DK154939B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf Download PDF

Info

Publication number
DK154939B
DK154939B DK548875AA DK548875A DK154939B DK 154939 B DK154939 B DK 154939B DK 548875A A DK548875A A DK 548875AA DK 548875 A DK548875 A DK 548875A DK 154939 B DK154939 B DK 154939B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
solution
added
mixture
water
acid
Prior art date
Application number
DK548875AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK154939C (da
DK548875A (da
Inventor
Michihiko Ochiai
Taiiti Okada
Osami Aki
Akira Morimoto
Kenji Kawakita
Yoshihiro Matsushita
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26257200&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK154939(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from JP49146567A external-priority patent/JPS5760345B2/ja
Priority claimed from GB24611/75A external-priority patent/GB1536281A/en
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DK548875A publication Critical patent/DK548875A/da
Priority to DK530282A priority Critical patent/DK155218C/da
Publication of DK154939B publication Critical patent/DK154939B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK154939C publication Critical patent/DK154939C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 154939 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cephemforbindelser med den almene formel
H_N S H
2Υϊ ; > N_IJ-A-CONH-*_|/ \ (I) J-N J-CH^4
0 Y
COOH
5 hvori A betyder enten -CH- eller -C-, hvor R2 er en R2 NR5 amino- eller hydroxyIgruppe, og r5 er en eventuelt med alkyl, der kan være substitueret, beskyttet hydroxylgruppe, 10 og R4 er hydrogen, en acetoxygruppe, en-gruppe -S-R, hvor R er en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, der indeholder et ringnitrogenatom og eventuelt 1-3 yderligere ringheteroatomer valgt blandt oxygen, svovl og nitrogen, og som kan være substitueret med alkyl, alkoxy, halogen, 15 halogenalkyl, amino, mercapto, hydroxyl, carbamoyl eller carboxyl, eller R4 er carbamoyloxy eller en gruppe -N^V , som kan være substitueret med alkyl, halogen, carbamoyl, carboxyalkyl, hydroxyalkyl eller halogenalkyl, eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf.
L
2
DK 154939B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man
(1) omsætter en forbindelse med den almene formel H
* g V-j-( > (VI)
0 T
COOH - 5 hvori R4 har ovennævnte betydning, eller et salt eller en ester deraf med en forbindelse med den almene formel i *
R\ S
Ύ li <v>
N_li -A1 -COOH
hvori R1' betyder eventuelt beskyttet amino, og A* betyder enten -CH- eller -C-, hvor R2' betyder en eventuelt be- 10 R2' NR5 skyttet amino- eller hydroxylgruppe, og R5 har den ovenfor angivne betydning, eller et salt eller reaktivt derivat deraf og om nødvendigt fjerner eventuelle beskyttelsesgrupper eller 15 (2) i en forbindelse med den almene formel
R1' S H
ΎΊι i 3 N_LI —CC01TH—-_ζ N (VII) NR5 i-N J -CHpR4
COOH
DK 154939 B
3 hvori r5 er en hydroxyl gruppe, der kan være beskyttet, og R1' og R4 har de ovennævnte betydninger, eller et salt eller en ester deraf reducerer gruppen -C- til gruppen -CH- og om I t 5 NR5 NH2 nødvendigt fjerner eventuelle beskyttelsesgrupper eller (3) omsætter en forbindelse med den almene formel *y\ ' ? fli : s N_i[ -A'-CONH-j_^ \ (ιχ) yu-ay*6
COOH
hvori r6 er acyloxy, carbamoyloxy eller halogen, og R1' og A' har de ovennævnte betydninger, eller et salt eller en 10 ester deraf med en forbindelse med formlen R4’-H, hvor R4’ betyder en gruppe -S-R, hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller R4' betyder pyridyl, som kan være substitueret med alkyl, halogen, carbamoyl, carboxyalkyl, hydroxyalkyl eller halogenalkyl, og, om nødvendigt, fjerner 15 eventuelle beskyttelsesgrupper, hvorpå en dannet forbindelse med formlen I eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt eller en ester deraf.
Fra beskrivelserne til GB-patent nr. 1.332.448 og DE-patent 20 nr. 2.258.221 kendes cephemforbindelser med nyttig antibiotisk virkning. Det har vist sig, at de omhandlede thiazolylacetamido-cephemforbindelser med formlen 1 har en overraskende bedre antibiotisk virkning end de kendte analoge cephemforbindelser, hvilket illustreres nærmere i 25 det følgende. Et karakteristisk træk ved thiazolylacetamido-cephemforbindelserne med formlen I er 7-acylgruppen med formlen 4
DK 154939B
-YN
Ν_-A-CO- hvori Α har den ovenfor angivne betydning. Disse cephemforbindelser er de første af de såkaldte 3. generations cephalosporiner, som har en meget bedre 5 antibiotisk virkning end de kendte analoge cephalosporiner med en anden 7-acylgruppe, jf. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1982) 10, suppl. C. 1-10.
Som anført ovenfor betyder R en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, der indeholder et ringnitrogenatom og 10 eventuelt 1-3 yderligere ringheteroatomer valgt blandt oxygen, svovl og_nitrogen, og som kan være substitueret med alkyl, alkoxy, halogen, halogenalkyl, amino, merpcato, hydroxyl, carbamoyl eller carboxyl.. Heteroringen er f.eks. en 6-leddet nitrogenholdig heteroring, såsom pyridyl, 15 N-oxidopyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, N-oxido-pyridazinyl, en 5-leddet nitrogen-holdig heteroring, såsom pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1^3,4-thiådiazolyl, l,2',5'-thiadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 20 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, lH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl. Hver af disse heteroringe kan som nævnt være substitueret med alkyl, såsom methyl, ethyl og propyl, alkoxy, såsom methoxy og ethoxy, halogen, såsom chlor og brom, halogenalkyl, såsom trifluormethyl og 25 trichlorethyl, amino, mercapto, hydroxyl,, carbamoyl eller carboxyl. Gruppen 5
DK 154939B
kan f.eks. være pyridinium, 3-methylpyridinium, 4-methylpyridinium, 3-chlorpyridinium, 3-brompyridinium, 3- iodpyridinium, 4-carbamoylpyridinium, 5 4-(carboxymethyl)-pyridinium, 4-(hydroxymethyl)-pyridinium eller 4-(trifluormethyl)-pyridinium. Alternativt kan f.eks.
2-carboxyetheny1, chlor, en methoxygruppe være til stede i stedet for gruppen med formlen -0¾^. Carboxylgruppen i 4- stilling i cephemringen kan være fri eller foreligge som 10 salt med en ikke-toksisk kation, såsom natrium eller kalium, en basisk aminosyre, såsom arginin, ornithin, lysin, histidin, eller en polyhydroxyalkylamin, såsom N-methylglucamin, diethanolamin, triethanolamin, trishydroxymethylaminomethan. Alternativt kan 15 carboxylgruppen foreligge som et biologisk aktivt esterderivat, hvor nævnte esterderivater kan føre til f.eks. et forøget blodspejl og/eller en længere varighed af virkningen. Som esterresten til brug for dette formål kan f.eks. nævnes alkoxymethyl og α-alkoxyethyl og andre 20 α-alkoxy-a-substituerede methylgrupper, f.eks.
methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, α-methoxyethyl, a-ethoxyethyl, alkylthiogrupper, f.eks. methylthiomethyl, ethylthiomethyl, isopropylthiomethyl, og acyloxymethyl og a-acyloxy-a-substituerede methylgrupper, 25 såsom pivaloyloxymethyl, α-acetoxybutyl.
Foretrukne eksempler på cephemforbindelserne I er forbindelser, hvori gruppen -CH^R^ betyder methyl, acetoxymethyl, (l-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl, (1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl, (2-methyl-l,3,4- 30 thiadiazol-5-yl)-thiomethyl.
I lighed med de kendte cephalosporiner eller penicilliner kan forbindelserne I indgives 1 form af injektion, kapsler, tabletter, granuler, opløsninger, suspensioner, faste former, om nødvendigt med en fysiologisk acceptabel bærer 35 eller et fyldstof i overensstemmelse med kendt farmaceu- 6
DK 154939 B
tisk praksis. De omhandlede forbindelser, såsom natriumsaltet af 7a-methoxy-7/?-(2-aminothiazol-4-ylglycyl-amido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-5 carboxylsyre kan injiceres intramuskulært i en daglig dosis på ca. 5 til ca. 20 mg/kg legemsvægt til mennesker i 3 til 4 delte doser pr. dag og er f.eks. effektive mod infektioner i åndedrætsorganerne og urinvejene. Forbindelserne I viser stærke antibiotiske egenskaber mod et stort udvalg af 10 mikroorganismer, herunder gram-positive og -negative bakterier, selv ved oral indgift. I den efterfølgende tabel 1 er anført minimale hæmningskoncentrationer for et udvalg af forbindelserne 1 til sammenligning med nogle kendte, analoge forbindelser. I den efterfølgende tabel 11 er 15 desuden anført minimale hæmningskoncentrationer og β-lactamase for et stort antal forbindelser I.
7
DK 154939 B
-H
u
(U
& 00 00 +) cn γ- ίο ·. - ' Φ o, o o M v | ro • ro ft ro ro ro i ro ro
M rH (N o CN
0 *h ro - o i—i g -H ro >-)
CO A
• (C fr.
P. &> H
nj ro ro ro M ro ro ro ro •h cn ro - -
ε -H ^ .-I rH CN
H Ή • -H 2 Α.ΛΟ
CO
I 00 h cn ro ro ro 3 cn ro ro ro h > *h - - - M O o —c ro • 10 (i.
0. 131 H
ro
CN
rj I CN O CD
φ (ΰ o o o
H M O O —I
g M <0 Η Λ
M CN <D ·Η 2 A
0 « CO +1 B
CH I 2 , s, o oo Η Ό / NS. O ^ 0) or y— o , ro
J g \ / I CN
H 'i—2' · j) cn .-i COM M O C o o o 3 Φ ro MMcuoo o o
Eh cn «-—J-L o) cd o (i. h ·-! h Η I X CO S tn Η Λ Λ
Cl) 2 O „ O 2 ™
H H« ro O
Λ «220
M
0 m
M
& ft=&\ 2^ cn 1 Lr° L> 1 g ro ω 8
CN CN CN
•H 2 2 2
cn U O O
U «III
<0 , C 1 0 o U . 8 »" 2 8 .
