула V-a. 85. Метод съгласно претенция 82, характеризиращ се с това, че се използва анти-формата на изходния про- дукт с формула V-a. 86. Метод съгласно претенция 83, характеризиращ се с това, че се използва син-формата на изходния про- ДУКТ с формула 1Х-а. 87. Метод съгласно претенция 83, характеризиращ се с това, че се използва анти-формата на изходния про- Дукт с формула 1Х-а. 88. Метод съгласно претенция 52, характеризиращ се 1

   с това, че радикалът R в изходния продукт с формула V-a е защитен с аминозащитна група*избрана от групата низша алкоксикарбонилна група, халосубституирана низша алкокси карбонилна група и аралкоксикарбонилна група, която може да бъде субституирана с нитро група и след кондензационната реакция аминозащитната група се отстранява* като се получава 1 съединение с формула XXI-а , където R е амино група.

   89.Метод съгласно претенция 88, характеризиращ се с това, че се използва реактивоспособно производно с формула

   V-a »

   избрано от групата киселинен халогенид киселинен анхидрид смесен киселинен анхидрид активен амид и активен естер.

   90. Метод съгласно претенция зиращ се с това че във формула VI-a

   82,88 или 89,

   R означава 1) водород, характери2) хидрокси, 3 меркапто, 4 циано,5) азидо, 6 амино,

   7)карбамоилокси
8. 8) карбамоилтио
9. 9) тиокарбамоилокси,
10. 10) низша алкокси, низша алкилтио, моно- или ди(низша алкил)ампно, моно- или ди(низша алкил)карбамоилокси, моноили ди(низша алкил)карбамоилтио или моно- или ди(низша алкил)тиокарбамоилокси, 11)ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси,

    бензоилокси, р-хлорбензоилокси или р-метилбензоилокси, 12)терциерна амониева група, избрана от пиридиниева, 3-метил- пиридиниева, 3-хлоропиридиниева, 3-бромопиридиниева, 3-йо-

    допиридиниева, 4-карбамоилпиридиниева, 4-(N-хидроксиметилкарбамоил)пиридиниева,4-(N-карбометоксикарбамоил)пиридиниева, 4-(N-цианокарбамоил)пиридиниева, 4 -(карбоксиметил)пиридиниева, 4-(хидроксиметил)пиридиниева, 4-(трифлуорометил)пиридиниева, хинолиниева, пиколиниева и лутидиниева група, 13) хидроксифенилна, 14) сулфамоилокси, 15) низша алкилсулфамоилокси,

    16) (цис-1,2-епоксипропил)фосфоно група или 17) група с формула -S-R, където R означава 5- или 6-членен хетеропръстен избран от групата пиридил, N-оксидопиридил, пиримидил, пири дазинил, N-оксидопиридазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил,

    1.2.3- тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил,

    1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил,

    1.3.4- оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил,1,2,3-триазолил,

    1.2.4- триазолил, 1Н-тетразолил и 2Н-тетразолил, където

    5- или б-членният пръстен може да бъде субституиран с низша алкилна, низша алкокси, халоген, халосубституирана низша алкиламино, меркапто, хидрокси, карбамоилна или карбоксилна група.

    91. Метод съгласно претенция S2, 88 или 89, характери4 зиращ се с това, че във формула VI-a, R означава група с формула -S-R , където R е 5- или 6-членен хетеропръстен съдържащ един до четири хетероатоми, избрани от групата кислород, сяра нн зша алкилна, низша алкокси група, халоген, халосубституирана низша алкилна, амино, меркапто , хидроккарбамоилна или карбоксилна група.

    92. Метод съгласно претенция 82 ризиращ се с това, че във формула VI-а,

    R или 89, означава ароматна терциерна амониева група.

    9 3. Метод съгласно претенция 82 ризиращ се с това че във формула VI-a,

    88 или S9,

    R характеозначава иниева група.

    94. Метод съгласно теризиращ се с това, че във формула VI-a

    88 или 89, означава група харакс формула -S-R, където R е

    6-членен хетеропръстен съдържащ три азотни атома.

    95. Метод съгласно претенция 82

    88 или 89 характеризиращ се с това че във формула VI-a, R означава група с формула -S-R, където R е тиазолилна група

    Метод съгласно претенция 82, 88 или 89, харак4 теризиращ се с това, че във формула VI-a, R означава група с формула -S-R, където R е

    1 ,2,3-триазолилна или 1,2,4-

    триазолилна група. 97 . Метод съгласно претенция 82, 88 или 89, харак- 4

    теризиращ се с това, че във формула VI-a, R означава група с формула -S-R, където R е 1,2,3-тиадиазолилна или 1,2,4тиадиазолилна

    1 , 3,4-тиадиазолилна или

    1,2,5-тиадиазолилна група.

    98. Метод съгласно претенция 82, теризиращ се с това, че във формула VI-a

    88 или 89, харак4

    R означава група с формула -S-R, където R е

    1Н-тетразолилна група или 2Н31

    S 8 или S 9, х а р а к4

    R означава водотетразолплна група.

    99. Метод съгласно претенция 82, теризпращ се с това, че във формула VI-a, окси хидроксилна , ацетокси, низша алкокси или карбамоилгрупа.