£ S-ο y\ 8 s Λ Π ?" 1 0 V D· •Η « V 2 1=*=/
C
ro Ή jc 0 c >d -h c O) C τ» N rj 3 s£ ΐ? -tis S s c p v X ^ •3 «η o id c o c c ® .* ή ® ^ ® g u ~ δ 6 8&
e DK 154939 B
H
μ
, l£| OO CO VQ
O' i in r- r~ mm ·. *.»*·* h . o o «-t o <u M v
M
oo • m (¾ m m
00 CM
1 VD
y.rjin o o om> g 3 *·» CM O O o
° ^ Π HH H
•SS A Λ
Οι tPH
2 S I g 2 " as H W CO ] m ^ Z.
S^^- H Γ0 O Μ) «-Ι
•HZ S
A Λ O H
i S M) m in m g ^ ° H O O OM>
u o S
• id &i ^
0. tJiH
(β . ™ I O O O O O
“si's ss s s « 2 β Λ Λ Λ Λ ϋ ω 4J Ε-ί ι_, æ ; Η ^ ί ιο ·
Μ I CM
ffl il S o O o O o g a a § o o o o °
^ƧSS Λ A
B B B w « ro
1 v A
Z=v z—z. m <, > cm \ I \ W I I ^T1
I L/ !J
O w ω +Z O
CM CM CM CM CN
tn K M £ ® "i V ·¥·¥ ¥ Ϋ ό ό 8cm . 8 g" I B i O y—» o CO O O u _1 nrci O cm cm /_.i
Yus k pc æ / v=^° A * v -y, P 11 I A rn C" Η0ΰ U=A Z-Z N'y*=sZ \=zS g <D c
tn H
e c h *o
H H 0) H
oh o +· c o £ c ij trj N *0 -UH H 'd 3 fi «J C ΌΛ tå C «ni iwtu Htu CM ·Η0) w
<l>Ai <UM <uo a) M M
O ^ W'-' M <h o ^ w
9 DK 154939 B
-H
U
<D ro CM 04 tu ” X .. 04 5 vi ?l vi o, 4-1 00 • co ft oo „ l£> 00 *-o i_n 1—i I 40 Ul M , 1-4 LO ,-H 00 o O -H oo Jd " in S -H 01 c o
• Λ ft ft tJ>H
k S : n ™ ^
g ^ 5 o °| H H
• 2;
ft Λ O
, S s « 3 s- |„S ?, u o • id ft
ft O' H
. oo
4-> H
8 ' g · o m o « tJ S § g " y J-ι id 74 0 OJ t4 2: Λ ϋ CO -P t< h “ in in io Η 1 ^ σ ί ^ 9 · <D η h m --4 ^
9 HOC
g H 5-4 0) O
E4 Φ id o ft co 6 ω h ris m w w n „ 2=BV ^ a=2s " 8 B—/ i=/ §
o i “ °M
CM 04 04 04 a B3 EB Π
04 u y y V
« i 1 1 1 I i I I 00
o O O O W
n O U 04 U U
EHK M W SS A .2 u_o o—o y —2 y - a «*{ ω\ w\ \=2i 1^=¾ ^=2 'cm 04 cm 04 rift § § 2 2 £ fi C 8 oo σι in • in · r-l · H ‘ 04
χ X X I
H ft W W
10 DK 154939 B
•H
W
0)
Cn
+J CM CM CM CM
+1 * * ' ' Q) O O O . O .
M V Λ I Λ I v I
00 i • ro ! ft ro ao I co in rH oo ro ro 0 *H ro <-i ή cm S ή *. - - CO o ro ro o.
• (0 ft v| ft 0»h 1 m oo co o° te oc cm r» ro
Vm o - - ' μ ro ro m o ri o g ri -er • -ri s
ft Λ O
00 I 00
ri O' m CO CO
3 ω ro rv. ίο H cm > -ri
yp ° r-l rM O
• ιβ ft V i ft tj> H
d1 it S ro jj n5 O ,_| tn y . j t, ro o o o
jj Φ S lD O O
μ CO *P fc-< i—I »-i O _ Λ tw 2 co H I cm to • 0) in <—i
J HOC m in o CM
m 3M M (U O cm CM o rM
m (U (0 O ft rM
g CO S «0 Η Λ E-i ro
Pi ffi £0 B3 W
ro
S
2=Z\ sf ro L/κ 1=7 co co w '
CM CM CM CO
S3 S3 EC CM
CM rj O U S3
PS ; I I i O
i ro i *
O S3 O O O
o o o cm α CM uw
I O S3 W S3 ffi I O
p=§ u—S p—g p = a */' coT I co7 I w7 \—g Nk=2 i ill
^ CM CM ^CM ^CM
u y y y *co CrH *o fltn • cm · ro · ro · ro in en ω 2
_y v; x M
ft ft H W
11 DK 154939 B
τΗ u f? cm in $ o o om o o °,
Vi ; V
co 1 • ro i
Pi ro i oo i o M «Η 0 *h n oo 8 co °i “I ^ • ttf W /~k ΛΊ Π
Pi tnH ° ^ £ s O æ ro ri m n 01 9, 9.
β ^ ^ O o O
• z
ft i O
CO
I CO
d m S σι ό cn £ ” n ro ro ro
Vi O --Γ i o • (0 ϋι ° ^ ^
ft tJIH
! ^ rn nj O Γΐ +J m id ° ° ° ro <tJ 3 .3 s; ro o
™ W P fi H
Vi ' oo
O •'C
~ I
HkUCH g g g
, Vi Vi 0) O f 9 H
urn oft Λ 9
w co s tn h A
ES
i5
B
gu a ro *
n CM CM
§ I I
o u CJ
0 o o
CM CM OM
tu ro ro
CM v V V
« III
I I I ro 1 o o o ro 0 ro o o o 1 o ro ro i o u = ro o—o o = ro
<j <j C
1 I I
CM ^CM“ ^CM
vi · y C Vl c • ro C cm mp • ro · ΓΟ «00 (0 w w
X X X
WWW
DK 154939 B
12
i ' CTQfi/T — - I - to I If) I H
1 ‘ 0-00 L L r-l H CN CN - v » agzuanxjuT · h____o__S__v
ami H H * H EH
suzusnxjux · h 1 ° ζ aisn ri o ^ o o g *'dds s^uapmoxd o ?· ? P P m__o at-sex »susos ^ & Ί o g -eojem uxqujJBS y o v ° ; P__o 3ΤΖ.εΐ oj r-ι cm oo .usouxfirutsu-sa H ~ --T—~---ifi--^--U)----pr-- 35081 cn cs, cm o “i ySTJUPlUA-Jd Q- o o 9 °__* 9£Z g g g p, g pj φ XXUuBxOUn a S 3 H H 3
2 39091 rH rH rH _O CM CM
c * xxuHOxom-xa O O o o o o ^____V__V V___
® 31 ε ί7 H o CM O H CM
c sxixquxxm-xd 0‘ o o o o" o g__V__V__V__ g aZZST Ί H o vo Ό ( IX)S9US0oX9U*TiI O °i o o "i ° -d __v__o_ v v__o__o
o 3£90T ""I
o » ( xs) sausfioxsu*xx ^ ^ η o h co tnQ o 3X2 eI h m ' η § h
η -rj ( 66d) 3BOUOXO-q.ua o O O O O CO
M « —--^---X--^---- o S' 3XS0T in in S. ( 66d)3BOuoxo-qua S η η η h « H if—--—--Λ---rg--- \ o 3ΪΌ8 cm cm η o cm in ^ a mnxxnnixqcKq-s o o o o o o § g 3198 η « η § o h E"1 {} TX°o-a o o o o o o n__v___v__v__v__ 5> aez.s •h ττοο-a g g g g § g
3Z.0SI pH CM pH. ~O - g pH
u (_wai) xfoo- 3 o o o 0' - o μ 3εβΐτ ^^ o o ^ k * (.wajj) iioo-a ? ° v 9 P ° -»---- + -1-^----- ' -V . - o 0 ΙΓΛ
< X Z I Θ Z—ZT
0 o I CO II
cm CM CM CM- ro CM
X E K E0 X KM
U u u w o u o
1 I I I I I
<>§ . s" X I = = = = r É 1 pH Ο ^ Γ^3 i -°· /° « U O= Z/ Z z z z z z
O CM
i $4 x la «/
13 DK 154939 B
___ - I . -ny)--—m- OT ot
388Ζ.Τ i in μ ^ J
ν sezuenijuT-H ° ο ο Q ν ν .
__τ_if._:__LO—-to-----u) ' " “τπ 3Ϊ-8ΙΤ Υ in o- o- sgzuaniJUT-H g g ,η o .η P _V--v_ az-st-i ’ s ° ° <n in j * * dds aouap-tAO^d q v m v _ __o__v .
a^ei ^uaoi h O ° -θοχβπι BjqBXias o__ς> _g_________v .
illrf m in cn ^BSOUTfinjBB-Sd tn ^ Z ,aQ d__o__o-- 3S08T o .o o o~ ^δταΒβχηΛ* ad o 9 ^___v sez g b & ej g g <u -rxuBfijoucad * ^ a_____ ω "" ' 39091 o § o”” h
c „ TXUBBjOUI· Jd o rT O CN CN O
(U ‘ ' V V v ___y__ ............... irr 1 1 "UD ” —CD--
0) aiEfr o O O CN H
c STTxqBxrttrad o o o o <n o <U * ' V__V__Y __V__
c 322ST rH ΙΟ O ~ H
•O ( IX) ssuadoaaB-TX o ° o b 'tf o
B -___O V__.__V
o 32901 H
o *( iy)saua6oa9B*T)I ^ h o S co 'tf x . + __ ________- - ^ m Q) 3T2£I b o «π £ S B ( 66d)3BOBOTO-qua ™ o o cn * o ra _I__2----------- o o tn 3TS0T in in in in
C? qj m ro CM CM CN CM LO
iS C · ( 66d)s^0180T0*^ua H b b b 10 CN
” -'I {f__+__ _Λ___A____d h 6 n «·3ϊΌ8 o H io ^ H "« ° ranxxnniTqdAq * S o o °- cn o 2 — ____v__o__h___v m -U 3IS8 h o io b ft m ^ - o - B o) τχοο* a o o - 'tf o +J ____v o__b____v th 3£AS b B Eh 1-1 C g g tg 2 'tf b τχοο-a ^ Λ Λ o
Ό _______V
3Z.0ST b h io ^ u ( W3i) TTOO-a o' o °- 'tf o o - _ ____o__m____v ^ 3£6TT b η η ν §__¥ (^WSÆ) ΐΤθ°*3 o___o o__2!__^ o o (ίθ j o
O tzr O
CN CN CN
ω ίθ EU
o υ « α =
>ι I I I I
qJ' ? o U ,· YY ·* v = * . r v h d Λο; Γ> S “ ? « , . B_<e = “:a = *« m
^ Oi W
14 DK 154939 B
—ϋδΖϊ “i “i ^ ?ΓΊ W~~ * SBZuanTJuT-H ° v v in o λ — -iwn—^--°ι η T^- s 8BzuailTjaT-H ° ? ° - g £ 3Z.SfrT o * o „*dds aouapTAOJci o 9 o 1-1 1-1 — -:--in-v-----v---
at'ZEI *suaos u: CM H
-aojera BTqexjras ° o o ^ 00
3ΪΖεΐ “I Z
^BSouydnaaB · s<i ^ ° m ^ ^ H
‘ 3S08T ^ .
^STOBfiinA* Jd ^ V V 04 03
S£Z Z Z g Z
S TfUBdaora’Jd a S s ag o 39091 η h 2 c * TTua6jonrad o o o h oo ®___V V__
® aie* ^ h S
c STTTqEjTUX'ad o o o ,_i ^ g___v__V___ C 322ST cn cn ir» S ( ix)saua6oaaB*TX o o o h co •H —* O 3S90T un
0 if. (+Τ3) sauaBoaae · T2I o * h S S
'lo ® 212 £ I cn m in +j h 5- (_66d)3BOBOio*qua o o o cm æ <2 o I aisoi Z M S ~
w g ( 66d)3BOBOio-qua S S λ λ S
h f(—--δ-------^_ h S Μ 3ίΌ8 m m in ^ 8 nmxjtmrrqdÅq. · s o o o cn io J3 3158 cn cn h
tH ® . Tioo-a o O O H CO
01 ------------- O’ 35Z.S m cn 3 TT°°’g o O U__g g >t 3Z.0SI m cn tn U (_WSL) Tloo*a J o o cn °°
£ 1 35611 °I ^ *[ ‘ Z
B * (,W3i) Tioo-a o o o cn H
---- -f ------------- -------
U CN
C B
O O
cn cn il cn a a a = , a _ u o o u x i i i i
CN
cn K
ag ^ „ u a o i a cn cn u /—\ S o o a / Xn S U t n u <n 2 w 7—u cn a i a o \ y . B O—U—U m O cn -**y ® u T a i a 1¾. i*
& = I o o—o—CJ
1 1 ' r-t o "a I—r\ <U ϋ O ,« g o.*/ “ - =!=< £ « Zo) a
15 DK 154939 B
s-i 0) Ό
<D
Λ
C
d) O) Ό ·
C
Q)
G
G
id 'd ____________________________r- Ή g 43
« O O O E? O O
H Tj m m oo m z ro h * g λλλ λ ‘o Λ II------- M id
m S U O O O EH O O
ro ro ro Z ro =-i S S S λλλ λ (d Μ_____—— ---—' ^ so r-5 <d i—i o h S 43 <d ~σ> ,
H ' S o 2 o O O EH O H
-i 3 .5 ί» ^ ro ro ro Z ro g V S λλλ λ m 4J taft; 01 ---------
H +1 Z£99 “Z “Z
Si snojnB-qdBq.s cn æ o o h G ® __________
c! 3 a^i^i “Z
j? m snsane · qdeq-s <m oo o η η ^ u o o ft--------
M-l S
5-) g aess p$ : O sne;ttve*ndeq.S H οί η h <-*__^ . q jr> < H3 Z I ® O o I CO 11 <N 0Ί <n cn ro oj >i a a a a ® æ 0 o u a υ υ υ 1 i i i i i 1 δ y^V§ - \—•z/' Id o a i = = = = = i So ( ^ 6 r> dl U o Z*=\ e ti«*/ “ = = = .
£ λ &
16 DK 154939 B
φ Ό Φ Λ
C
Φ Φ α c φ c c ι8 •α ___________—--- -Η - Ο -ρ .-I Φ _ Ο Ο 0- Pft m ro χ -η ^ η οη Safe; λ
Η ι—I EH A
^ in ‘zj _____- " —-- +j ο Λ II---- (rt .-t id in -P C H ο E-* E-< Ej o o 4J n ™. zj w η a a a ^ .<? U p f 'Ο Λ Λ Λ Ο Ή *® τ1 _________ ϋ_ι (Ο Μ__— -1 — " -ϋ ~ s ο 1- 1 id Η Μ Ε Ρ <3 Ο EHtiEj ο Ο Η 2 λ! S' m a as m ΐ5 id Ci Ρι Λ Λ Λ J ^ Η φ ω I Ο DO -U ώ ’ ----- 10 ---:---- Β 5 3D99 m m- & snajn^-qde^s 00 $ °° ο ° ^ .5 I-------- c 5 a^m m u m sna;mT2--q<fe|.s 00 cn in o ^ °* u o ____,____ O g< —---cm in m <w S _ _ ·_ ^ |j aess η co o o o K ϋ snajng’Udgq-S__^________ o (l © I o O iSr o
CM cm CM
k w a: u o cc a = XI II I = -cM. I. . o U f
L_1 Pi I III
É ° W d *« X30 JZ^ C a = s' = z cm o cm m
Pi K
17 DK 154939 B
i i
Eh III
n is a !h CO g d) w m
Ό Eh -P
0) Q
Xi H «3
C 3 rH
<u K L
h ca <1) a ii ii c
0) EH
CS Z * a td Ό --_------r—--—- tH -' o p og* $ S g g g ^ * Η H ‘ E Λ Λ rt Λ ------------ a 3 <3 Eh »«•SB S S g gg S fi S3 __ A A___.
~ so
i-l (d i-H
h b +> <3 <£ H Λ ' ? o <o Ej EH &
ΓΟ ·ΓΟ Z Z Z
J ^ H QJ A Λ Η I ϋ Λ Λ CQ -U CD: '— __ ..- -- - i 4 w --—--- ^ -S 3D99 co ^ O) S> snaane-qdE^s 1-1 c ω ______- •w > ------- *c p at'Tt'T r—i ω ^ jj w snaanentdeq-S H Μ n S_______ o gt ----
ro 3ε98 CO -CM CO M1 CM
o' ϋ snesene?’ qdnqs__H___________ o CNl <C 03 o o ro cnj ii n k os s = . a α ο o u >h i i i i
<N
ro SO
os Z
>c o os o iw cn cn a /—v S o o ffl / \K O a ro o ro g < >— a o» os i a o rn \ / os υ—ο—υ m υ ro
tY ; rt* = V ά Β-ψ-θ V
1 Ό 1 1 i-, d *rt F5^ φ o o J /° B <W * = = = 33 18
DK 154939 B
Ved fremgangsmåde (1) kan carboxylgruppen i udgangsforbindelserne VI anvendes i form af et salt med f.eks. alkalimetaller eller organiske aminer, såsom natrium, 5 kalium, triethylamin, eller i form af en ester, der let kan omdannes til den frie carboxylgruppe ved mild behandling med en syre eller en base eller ved reduktion, hvor esteren f.eks. kan være en /3-methylsulfonylethyl-, trimethylsilyl-, dimethylsilenyl-, benzhydryl-, /3,/3,/3 -tr ichlorethyl -, 10 phenacyl-, p-methoxybenzyl-, p-nitrobenzyl-, methoxy-methylester. Som reaktive derivater af udgangsforbindelserne V kan der f.eks. anvendes et syrehalogenid, et syreanhydrid, et blandet syreanhydrid, et cyclisk carboxyanhydrid, et aktivt amid eller en ester deraf.
15 Denne reaktion kan med fordel og glat udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel. Som opløsningsmidler kan der anvendes de almindelige opløsningsmidler og blandinger deraf, forudsat at de ikke indvirker på reaktionen, f.eks. vand, acetone, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, 20 chloroform, dichlormethan, dichlorethylen, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid. Reaktionen forløber mere fordelagtigt, når der til opløsningsmidlet sættes en base, såsom pyridin, triethylamin, N,N-dimethylanilin, natriumhydrogencarbonat. Mængden af base, der skal 25 tilsættes, er 100-300%, fortrinsvis 100-200%, af mængden af udgangsforbindelse V. Selv om reaktionstemperaturen kan være vilkårlig, udføres reaktionen sædvanligvis under køling eller ved stuetemperatur. Reaktionen er almindeligvis fuldført indenfor nogle minutter til nogle timer.
30 Om nødvendigt underkastes de således opnåede forbindelser en fjernelse af beskyttelsesgrupper. Fjernelse af beskyttelsesgruppen for aminogruppen kan f.eks. udføres ved syrebehandling for f.eks. t-butoxycarbonyl, ved en behandling med zink og en syre for f.eks. /3,/3,/3-trichlorethoxycarbonyl,
DK 154939 B
19 ved reduktion for f.eks. p-nitrobenzyloxycarbonyl. Beskyttelsesgruppen for hydroxylgruppen fjernes f.eks. ved hjælp af kaliumhydrogencarbonat i vandigt methanol for 5 f.eks. formyl eller trifluoracetyl, ved behandling med fortyndet saltsyre for f.eks. tetrahydropyranyl, ved behandling med zink og syre for β ,β, (3-trichlorethoxy-carbonyl. Esterresten i carboxylsyrer fjernes f.eks. ved syrebehandling for f.eks. benzhydryl, p-methoxybenzyl, ved 10 behandling for f.eks. β-methylsulfony1ethyl, ved behandling med vand for f.eks. trimethylsilyl, dimethyl si leny 1, ved behandling med zink og syre for f.eks. β,|8,|8-trichlorethyl, ved reduktion for f.eks. p-nitrobenzyl. Fjernelsen af beskyttelsesgrupperne kan om muligt udføres på samme tid, 15 eller de kan fjernes enkeltvis i overensstemmelse med arten af grupperne og/eller reaktionsbetingelserne i det næste trin.
Udgangscarboxylsyrerne V kan forekomme som D- og L-isomere med hensyn til α-carbonatomet, og en hvilken som helst af 20 disse isomere såvel som en blanding deraf kan med held anvendes ved fremgangsmåden. Det er kendt, at af cephalosporiner eller penicilliner, der har et asymmetricentrum i α-stillingen, er de D-isomere i almindelighed mere antibiotiske end de L-isomere.
25 I de ved fremgangsmåde (2) anvendte udgangsforbindelser VII har alle symboler bortset fra samme betydning som nævnt ovenfor, og symbolet betyder en hydroxylgruppe, der kan være beskyttet. Som beskyttelsesgrupper for hydroxylgruppen kan anvendes enhver af de konventionelle, for så vidt de 30 ikke forstyrrer reaktionerne, og der kan i almindelighed anvendes en lavere alkylgruppe, såsom methyl, ethyl, en arylgruppe, såsom phenyl, thienyl, en acylgruppe, såsom acetyl, benzoyl.
Reduktionsbetingelserne, der anvendes ved denne reaktion, 20
DK 154939 B
kan vælges blandt de kendte reduktionsmetoder. Der foretrækkes katalytisk reduktion med katalysatorer, såsom Raney-nikkel, platinoxid, palladium-carbon, 5 ruthenium-carbon, rhodium-carbon, kobber-chromoxid, reduktion med nascerende hydrogen opnået ved anvendelse af metaller, såsom natrium, natriumamalgam og aluminiumamalgam, og f.eks. vand eller alkoholer, reduktion med metalliske hydridkomplekser, såsom lithiumaluminiumhydrid, diethyl-10 aluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, reduktion med metaller, såsom zink og jern, i opløsningsmidler, såsom eddikesyreanhydrid, myresyre eller vandige blandinger deraf, og elektroreduktion. Reaktionsbetingelseme, såsom reaktionstemperatur, tryk, 15 opløsningsmidlernes art og reaktionstid, vælges på passende måde efter udgangsmaterialernes art og reduktionsmidlerne. Efter reduktionsreaktionen kan reaktionsblandingen om nødvendigt underkastes fjernelse af beskyttelsesgruppen direkte eller efter fraskillelse af den ønskede forbindelse 20 VIII. Fjernelse af beskyttelsesgruppen udføres i overensstemmelse med de konventionelle fjernelsesmetoder for den pågældende beskyttelsesgruppe.
Ved fremgangsmåde (3) omsættes en forbindelse IX med en forbindelse R^'-H. I forbindelserne IX betyder symbolet r6 25 carbamoyloxy, acyloxy, såsom acetyloxy, propionyloxy, 3- oxobutyryloxy, 3-carboxypropionyloxy, 2-carboxybenzoyloxy, 4- carboxybutyryloxy, mandelyloxy, 2-(carboethoxycarbamoyl)-benzoyloxy, 2-(carboethoxysulfamoyl)-benzoyloxy eller 3-ethoxycarbamoylpropionyloxy eller halogen, såsom brom 30 eller chlor, almindeligvis acyloxy. Blandt forbindelserne R^'-H omsættes mercaptoforbindelser i sådanne former som den frie forbindelse eller et salt med et alkalimetal, såsom natrium eller kalium. Denne reaktion udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel. F.eks. kan man anvende vand, tungt vand 35 eller organiske opløsningsmidler, der er let blandbare med vand og inaktive overfor udgangsforbindelserne, såsom di-
DK 154939 B
21 methylformamid, dimethylacetamid, dioxan, acetone, alkohol, acetonitril, dimethylsulfoxid eller tetrahydrofuran. Reaktionstemperaturen og -tiden afhænger bl.a. af 5 udgangsforbindelserne og opløsningsmidlet, der skal anvendes, men i almindelighed udføres reaktionen ved en udvalgt temperatur på fra 0 til 100°C i et udvalgt tidsrum på fra nogle få timer til adskillige dage. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærheden af neutralpunktet eller 10 mellem pH 2 og 8 og til opnåelse af bedre resultater især mellem pH 5 og 8. Reaktionen forløber ofte mere glat ved tilsætning af et kvaternært ammoniumsalt, der har overfladeaktiv effekt (f.eks. trimethylbenzylaramoniumbromid, triethylbenzylammoniumbromid, triethylbenzylammonium- 15 hydroxid) til reaktionssystemet. For at hindre oxidation af mercaptoforbindelserne er det fordelagtigt at udføre reaktionen i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.