    ризиращ се с

    Метод съгласно че R претенция 83 , характеацетокси това, във формула VI-а-1 е карбамоилокси, група, хлор или бром .

    104. Метод съгласно претенция 83 или 100 характеризиращ се с това, че нуклеофилното съединение е терциерен амин или меркапто съединение с формула H-S-R или негова алкалнометална сол, където R означава

    5- или 6-членен хетеропръстен,съдържащ четири хетероатома, избрани от групата кислород, сяра и азот.

    102. Метод съгласно претенция

    83 или 100 характеризиращ се с това че нуклеофилното съединение е ароматен терциерен амин.

    103.Метод съгласно претенция 83 или 100, характеризищ се с това че нуклеофилното съединение е меркапто съединение с формула H-S-R или негова алкалнометална сол, където R означава 5- или б-членен хете ропръстен съдържащ четири хетероатома, избрани от групата кислород, сяра и азот, където хетеропръстенът може да бъде субституиран с низша алкилна, низша алкокси група, халоген, халосубституирана низша алкилна група, амино, меркапто, хидрокси, карбамоилна или карбоксилна група.

    104. Метод съгласно претенция 83 или 100, характеризиращ се с това, че нуклеофилното съединение е меркапто съединение с формула H-S-R или негова алкалчпметапнз сол, където Е означава 5- лла б-членен хстсропръстсп избран ст ппрпдил \’-оксидопирпдил , ппрпмпдч л , пиридазпнпл, У-сксидопиридч зпнпл, пиразолил, имида'•с.лпл, тпазпл

    1.2.3- тпадиазолил, 1,2,4-тпадиазолил, 1,3,4-тизднародил,

    1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил,

    1.3.4- оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил,1,2,3-триазолил,

    1.2.4- триазолпл, 1Н-тетразолил и 2Н-тетразолил, където

    5- или б-членният пръстен може да бъде субституиран с низша алкидна, низша алкокси, халоген, халосубстптуирана низша алкиламино, меркапто, хидрокси, карбамоилна или карбоксилна група.

    105. Метод съгласно претенция S3 или 100, характеризиращ се с това, че нуклеофилното съединение е меркапто съединение с формула H-S-R или негова алкалнометална сол, където R означава б-членен хетеропръстен съдържащ три азотни атома .

    106. Метод съгласно претенция S3 или 100, характеризиращ се с това, че нуклеофилното съединение е меркапто съединение с формула H-S-R или негова алкалнометална сол, където R означава 1,2,3-триазолилна или 1 , 2,4-триазолилна група.

    107. Метод съгласно претенция S3 или 100, характеризиращ се с това, че нуклеофилното съединение е меркапто съединение с формула H-S-R или негова

    алкалнометална сол,където R означава 1,2,3-тиадиазолилна 1,2,4-тиадиазолилна , 1 , 3,4-тиадиазолилна или 1,2,5- тиадиазолилна група • 10S. Метод съгласно претенция S3 и л и 100,

    'bad

    3 3 характеризиращ се с това, че нуклеофилното съединение с меркапто съединение с формула H-S-R или негова алкалнометална сол, където R означава 1П-тстразолилна или 2Н-тетразолилна група.

    109. Метод съгласно претенция S3 или 100, характеризиращ се с това, че нуклеофилното ся.единение е меркапто съединение с формула H-S-R или негова алкалнометална сол, където R означава пиразолилна, имидазолилна, 1,2,3-оксадиазолилна, 1,2,4-оксадпазолилна,

    1,3,4-оксадиазолилна, 1,2,5-оксадиазолилна, пиридилна, Х-оксидопиридплна, пиримидплна, пиридазинилна или N-оксидопиридазинилна група.

    110. Метод съгласно претенция S2 или 89, характеризиращ се с това, че се използва естерът на съединение с формула VI-а или полученото съединение с формула XXI-а се превръща в негов естер, като полученият естер е фармацевтичноприемлив и с избран от групата низш алкоксиметилов, а-(низш алкокси)етилов, низш алкилтиометилов, низш ацилоксиметилов и а-(низш ацилокси)-а-(низш алкил)метилов естер.

    111. Метод съгласно претенция 82 или 89, характеризиращ се с това, че се използва пивалоилоксиметиловия естер на съединение с формула VI-а, или полученото съединение с формула ХХТ-а се превръща в неговия пивалоилоксиметилов естер.

    112. Метод съгласно претенция 83 или 100, характеризиращ се с това, че се използва естерът на съединение с формула ТХ-а или полученото съединение с формула XXI-а се превръща в негов естер, като полученият естер е фармацевтичноприемлив и е избран от групата низш алкоксиметилов, «-(низш алкокси) 'bAD HPIGINAL

    3 4 стилов, низш ллкплтпометилов, низш ацилоЕсимстплов π a-(nirin зцилокси)-п-(низш алкил)метилов естер.

    113. Метод съгласно претенция S3 или 100, характеризиращ се с топа, че се използва пивалоилогсиметиловия естер на съединение с формула 1Х-а или полученото съединение с формула XXI-а се превръща в неговия пивалоилоксиметилов естер.