Cephemforbindelserne I, opnået ved de ovenfor beskrevne 20 processer, kan renses ved sådanne procedurer som søjlekromatografi, ekstraktion, udfældning og omkrystallisation. Om ønsket omdannes forbindelserne I yderligere til et ønsket salt eller en ester ved en i og for sig kendt proces.
25 Udgangsforbindelserne med formlen V, der anvendes ved fremstilling af cephemforbindelserne I, kan f.eks. fremstilles på følgende måde: (a) En forbindelse med formlen
Vn N_1-CC00H (IV) I ς rør 22
DK 154939 B
hvori r5 er en hydroxyl gruppe, som kan være beskyttet, og r!’ har samme betydning som ovenfor, eller et salt eller en ester deraf, hvorpå man om nødvendigt fjerner beskyttelses-5 gruppen.
Lignende reduktionsbetingelser som dem, der er nævnt ovenfor under (2), anvendes ved denne reaktion. Carboxylgruppen i udgangsforbindelserne IV kan beskyttes med en beskyttelsesgruppe, der kan fjernes under milde betingelser, 10 som ikke vil indvirke på thiazolringen, f.eks. under sure eller basiske betingelser eller reduktion. Derfor kan beskyttelsesgrupperne udvælges blandt dem for carboxylgruppen, der er almindeligt anvendt ved peptidsyntese. Eksempler er alkalimetaller, såsom natrium 15 eller kalium, alkyl, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl eller tert-butyl, substitueret alkyl, såsom β-methylsulfonylethyl, trichlorethyl, diphenylmethyl, aryl, såsom phenyl eller tolyl, substitueret aryl, såsom p-tert-butylphenyl eller p-nitrophenyl, aralkyl, 20 såsom benzyl, phenethyl eller tolubenzyl, og substitueret aralkyl, såsom p-methoxybenzyl eller p-nitrobenzyl. Ved denne reaktion synes udgangsforbindelserne IV, hvori R5 er beskyttet hydroxyl, at give bedre resultater. De ønskede forbindelser V kan renses ved i og for sig kendte 25 rensningsmetoder, såsom opløsningsmiddelekstraktion, pH-indstilling, krystallisation, omkrystallisation, destillation, kromatografi og ionbytningskromatografi. Den isolerede forbindelse V er en DL-blanding og kan spaltes i D-formen og L-formen ved omdannelse til et egnet optisk 30 aktivt, krystaldannende salt, f.eks. med vinsyre, mandelsyre, æblesyre eller camphersulfonsyre.
(b) En forbindelse med formlen XCHo - C - C -C00H (XII) II Λ 0 Y z
DK 154939 B
23 hvori X er et halogen, og Z, når Y er hydrogen, betyder en aminogruppe, der kan være beskyttet, eller Y og Z sammen betyder en gruppe med formlen 5 =Nr5 hvori R5 er en hydroxylgruppe, der kan være beskyttet, eller et salt eller en ester deraf omsættes med en forbindelse med formlen
S
„ II
10 R12 - C - NH2 (XIII) hvori R^2 er en lavere alkoxygruppe eller aminogruppe, der kan være beskyttet, hvorpå man om nødvendigt fjerner beskyttelsesgruppen.
I udgangsforbindelserne XII betyder symbolet X halogen, 15 såsom chlor, brom, iod eller fluor. Når Y betyder hydrogen, betyder Z en aminogruppe, der kan være beskyttet, hvor en sådan gruppe er eksemplificeret ovenfor. Alternativt betyder Y og Z sammen en gruppe med formlen =NR^, hvor en sådan gruppe også er illustreret ovenfor. Carboxylgruppen i 20 forbindelserne XII kan være beskyttet på lignende måde som nævnt ovenfor ved forbindelserne IV. Ved denne reaktion er det ønskeligt at omsætte i det væsentlige ækvivalente mol af udgangsforbindelserne XII og XIII. Reaktionen udføres i almindelighed i et opløsningsmiddel, og opløsningsmidlet kan 25 vælges blandt organiske opløsningsmidler, der ikke forstyrrer den ønskede reaktion. Egnede opløsningsmidler er f.eks. methanol, ethanol, propanol eller tetrahydrofuran. Reaktionen udføres glat ved stuetemperatur eller under tilbagesvalingsbetingelser. Reaktionen er i almindelighed 30 afsluttet efter en til flere timer. Reaktionen kan udføres mere glat ved tilsætning af en base, såsom dimethylanilin eller triethylamin, til reaktionssystemet. Efter at reaktionen er afsluttet, kan fjernelsen af beskyttelsesgruppen udføres direkte på reaktionsblandingen 35 eller om ønsket efter isolering af forbindelserne XIV.
24
DK 154939 B
Rensningen af forbindelserne XIV kan udføres ved lignende metoder som nævnt ovenfor under (a). Når der anvendes udgangsforbindelser XIII, hvori R^2 er en lavere alkoxy-5 gruppe, fås der ved den foreliggende reaktion en forbindelse XIV, hvori r! er hydroxy.
(c) En forbindelse med formlen H2V\ \\ I (xv)
N_il-C-COOH
11 5 hvori r5 har samme betydning som ovenfor, eller et salt eller en ester deraf omsættes med et diazoteringsmiddel.
10 Carboxylgrupperne i udgangsforbindelserne XV, der anvendes ved denne reaktion, kan være beskyttet på lignende måde som -** nævnt ovenfor ved forbindelserne IV. Reaktionen udføres i almindelighed i et opløsningsmiddel, f.eks. vand eller en blanding af vand og organiske opløsningsmidler, der er let 15 blandbare med vand, og som ikke forstyrrer reaktionen, såsom akoholer, f.eks. methanol eller ethanol, og ethere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan. Som diazoteringsreagenser anvendes bekvemt f.eks. salpetersyrling, alkylnitriter, nitrogendioxider eller nitrosylchlorid, og blandt dem 20 foretrækkes natriumnitrit eller amylnitrit. Reaktionen udføres i almindelighed i nærværelse af en syre ved en temperatur på fra 0 til 50°C i et tidsrum på fra en til flere timer. Syren, der anvendes ved reaktionen, er f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, myresyre eller 25 eddikesyre.
DK 154939 B
25
Da a-oximino-2-substitueret thiazol-4-yleddikesyrederivater omfattet af disse forbindelser XIV og XVI teoretisk kan forekomme som syn- og anti-isomere med hensyn til 5 oximinogruppen, kan hver af de to isomere anvendes på lignende måde ved denne reaktion.
(d) En forbindelse med formlen
S
i/ H
R14 - C - NH2 (XVII) 10 hvori R^4 er en aminogruppe, der kan være beskyttet, omsættes med trihalogenacetone i nærværelse af en base til dannelse af en forbindelse med formlen gi 4 g \ (XVIII)
1_ί.-CHO
- fcr* hvori R14 har samme betydning som ovenfor, hydrogencyanid adderes til forbindelsen XVIII, og det således opnåede 15 produkt hydrolyseres, hvorpå man om nødvendigt fjerner beskyttelsesgruppen.
Symbolet R14 betyder en aminogruppe, der kan være beskyttet som illustreret ovenfor, og derfor er eksempler på forbindelserne XVII N-(trichlorethoxycarbonyl)-thiourinstof, 20 N-(t-butoxycarbonyl)-thiourinstof og N-(benzyloxycarbonyl)-thiourinstof. Som trihalogenacetone anvendes f.eks.
1,1,3-trichloracetone eller 1,1,3-tribromacetone.
Reaktionen kan med fordel udføres i et opløsningsmiddel. Man kan anvende ethvert opløsningsmiddel, der kan opløse begge 25 udgangsmaterialer, for så vidt det ikke forstyrrer reaktionen. Foretrukne eksempler er alkoholer, såsom meth-
DK 154939 B
26 anol, ethanol eller propanol, ketoner, såsom acetone eller methylethylketon, ethere, såsom ether, tetrahydrofuran eller dioxan, eller blandinger deraf. Denne reaktion foregår mere 5 glat i nærværelse af en base, såsom pyridin, picolin, quinolin, iso-quinolin, triethylamin, tributylamin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, N,N-dimethylanilin eller Ν,Ν-diethylanilin. Reaktionen kan forløbe ved stuetemperatur og fremskyndes ved opvarmning. Derfor er det 10 bekvemt at opvarme til omkring kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel. Når der ved denne reaktion vælges egnede betingelser, kan der i nogle tilfælde fås et mellemprodukt, dvs. 4-brommethylthiazol.
De således opnåede forbindelser XVIII underkastes addition 15 med hydrogencyanid til dannelse af cyanhydrinforbindelser.
Til dette formål omsættes cyanider, såsom natriumcyanid eller kaliumcyanid, i almindelighed med forbindelserne XVIII. Cyanhydrinforbindelserne kan isoleres som stabile acylderivater ved beskyttelse med en egnet 20 beskyttelsesgruppe, f.eks. formyl eller acetyl. Et eksempel på en egnet metode er at omsætte eddikesyreanhydrid med cyanhydrinforbindelserne i pyridin. Reaktionen til opnåelse af cyanhydrinforbindelserne eller deres derivater udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel i nærværelse af en base.
25 Opløsningsmidlet er ønsket til at opløse både udgangsmaterialerne og base, og i almindelighed anvendes vand eller en blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel, der er blandbart med vand (f.eks. methanol, ethanol, acetone, dimethylformamid). Som base kan 30 der f.eks. bekvemt anvendes en sådan svag base som kaliumdihydrogenphosphat, natriumhydrogensulfit eller triethylamin. Reaktionen udføres med fordel under køling eller i nærheden af stuetemperatur for at undgå uønskede sidereaktioner. Reaktionen til opnåelse af 35 cyanhydrinforbindelser som α-acetoxy-acetonitrilderivater udføres sædvanligvis ved omsætning med eddikesyreanhydrid
DK 154939 B
27 med de først nævnte forbindelser i et opløsningsmiddel i nærværelse af en base. Ved denne reaktion kan der anvendes ethvert opløsningsmiddel, der ikke forstyrrer reaktionen, og 5 i almindelighed anvendes f.eks. aprotiske opløsningsmidler, såsom chloroform, carbontetrachlorid, tetrahydrofuran, pyridin eller dimethylformamid, eller blandinger deraf. Man kan anvende enhver base, såfremt den ikke forstyrrer reaktionen, og foretrukne er organiske tertiære baser, såsom 10 pyridin, quinolin, isoquinolin, triethylamin eller Ν,Ν-dimethylanilin, blandt dem er pyridin mest foretrukket, fordi det også virker som opløsningsmiddel.
Eddikesyreanhydrid nævnt ovenfor er mest foretrukket som acyleringsmiddel, men andre acyleringsmidler, herunder 15 acetylchlorid, kan også anvendes. Reaktionen forløber glat under køling, men om ønsket kan den udføres omkring stuetemperatur.
De således opnåede cyanhydrinforbindelser, der indeholder deres acylderivater, underkastes hydrolyse til dannelse af 20 de ønskede forbindelser XIX. Hydrolysen udføres i et opløsningsmiddel i nærværelse af en syre eller base. Som opløsningsmiddel anvendes i almindelighed methanol eller ethanol. Reaktionen udføres med fordel under køling til i nærheden af stuetemperatur for at undgå uønskede 25 sidereaktioner. Ved reaktionen anvendes uorganiske syrer, såsom saltsyre eller svovlsyre, fortrinsvis som syre og f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid som base.
Da de således opnåede α-hydroxyeddikesyrederivater XIX foreligger som en racemisk blanding, kan denne spaltes i 30 optisk aktive isomere, dvs. D-form og L-form, ved i og for sig kendte processer, f.eks. ved overførelse af dem til en egnet diastereomer.
De følgende er nogle eksempler på foretrukne cephemforbindelser I:
DK 154939 B
28 7β-[ a-Hydroxy-a:-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido ]-3-(l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
7/3-[ (2-Aminothiazol-4-yl)-glycylamido ]-3-(l-methyl-1H-5 tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
7/3-[ (2-Aminothiazol-4-yl)-glycylamido ]-3-(l,2,3-triazol- 5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
7a-Methoxy-7/S-[ (2-aminothiazol-4-yl)-glycylamido ]-cephalo-sporansyre.
10 7a-Methoxy-7/3-[ (2-aminothiazol-4-yl)-glycylamido ]-desacet-oxy-cephalosporansyre.
7β-[ (2-Aminothiazol-4-yl)-glycylamido ]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
7/3-[ α-Hydroxy- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido ]-3-(5-methyl-15 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
Fremstillingen af thiazolylacetamidocephemforbindelseme med formlen I illustreres i de efterfølgende eksempler og fremstillingen af de anvendte udgangsmaterialer illustreres i nedenstående referenceeksempler.
20 Eksempel 1
En opløsning af 237 mg a-(/3,/3,/8-trichlorethoxycarbonyl-amino) -a-[ 2-(/3,/8,/3 -trichlorethoxycarbonylamino) -thiazol-4-yl ]-eddikesyre og 8 ml thionylchlorid omrøres ved stuetemperatur i 1,5 timer. Overskuddet af thionylchlorid 25 fjernes under reduceret tryk. Til remanensen sættes 183 mg 7-aminocephalosporansyre og 5 ml N,N-dimethylacetamid. Blandingen omrøres i 4 timer, og derpå tilsættes 50 ml ethylacetat og mættet vandig NaCl-opløsning. Ethylacetat-laget skilles fra og tørres over magnesiumsulfat, hvorpå der 30 filtreres. Filtratet koncentreres under reduceret tryk, og der fås 340 mg af en olieagtig remanens. Remanensen opløses i overskud af 5%1 s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og underkastes søjlekromatografi på polystyrenharpiks "Amberlite XAD-2"®, hvorpå elueres med vand. De forenede
DK 154939 B
29 eluater koncentreres, og man får natrium-70-<a-( (3,0,0-trichlorethoxycarbonyl amino) - a- [2-(/3, 0, Ø-trichlorethoxy-carbony1amino)-thiazol-4-y1 ]-acetamido>-cephalosporanat.
5 Analyse for C2iHigN50ioS2Cl6Na·1/2Η2ΟΪ Beregnet: C 31,12 H 2,48 Fundet: C 30,96 H 2,19 NMR(ppm, 100 MHz, CF3CO2D): 2,25 (3H, s, CH3CO), 3,70 (2H, g, 2-CH2), 5,00 (2H, s, Cl3CCH2), 8,12 (IH, s, triazol-10 ringproton).
Eksempel 2
Til en opløsning af 590 mg 70-<a-ethoxyimino-a-[2-(0,0,0-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl ]-acetamido>-cephalosporansyre i 30 ml 90%'s vandig myresyre sættes 15 gradvis 654 mg zinkstøv under omrøring ved 0°C, og blandingen omrøres i 1,5 timer ved 0°C. Det uopløste materiale filtreres fra og vaskes med 50%'s vandig myresyre. Filtratet og vaskevæskerne koncentreres under reduceret tryk. Remanensen opløses i 20 ml vand, og hydrogensulfidgas 20 bobles gennem opløsningen i 20 minutter, og det uopløselige materiale filtreres fra. Filtratet lyofiliseres, og man får 380 mg råprodukt, der opløses i 5%’s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og renses med en søjle pakket med "Amberlite XAD-2"® , hvorved fås 25 natrium-70- (2-aminothiazol-4-ylglycylamido) -cephalosporanat. Analyse for Ci5Hi6N5°6s2Na*3H20:
Beregnet: C 35,78 H 4,40 N 13,90 Fundet: C 35,22 H 4,03 N 13,74 NMR (ppm, 100 MHz, D20): 2,25 (3H, s, CH3CO), 3,66 (2H, q, 30 2-CH2), 5,26 (IH, d, 6-H), 5,30 (IH, S, CH), 5,75 (IH, d, 7-H), 6,88 (IH, s, thiazolringproton).
DK 154939 B
30
Eksempel 3
En opløsning af 1,40 g a-(/3,/3,/3-trichlorethoxycarbonyl-amino) -α-[ 2-(/3,/3, /3-trichlorethoxycarbonylamino) -thiazol-4-5 yl ]-eddikesyre og 25 ml thionylchlorid omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Overskuddet af thionylchlorid fjernes under reduceret tryk. Til remanensen sættes 1,10 g 7-amino-cephalosporansyre og 25 ml Ν,Ν-dimethylacetamid, og blandingen omrøres i 5 timer ved stuetemperatur. Til 10 reaktionsblandingen sætttes 250 ml ethylacetat og mættet vandig NaCl-opløsning. Ethylacetatlaget skilles fra, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og den olieagtige remanens opløses i 100 ml 90%’s myresyre. Opløsningen 15 afkøles til 0°C, hvorpå gradvis tilsættes 5,0 g zinkstøv og omrøres i 3 timer ved 0°C. Det uopløselige materiale filtreres fra, og filtratet koncentreres under reduceret tryk. Til remanensen sættes 30 ml vand, og hydrogensulfidgas ledes gennem den vandige opløsning i 5 minutter. Det 20 resulterende uopløselige materiale' “ filtreres fra, og filtratet koncentreres under reduceret tryk. Remanensen opløses i 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og renses med en søjle pakket med polystyrenharpiks "Amberlite XAD-2"® på samme måde som beskrevet i eksempel 1, og man 25 får natrium-7/3-(2-aminothiazol-4-ylglycylamido)-cephalo-sporanat.
Analyse for Ci5H^gN506S2Na.2H20:
Beregnet: C 37,11 H 4,15 Fundet: C 37,09 H 3,93 30 Eksempel 4 I en opløsning af 4,0 g a-hydroxy-a-f 2-(/3,/3,/3-trichlor-ethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl ]-eddikesyre i 40 ml tetrahydrofuran indføres phosgengas i 10 minutter ved 0°C. Overskud af phosgen fjernes ved gennembobling af nitrogen
DK 154939 B
31 gas ved 40°C. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og man får 4,6 g pulverformigt cyclisk carboxylanhydrid.
Derpå suspenderes 500 mg 7-aminocephalosporansyre i 18 ml 5 Ν,Ν-dimethylacetamid, og 690 mg af det cycliske carboxyanhydrid tilsættes under omrøring. Efter omrøring i 1 time tilsættes 100 ml ethylacetat, og ethylacetatlaget skilles fra, vaskes med vand og ekstraheres med 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Ekstrakten syrnes til pH 10 2,0 med 1 N saltsyre. Den sure opløsning ekstraheres med ethylacetat, og ethylacetatekstrakten vaskes med mættet vandig NaCl-opløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og man får 854 mg af en olieagtig remanens, som opløses i 5%'s vandig 15 natriumhydrogencarbonatopløsning og renses med en søjle pakket med polystyrenharpiks "Amberlite XAD-2"® på samme måde som beskrevet i eksempel 1, og man får natrium-7/3-<a-hydroxy-a-[ 2-(/3,/3, /3-trichlorethoxycarbonylamino)-thi-azol-4-yl ]-acetamido>-cephalosporanat.
20 Analyse for C18H16N40gS2Cl3Na.2 1/2H20:
Beregnet: C 32,22 .H 3,16 N 8,35 Fundet: C 32,16 H 3,06 N 7,84 NMR (ppm, 100 MHz, CF3CO2D): 2,24 (3H, s, CH3CO), 3,70 (2H, q, 2-CH2), 4,98 (2H, s, CI3CCH2), 5,22 (2H, q, 3-CH2), 5,28 25 (IH, d, 6-H), 5,88 (IH, d, 7-H), 5,72 (IH, s, CH), 7,48 (IH, s, thiazolringproton).
Eksempel 5
Til en opløsning af 745 mg 7/3-<a-hydroxy-a-[ 2-(/3,/3,/3-tri-chlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl ]-acetamido>-cephalo-30 sporansyre i 30 ml 90%'s myresyre sættes gradvis 800 mg zinkstøv under omrøring ved 0°C, og blandingen omrøres i 2 timer ved 0°C. Det uopløselige materiale filtreres fra og vaskes med 10 ml 50%'s myresyre. Filtratet og vaskevæskerne
DK 154939 B
32 koncentreres under reduceret tryk. Remanensen opløses i 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og det uopløselige materiale filtreres fra. Filtratet renses med en søjle 5 pakket med polystyrenharpiks "Amberlite XAD-2"®, og man får natrium-7(3-[ a-hydroxy-a-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido ]-cephalosporanat.
Analyse for Ci5H^gN407S2Na.2H20:
Beregnet: C 37,04 H 3,94 N 11,52 10 Fundet: C 36,70 H 3,66 N 11,86 NMR (ppm, 100 MHz, CF3C02D): 2,24 (3H, s, CH3C0), 3,70 (2H, g, 2-CH2), 5,23 (2H, q, 3-CH2), 5,32 (IH, d, 6-H), 5,85 (IH, d, 7-H), 5,56 (IH, s, CH), 6,92 (IH, s, thiazolringproton).
Eksempel 6 15 Til en suspension af 1,17 g o:-ethoxyimino-o;-[ 2-((5,β,/3-tri-chlorethoxycarbonylamino)-thiazoI-4-yl ]-eddikesyre i 20 ml vand sættes 3 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning. Den resulterende opløsning lyofiliseres, og man får natriumsaltet. Til en suspension af natriumsaltet i 30 ml 20 benzen sættes 889 mg oxalylchlorid og 1 dråbe Ν,Ν-dimethylacetamid, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og remanensen opløses i 20 ml acetone.
Den ovennævnte opløsning af syrechloridet i acetone sættes 25 dråbevis til en opløsning af 817 mg 7-aminocephalosporansyre og 630 mg natriumhydrogencarbonat i 50 ml vand og 25 ml acetone under omrøring i løbet af 30 minutter ved 0°C. Blandingen omrøres i yderligere 2 timer ved stuetemperatur. Acetonet afdestilleres under reduceret tryk, og det vandige 30 lag vaskes med ethylacetat og syrnes til pH 2,0 med 3 N saltsyre. Produktet ekstraheres med ethylacetat, og de forenede ekstrakter vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Koncentration af ekstrakterne giver 970 mg
DK 154939 B
33 af en olieagtig remanens, hvoraf 330 mg opløses i 5%'s natriumhydrogencarbonatopløsning og underkastes søjlekromatografi på polystyrenharpiks "Amberlite XAD-2"®, 5 eluering udføres med 50%'s vandigt ethanol. Fraktionerne, der indeholder den ønskede forbindelse, forenes og lyofiliseres, og man får 184 mg natrium-7/3-< a-ethoxyimino-a-[ 2-(/3,/3,/3 -trichlorethoxycarbonylamino) -thiazol-4-yl ]-acetamido>-cephalosporanat.
10 Analyse for C2oHigN50gS2Cl3Na.H20:
Beregnet: C 35,07 H 3,09 N 10,23 Fundet: C 35,24 H 3,18 N 10,33 NMR (ppm, 100 MHz, CF3C02D): 1,50 (3H, t, CH3CH2), 2,25 (3H, s, CH3C0), 3,37 (2H, q, 2-CH2), 4,61 (2H, q, CH2CH3), 4,99 15 (2H, s, C13CCH2), 5,26 (2H, q, 3-CH2), 5,34 (IH, d, 6-H), 6,06 (IH, d, 7-H), 7,95 (IH, s, thiazolringproton).
Eksempel 7
Til en suspension af 390 mg a-ethoxyimino-a-[ 2-(/3,/3,/3-trichlorethoxycarbonylamino )-thiazol-4-yl ]-eddikesyre i 5 ml 20 benzen sættes 300 mg oxalylchlorid og 1 dråbe N,N-di- methylformamid, og blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og remanensen opløses i 10 ml acetone.
Acetoneopløsningen sættes dråbevis under omrøring i løbet af 25 30 minutter til en opløsning af 272 mg
7-aminocephalosporansyre og 252 mg natriumhydrogencarbonat i 20 ml vand og 10 ml acetone ved 0°C. Blandingen omrøres i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, og opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Den tilbageblevne 30 vandige opløsning vaskes med ethylacetat og symes til pH
2,0 med 1 N saltsyre. Opløsningen ekstraheres med ethylacetat, og de forenede ekstrakter vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet giver 7/3-<a-ethoxyimino-a-[ 2-(/3,/3,/3-trichlor-
DK 154939 B
34 ethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl ]-acetamido>-cephalosporansyre. Dette produkt er identisk med forbindelsen, der blev opnået i eksempel 6, med hensyn til NMR-spektrum (i CF3CO2D).
5 Eksempel 8
Til en suspension af 390 mg a-ethoxyimino-a-[ 2-(/3,/3,/3-tri-chlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl ]-eddikesyre i 10 ml methylenchlorid sættes under omrøring 312 mg phosphorpentachlorid.
10 Blandingen bliver homogen under omrøringen i løbet af 10 sekunder. Efter omrøring i yderligere 1 time ved stuetemperatur afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen opløses i 5 ml acetone. Acetoneopløsningen sættes dråbevis i løbet af 30 minutter 15 til en opløsning af 272 mg 7-aminocephalosporansyre og 840 mg natriumhydrogencarbonat i 10 ml vand og 5 ml acetone ved 0°C. Blandingen omrøres i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, og acetonet fjernes under reduceret tryk.
Den tilbageblevne vandige opløsning vaskes med ethylacetat 20 og syrnes til pH 2,0 med 1 N saltsyre. Opløsningen ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakterne vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet giver 7/3-<a-ethoxyimino-a-[ 2-(/3,/3,/3-tri-chlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl ]-acetamido>-cephalo-25 sporansyre. Dette produkt er identisk med forbindelsen, der blev opnået i eksempel 6, med hensyn til NMR-spektrum (i CF3C02D).
Eksempel 9
Til en suspension af 347 mg a-oximino-a-[ 2-(/3,/3,/3-trichlor-30 ethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl ]-eddikesyre i 20 ml vand sættes 2 ml 1 N natriumhydroxidopløsning. Opløsningen lyofiliseres, og man får natriumsaltet. Til en suspension af
DK 154939 B
35 natriumsalt i 10 ml benzen sættes 300 mg oxalylchlorid og 1 dråbe N,N-dimethylacetamid, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestilleres under 5 reduceret tryk, og remanensen opløses i 10 ml acetone. Acetoneopløsningen sættes dråbevis til en opløsning af 261 mg 7-amino-cephalosporansyre og 200 mg natriumhydrogen-carbonat i 10 ml vand under omrøring ved 0°C i løbet af 10 minutter. Blandingen omrøres i yderligere 2 timer ved 10 stuetemperatur. Acetonet afdestilleres under reduceret tryk, og den vandige opløsning vaskes med ethylacetat og syrnes til pH 2,0 med 1 N saltsyre. Produktet ekstraheres med ethylacetat, og de forenede ekstrakter vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat.
15 Afdampning af opløsningsmidlet giver 7/3-<a-oximino-a-[ 2-(/3,/3, /3-trichlorethoxycarbonylamino) -thiazol-4-yl ]-acet-amido>-c^phalosporansyre.
NMR (ppm, 100 MHz, CDCl3+d6-DMSO): 2,00 (3H, s, CH3C0), 3,46 (2H, q, 2-CH2), 4,85 (2H, s, C13CCH2), 4,96 (2H, q, 20 3-CH2), 5,06 (IH, d, 6-CH), 5,89 (IH, q, 7-CH), 7,39 (IH, s, thiazolringproton), 9,26 (IH, d, 7-NH).
Eksempel 10
En blanding af 900 mg o:-(/3,/3,/3-trichlorethoxycarbonylamino )-a-[ 2-(/3,/3, /3-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-25 yl ]-eddikesyre og 15 ml thionylchlorid omrøres ved stuetemperatur i 1,5 timer. Overskuddet af thionylchlorid fjernes under reduceret tryk. Til den olieagtige remanens sættes 700 mg 7-aminocephalosporansyre og 15 ml N,N-di-methylacetamid, og blandingen omrøres i 4 timer ved 30 stuetemperatur. Reaktionsblandingen sættes til 100 ml ethylacetat, og derpå vaskes med mættet vandig NaCl-opløsning. Ethylacetatlaget skilles fra og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og man får en olieagtig remanens, der opløses i 50
DK 154939 B
36 ml 90%’s myresyre. Opløsningen afkøles til 0°C, og 2,0 g zinkstøv tilsættes gradvis. Blandingen omrøres i 1,5 timer ved 0°C. Det uopløselige materiale filtreres fra, og 5 filtratet koncentreres under reduceret tryk. Til remanensen sættes 20 ml vand, og derpå ledes hydrogensulfidgas gennem den vandige opløsning. Det resulterende uopløselige materiale filtreres fra, og filtratet koncentreres under reduceret tryk. Remanensen opløses i 5%' s vandig 10 natriumhydrogencarbonatop- løsning og renses med en søjle pakket med polystyrenharpiks "Amberlite XAD-2"® på samme måde som beskrevet i eksempel 1, hvorved man får natrium- 7/? - (2 - aminothiazol -4 -ylglycylamido) -cephalosporanat. Dette produkt er identisk med forbindelsen, 15 der blev opnået i eksempel 2, i alle henseender.
Eksempel 11
Til en suspension af 1,563 g a-ethoxyimino-a-[2-(/3,/3,/3-tri-chlorethoxycarbonylamino)*-thiazol-4-yl ]-eddikesyre i 20 ml methylenchlorid sættes 1,250 g phosphorpentachlorid under 20 omrøring. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og koncentreres under reduceret tryk. Remanensen opløses i 20 ml acetone. Acetoneopløsningen sættes dråbevis til en opløsning af 857 mg 7-amino-desacetoxy-cephalosporansyre og 1,68 g natriumhydrogencarbonat i 40 ml vand og 20 ml acetone 25 ved 0°C under omrøring i løbet af 30 minutter. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, og acetonet afdestilleres under reduceret tryk. Den tilbageblevne vandige opløsning vaskes med ethylacetat, syrnes til pH 2,0 med 1 N saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. De forenede 30 ekstrakter vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet giver 2,04 g 7/3 -<a-ethoxyimino-a-[ 2-(/3,/3,/8 -trichlorethoxycarbonylamino) -thiazol-4-yl ]-acetamido>-desacetoxy-cephalosporansyre.
Udbytte 86,9%.
35 NMR (ppm, 100 MHz, CDCl3+D6-DMS0): 1,26 (3H, t, CH^CH2),
DK 154939 B
37 2,13 (3H, s, 3-CH3), 3,40 (2H, q, 2-CH2), 4,23 (2H, q, CH2CH3), 4,86 (2H, s, CI3CCH2), 5,06 (IH, d, 6-H), 5,80 (IH, q, 7-H), 7,26 og 7,83 (lH,to s, thiazolringproton).
5 573 mg af syren opnået ved den ovennævnte metode opløses i 5%’s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, underkastes søjlekromatografi på polystyrenharpiks "Amberlite XAD-2"® og elueres med 50%’s vandigt ethanol. Fraktionerne, der indeholder den ønskede forbindelse, forenes og lyofiliseres, 10 hvorved fås 233 mg natrium-70-<a-ethoxyimino-a:-[ 2-(0,0,0-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl ]-acetamido>-desacetoxycephalosporanat. Udbytte: 39,2%.
Analyse for Ci3Hi7N507S2Cl3Na.H20:
Beregnet: C 34,49 H 3,06 N 11,17 15 Fundet: C 34,96 H 3,43 N 11,17.
Eksempel 12
Til en opløsning af 1,467 g 70-<a-ethoxyimino-a-[2-(0,0,0-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl ]-acetamido>-des-acetoxycephalosporansyre i 80 ml 90%'s vandig myresyre 20 sættes gradvis 1,634 g zinkstøv ved 0°C, og blandingen omrøres i 1,5 timer ved 0°C. Det uopløselige materiale filtreres fra og vaskes med 50%'s vandig myresyre. Filtratet og vaskevæskerne koncentreres under reduceret tryk, og 200 ml vand sættes til remanensen. Hydrogensulfidgas bobles 25 gennem den vandige opløsning, og uopløseligt materiale filtreres fra. Filtratet lyofiliseres, og man får 1,15 g af formiatet. Udbytte: 100%. Formiatet opløses i 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og renses med en søjle pakket med "Amberlite XAD-2"®, og man får 614 mg 30 natrium-70-(2-aminothiazol-4-ylglycylamido)-des-acetoxycephalosporanat. Udbytte: 62,7%.
Analyse for 013^4^0483^. 1 1/2H20:
Beregnet: C 37,31 H 4,10 N 16,74 Fundet: C 37,81 H 4,24 N 16,69.
DK 154939 B
38 NMR (ppm, 100 MHz, D20): 2,05 (3H, s, 3-CH3), 3,48 (2H, q, 2-CH2), 5,13 (IH, s, CH), 5,18 (IH, d, 6-H), 5,79 (IH, d, 7-H), 6,99 (IH, s, thiazolringproton).
5 Referenoeeksempel 1
En opløsning af 10,0 g N-(β,/3,/3-trichlorethoxycarbonyl)-thiourinstof, 12,0 g 1,1,3-tribromacetone og 5,0 g dimethyl-anilin i 100 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling fjernes ethanol under reduceret tryk, 10 og den olieagtige remanens opløses i ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med vand og tørres over MgS04· Ethylacetatet fjernes under reduceret tryk, og den olieagtige remanens opløses i en lille mængde chloroform.
Fra opløsningen, som får lov til at stå ved stuetemperatur, 15 fås 2-(/3,/3,β-trichlorethoxycarbonyl)-amino-4-formylthiazol i krystallinsk form. 5,0 g. Smeltepunkt: 188-190°C.
Analyse for: C7H503N2SCl3:
Beregnet: C 27,69 H 1,66 N 9,23 Fundet: C 27,87 H 1,49 N*9,01.
20 NMR (ppm, 100 MHz, CDCl3-d6 DMSO): 5,05 (2H, s, C13CCH2-), 8,05 (IH, s, 5-H), 9,80 (IH, s, CH0).
Referenceeksempel 2
Til en blanding af 1,0 g 2-(/3, (3, /3-trichlorethoxycarbonyl)-amino-4-formyl thiazol, 0,87 g KH2P04, 6 ml vand og 4 ml 25 dimethyl formamid sættes 0,33 g KCN ved stuetemperatur, og blandingen omrøres i 30 minutter. Reaktionsblandingen ekstraheres med ethylacetat, og ethylacetatlaget vaskes med vand og tørres. Afdampning af ethylacetatet giver a-hydr-oxy-[ 2-(/3,/3, /3-trichlorethoxycarbonyl) -aminothiazol-4-yl ]-30 acetonitril. 1,127 g.
NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 4,90 (2H, s, C13CCH2-), 5,70
DK 154939 B
39 (IH, S, -CHCN), 7,90 (IH, s, 5H).
Referenceeksempel 3
Til en opløsning af 1,10 g a-hydroxy-[ 2-(/3,/5,/8-trichlor-5 ethoxycarbonyl)-aminothiazol-4-yl]-acetonitril i 1 ml pyridin sættes 2,5 ml eddikesyreanhydrid under isafkøling, og blandingen omrøres i 1 time. Til blandingen sættes ether og vand, og det organiske lag vaskes med vandigt NaHCOg og med vand i denne rækkefølge. Afdampning af etheren giver a-10 ethoxy-[2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonyl)-aminothiazol-4-yl ]-acetonitril. 1,3 g.
NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 2,20 (3H, s, COCH3), 5,00 (2H, s, CI3CCH2-), 6,60 (IH, s, >CHCN), 7,30 (IH, s, 5-H).
Referenceeksempel 4 15 I en opløsning af 1,30 g a-acetoxy-[ 2-{β,β,β-trichlorethoxycarbonyl )-aminothiazol-4-yl ]-acetonitril i 10 ml methanol bobles gasformigt hydrogenchlorid i 10 minutter under isafkøling, og blandingen henstilles ved stuetemperatur i 1 time. Efter afdampning af methanolet 20 sættes 40 ml 50%'s vandigt methanol til remanensen, og der omrøres i 1 time. Til denne reaktionsblanding sættes 1,0 g NaOH, og der omrøres i 1 time. Methanolet fjernes under reduceret tryk, og remanensen ekstraheres med ethylacetat efter at være blevet gjort sur med 1 N HC1. Ethylacetat-25 laget vaskes med vand og tørres. Ethylacetat fjernes under reduceret tryk, og man får a-hydroxy-[ 2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonyl )-amino ]-thiazol-4-yl-eddikesyre. 0,996 g.
Smeltepunkt: 135-136°C.
Analyse for: C8H7O5N2SCI3: 30 Beregnet: C 27,48 H 2,02 N 8,01 Fundet: C 27,72 H 2,05 N 8,08 NMR (ppm, 100 MHz, CDCI3): 4,90 (2H, s, CI3CCH2-), 5,40 (IH, s, )CH-C00H). 7,10 (IH, s, 5-H).
DK 154939B
40 I
Referenceeksempel 5
Til en opløsning af 2,2 g ethyl-a-methoxylmino-p-oxo-y- · brombutyrat i 40 ml ethanol sættes 1,22 g dimethyl anil in og 5 2,2 g N-(/5,/8,/8-trichlorethoxycarbonyl)-thiourinstof. Blan- j dingen opvarmes i 1,5 timer under tilbagesvaling og koncentreres under reduceret tryk. Koncentratet af reaktionsblandingen omkrystalliseres af ligroin, og man får ethyl-a-methoxyimino-[ 2-(/3,/5,/3-trichlorethoxycarbonylamino)-10 thiazol-4-yl ]-acetat som krystaller. 1,84 g. Smeltepunkt: 125-128°C.
Analyse for: C11H12O5N3SCI3:
Beregnet: C 32,65 H 2,99 N 10,38 Fundet: C 32,81 H 3,14 N 10,19 15 NMR (ppm, 100 MHz, CDCI3): 7,15 (IH, s, 5-H).
Referenceeksempel 6 *r
Til en opløsning af 8,1 g ethyl-o>-methoxyimino-[ 2-(/3,/3,/3-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl ]-acetat i 50 ml ethanol sættes en opløsning af 11,2 g KOH i en blanding af 20 30 ml vand og 150 ml ethanol. Hele blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time og koncentreres så under reduceret tryk. Remanensen ekstraheres med ethylacetat. Vandlaget gøres surt med 10%'s vandigt HC1, og det udskilte faste stof isoleres. Omkrystallisation af det faste stof af vandigt 25 methanol giver a-methoxyimino-[ 2-(/3,/3,/3-trichlorethoxycarbonyl amino )-thiazol-4-yl ]-eddikesyre. 4,1 g. Smeltepunkt: 162-163°C.
Analyse for: CgHgOs^SClø:
Beregnet: C 28,70 H 2,14 N 11,16 30 Fundet: C 28,64 H 2,11 N 11,06 NMR (ppm, 100 MHz, CDClg+dg-DMSO): 7,26 (IH, s, 5-H).
Referenceeksempel 7
DK 154939 B
41
Ethyl-a-methoxyimino-[ 2-(/3, β, Ø-trichlorethoxycarbonylamino) -thiazol-4-yl ]-acetat (2,02 g) opløst i 150 ml ethanol, der 5 indeholder 10% HC1, hydrogeneres i nærværelse af 2,0 g 5%'s Pd/carbon. Efter at 240 ml hydrogen er absorberet, filtreres reaktionsblandingen, og filtratet inddampes under reduceret tryk. Remanensen vaskes med ether og suspenderes i 70 ml ethylacetat, hvorpå tilsættes 20 ml 5%'s vandigt NaHCOø.
10 Ethylacetatlaget skilles fra, vaskes, tørres og inddampes, og man får [ 2-(/3,/3,/3-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol- 4-yl ]-glycin-ethylester. 1,22 g.
Analyse for: CioH12°4N3scl3:
Beregnet: C 31,89 H 3,21 N 11,16 15 Fundet: C 31,91 H 3,00 N 10,63 NMR (ppm, 100 MHz, CF3COOD): 5,82 (IH, s, >CH-C00C2H5), 7,74 (IH, s, 5-H).
Referenceeksempel 8 1) En opløsning af 19,3 g ethyl-a;-oxyimino-/3-oxo-y-chlor-20 butyrat og 8,0 g thiourinstof i 200 ml ethanol opvarmes i 2
timer under tilbagesvaling. Blandingen inddampes under reduceret tryk, og remanensen opløses i 10%'s vandigt HC1. Opløsningen vaskes to gange med ether for at fjerne uomsat butyrat og indstilles på pH 7,0-7,5 med NaHC03· Chloroform-25 ekstraktion af blandingen giver ethyl-a-oxyimino-2-amino-thiazol-4-ylacetat. 6,4 g. Smeltepunkt: 137-138 °C
(sønderdeling).
Analyse for: C7Hg03N3S:
Beregnet: C 39,06 H 4,21 N 19,52 30 Fundet: C 39,64 H 4,09 N 19,62 IR (nujol, cm-1): 3430 (ONOH), 1710 (ester).
2) Ethyl-a-oxyimino-2-aminothiazol-4-yl-acetat (2,15 g) opnået ifølge det ovenstående opløses i en blanding af
DK 154939 B
42 20 ml 50%'s vandig myresyre og 10 ml methanol. Der tilsættes 1,5 g zinkstøv, og blandingen omrøres i 3 timer under isafkøling. Den filtrerede reaktionsblanding inddampes under 5 reduceret tryk, og koncentratet ledes gennem en søjle pakket med ionbytterharpiks "Amberlite"®IR-120(H). Søjlen vaskes med vand for at fjerne myresyre og elueres så med 10%'s ammoniakvand, hvorved fås 2-aminothiazol-4-yl-glycin. 1,49 g. Omkrystallisation af vandigt ethanol giver rent stof, 10 smeltepunkt; 186-190 C (sønderdeling).
Analyse for; C5H7O2N3S.I/2H2O:
Beregnet: C 32,96 H 4,43 N 23,06 Fundet: C 32,94 H 4,61 N 22,22.
NMR (ppm, 100 MHz, CF3COOD); 5,25 (IH, s, >CH-COOH), 6,75 15 (IH, s, 5-H). Violet farve med ninhydrinreagens.
Referenceeksempel 9
En opløsning 19,3 g thiourinstof og 53,5 g ethyl-cc-oxyimino-β-οχο-γ-chlorbutyrat i 300 ml ethanol omrøres i 3 timer ved stuetemperatur og inddampes under reduceret tryk. Vand (200 20 ml) sættes til remanensen, og den opnåede vandige opløsning vaskes to gange med ether.Der tilsættes 130 ml 85%'s vandig myresyre og 150 ml ethanol. Under isafkøling sættes gradvis 37 g zinkstøv til denne blanding, og der omrøres i 3 timer ved stuetemperatur.
25 Den filtrerede reaktionsblanding ledes gennem en søjle pakket med ionbytterharpiks "Amberlite"®IR-120(H). Søjlen vaskes med vand og elueres med 10%'s ammoniakvand, hvorved fås renset 2-aminothiazol-4-yl-glycin (27,5 g), som er identisk med stoffet, der blev opnået i referenceeksempel 8, 30 i alle henseender.
Referenceeksempel 10
DK 154939 B
43
Ethyl-α-oxyimino-2-aminothiazol-4-ylacetat-hydrochlorid (503 mg) opløses i 10 ml 50%'s vandig myresyre og 5 ml 5 ethanol. Zinkstøv (300 mg) sættes til denne opløsning under isafkøling , og der omrøres i 3 timer. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk under 30°C, og remanensen indstilles på pH 7,5 ved tilsætning af 1 N NaOH. Ethyl-acetatekstraktion giver 2-aminothiazol-4-ylglycin-ethyl-10 ester. 130 mg.
NMR (ppm, 60 MHz, CF3COOD): 1,04 (3H, t, -CH2CH3), 4,18 (2H, q, -CH2CH3), 5,35 (IH, s, >CH-C00C2H5), 6,90 (IH, s, 5-H).
Masse: m/e 201,0549 (teoretisk: 201,0571).
15 Referenceekgempel 11
Til en opløsning af 26,6 g ethyl-a-acetamido-0-oxo-7-brom- butyrat i en blanding af 50 ml ethanol og 20 ml ether sættes 9,14 g thiourinstof og 15 ml pyridin. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og derpå i 4 timer under 20 tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes under * reduceret tryk, og 50 ml ethylacetat sættes til remanensen. Blandingen ekstraheres med 3 N HC1. Det således fraskilte vandlag indstilles på pH 10 ved tilsætning af 1 N NaOH og ekstraheres med ethylacetat.
25 Ethylacetatekstrakten vaskes, tørres og koncentreres. Til koncentratet sættes en lille mængde chloroform for at bevirke krystallisation af ethyl-a-acetamido-2-aminothiazol-4~ylacetat. 7,0 g.
Smeltepunkt: 161,1°C.
30 Analyse for: C9H13O3N3S:
Beregnet: C 44,43 H 5,39 N 17,27 Fundet: C 44,46 H 5,24 N 16,99.
Referenceeksempel 12
DK 154939 B
44
Til en opløsning af 34,6 g ethyl-a-acetamido--|3-oxo-7-brom-butyrat i en blanding af 50 ml ethanol og 20 ml ether sættes 5 18,9 g N-acetylthiourinstof og 15 ml pyridin. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer og koncentreres under reduceret tryk. Koncentratet ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten vaskes med 5%’s vandigt NaHCOø, derpå med vand og tørres. Det olieagtige stof, som fås af 10 ekstrakten ved fjernelse af opløsningsmidlet, renses ved silicagelkromatografi, og man får ethyl-a-acetamido-2-acet-amidothiazol-4-ylacetat. 4,46 g. Smeltepunkt: 148,9-150°C. Analyse for: CnHi504N3S.l/4H20:
Beregnet: C 45,59 H 5,39 N 14,50 15 Fundet: C 45,73 H 5,40 N 14,21
Referenceeksempel 13
Til en opløsning af 2,51 g N-(/3,/3,/5-trichlorethoxycarb-onyl )-thiourinstof og 2,66 g ethyl-a-acetamido-Ø-oxo-γ-brombutyrat i 50 ml ethanol sættes 1,8 g N,N-dimethylanilin.
20 Blandingen omrøres i 24 timer ved stuetemperatur og inddampes under reduceret tryk. Remanensen opløses i 30 ral chloroform, og opløsningen vaskes med 3 N HC1, vand og tørres. Det faste stof, som fås ved fjernelse af chloroformen, renses ved silicagelkromatografi, og man 25 får ethyl-a-acetamido-2-((3,/3,/3-trichlorethoxycarbonyl-amino)-thiazol-4-ylacetat. 1,43 g. Smeltepunkt: 161,9°C.
Analyse for Ci2H1405N3SCl3.1/2H20:
Beregnet: C 33,70 H 3,54 N 9,82
Fundet: C 33,69 H 3,64 N 10,06 30 NMR (ppm, 100 MHz, dg-DMSO): 1,15 (3H, t, 4,09 (2H, q, -CH2CH3), 1,88 (3H, S, COCH3), 4,96 (2H, s, CI3CCH2), 5,42 (IH, d, >CHC00C2H5), 7,13 (IH, s, 5-H).
Referenceeksempel 14
DK 154939 B
45
Til en suspension af 100 mg ethyl-a-acetamido-2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-ylacetat i 5 ml vand 5 sættes 2 ml 1 N NaOH, og blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen vaskes med ethylacetat, og vandlaget indstilles på pH 2,0 med 1 N HC1 og ekstraheres så med ethylacetat. Ekstrakten vaskes, tørres og inddampes, og man får N-acetyl-2-(β,β,Ø-trichlorethoxycarbonylamino)-10 thiazol-4-ylglycin. 65 mg. Smeltepunkt: 158,0°C.
Analyse for CioHl005N3SCl3-l/2H20:
Beregnet: C 30,05 H 2,77 N 10,51
Fundet: C 30,15 H 2,52 N 10,23 NMR (ppm, 100 MHz, d6-DMS0): 1,89 (3H, s, C0CH2), 4,97 (2H, 15 s, CI3CCH2), 5,40 (IH, d, >CHC00H), 7,10 (IH, s, 5-H).
Referenceeksempel 15
Til en opløsning af 238 mg ethyl--a!-oxiniino-|S-oxo-γ-brom-butyrat i 10 ml ethanol sættes 251 mg N-(|3,p,p-trichlor-ethoxycarbonyl)-thiourinstof, og blandingen opvarmes under 20 tilbagesvaling i 6 timer. Efter afkøling tilsættes 50 ml chloroform, og den organiske opløsning vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet og påfølgende kromatografisk rensning på silicagel giver 164 mg ethyl-a-oximino-a-[ 2-((3,/3,Ø-tri-25 chlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl ]-acetat.
Analyse for CioH10N3®5scl3:
Beregnet: C 30,74 H 2,58 N 10,75 Cl 27,23
Fundet: C 30,95 H 2,51 N 10,75 Cl 27,02 NMR (ppm, 100 MHz, CDCI3): 1,35 (3H, t, CH3CH2), 4,36 (2H, 30 q, CH3CH9), 4,87 (2H, s, CI3CCH9), 7,94 (IH, s, thiazol-ringproton).
Referenceeksempel 16
DK 154939 B
46
En opløsning af 2,0 g ethyl-a-oximino-a-f 2-((3,(3,Ø-tri-chlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl ]-acetat i 50 ml 10%'s 5 HCl-ethanol hydrogeneres over 0,5 g 5%'s palladium-på-trækul under rystning. Reaktionen standser, når 90 ml hydrogen er absorberet. Yderligere 1,5 g af katalysatoren tilsættes, og 170 ml hydrogen absorberes. Uopløseligt materiale filtreres fra, og filtratet koncentreres under reduceret tryk.
10 Remanensen vaskes med ether og skilles fra. Det fraskilte faste stof opløses i 5 ml vand og neutraliseres med 10%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres så med chloroform. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Den 15 resulterende remanens renses ved kromatografi på en silicagelsøjle, og man får 560 mg 2-(/3,/3, (3-trichlorethoxy-carbonylamino)-thiazol-4-ylglycin-ethylester.
Analyse for C1QH12N3O4SCI3:
Beregnet: C 31,89 H 3,21 N 11,16 20 Fundet: C 31,91 H 3,00 N 10,63 NMR (ppm, 100 MHz, CF3C02D): 1,37 (3H, t, CH3CH2), 4,47 (2H, q, CH2CH3), 4,98 (2H, S, C13CCH2), 5,82 (IH, s, CH), 7,74 (IH, s, thiazolringproton).
Referenceeksempel 17 25 Til en opløsning af 3,40 g 2-(/3,/3,/3-trichlorethoxycarbonyl-amino)-thiazol-4-ylglycin-ethylester i 50 ml chloroform sættes gradvis 1,2 g triethylamin og 2,50 g /3,/3,/8-trichlor-ethoxycarbonylchlorid under omrøring ved stuetemperatur. Efter 30 minutters omrøring sættes 100 ml chloroform til 30 blandingen, og den opnåede organiske opløsning vaskes med mættet vandig NaCl-opløsning, 1 N saltsyre og derpå med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet sættes n-hexan til remanensen, og der fås
DK 154939 B
47 et råt produkt. Det rå produkt omkrystalliseres af en blanding af ligroin og n-hexan, og man får 4,11 g 2-(/3,/3,/3-tri -chlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl-N-(/S, /3, /S-trichlor-5 ethoxycarbonyl)-glycin-ethylester. Udbytte 82%.
Analyse for Cj^H^^OgSClg:
Beregnet: C 28,28 H 2,37 N 7,61
Fundet: C 28,39 H 2,38 N 7,71 NMR (ppm, 100 MHz, CDCI3): 1,21 (3H, t, CH3CH9), 4,60 (2H, 10 q, CH9CH9), 4,83 og 4,86 (4H, to s, C13CCH2), 5,60 (IH, d, CH), 6,98 (IH, s, thiazolringproton), 7,38 (IH, d, a-NH).
Referenceeksempel 18
Til en opløsning af 3,82 g 2-(/3,/3,/3-trichlorethoxycarbonyl -amino) -thiazol-4-yl-N- (/3,/3, /3-trichlorethoxycarbonyl) -glycin-15 ethylester i 150 ml ethanol sættes en opløsning af 1,94 g kaliumhydroxid i 10 ml vand under omrøring ved stuetemperatur. Efter 30 minutters omrøring koncentreres opløsningen under reduceret tryk, og 50 ml vand sættes til remanensen. Den vandige opløsning vaskes med ethylacetat, 20 indstilles på pH 2,0 med 1 N saltsyre og ekstraheres med 2 x 70 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk. n-Hexan sættes til remanensen, og der udskilles råt materiale. Det rå materiale omkrystalliseres 25 af en blanding af ethylacetat og ligroin, og man får 1,83 g 2-(/3,/3, /3-trichlorethoxycarbonyl amino) -thiazol-4-yl-N-( /3 ,/3,/3-trichlorethoxycarbonyl)-glycin. Udbytte 50%.
NMR (ppm, 100 MHz, CDCI3): 4,80 (4H, s, C13CCH2), 4,65 (IH, s, 2-NH), 5,48 (IH, bred d, CH), 6,14 (IH, bred d, a-NH), 30 6,95 (IH, s, thiazolringproton).
Referenceeksempel 19
DK 154939 B
48
Til en suspension af 3,46 g 2-aminothiazol-4-ylglycin i 100 ml Ν,Ν-dimethylacetamid sættes dråbevis 12,66 g /3,/3,/3-tri -5 chlorethoxycarbonylchlorid under omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter yderligere 30 minutters omrøring sættes 250 ml ethylacetat til reaktionsblandingen, og den resulterende opløsning vaskes med 70 ml 1 N saltsyre. Ethylacetatet skilles fra og ekstraheres tre gange med 50 10 ml 3%'s vandig kaliumhydroxidopløsning. De forenede vandige ekstrakter vaskes med ethylacetat, indstilles på pH 2,0 med 1 N saltsyre og ekstraheres med 3 x 100 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk.
15 n-Hexan sættes til den olieagtige remanens, og der udfældes et råt materiale. Det rå materiale skilles fra og omkrystalliseres af ethylacetat og ligroin, og man får 510 mg 2-(/3,/3, /3-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl-N-(/3,/3,/3-trichlorethoxycarbonyl)-glycin. Dette produkt er 20 identisk med forbindelsen, der blev opnået i referenceeksempel 18, i alle henseender.
Eksempel 13
Til en suspension af 2,4 g 7-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol- 5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre i 20 ml 25 dimethyl ace tamid sættes 2,4 g af det cycliske carboxyanhydrid af a-hydroxy-2- (/3, β, /S-trichlorethoxycarbonylamino) - thiazol- 4-yl-eddikesyre (opnået ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 4), og blandingen omrøres i 15 timer 30 ved stuetemperatur. Ethylacetat (100 ml) sættes til reaktionsblandingen, og der filtreres. Filtratet ekstraheres flere gange med vandigt 5%’s NaHCO. De forenede ekstrakter indstilles på pH 3,0 med 10%’s vandigt HC1 og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med mæt-35 tet vandigt NaCl og tørres. Afdampning af opløsningsmidlet
DK 154939 B
49 giver 7/3-<a-hydroxy-[ 2-(/3,/3, /3-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl ]-acetamido>-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio-raethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (1,8 g) som en gelé, som så 5 opløses i 100 ml 90%'s vandig myresyre under isafkøling. Til denne opløsning sættes 1,8 g zinkstøv, og der omrøres i 1 time under isafkøling. Reaktionsblandingen filtreres og koncentreres under reduceret tryk. Vand (100 ml) sættes til koncentratet, og H2S-gas bobles i den vandige opløsning, og 10 der udfældes zinksulfid. Zinksulfidet filtreres, og filtratet koncentreres under reduceret tryk, og koncentratet opløses i 5%'s vandig NaHCXtø-opløsning, og opløsningen ledes gennem en søjle pakket med polystyrenharpiks "Amberlite XAD-2"®, og der fås renset natriumsalt af 7β-[ a-hydroxy-a-15 (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido ]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5- ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
Analyse for 015^505^83^. 3H20:
Beregnet: C 32,14 H 3,78 N 19,99
Fundet: C 32,53 H 3,77 N 19,50 20 NMR (ppm, 100 MHz, D20): 3,71 (2H, q, 2-CH2), 4,14 (3|t> s, N-CH3), 5,28 (IH,‘s, >CH-CONH), 5,22 (IH, d, 6-H), 5,75 (IH, d, 7-H), 6,84 (IH, s, 5-H).
Eksempel 14
Til en opløsning af 100,8 mg NaHCOø og 127,6 mg 5-mercapto-25 1-methyl-lH-tetrazol i 10 ml vand sættes 486 mg natrium-7/3-[ a-hydroxy-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido ]-cephalosporanat. Blandingen omrøres ved 55eC i 20 timer. Efter afkøling ledes blandingen gennem en søjle pakket med polystyrenharpiks "Amberlite XAD-2"®, og man får renset natrium-7/3-[ a-hydroxy-30 (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido ]-3-( l-methyl-lH-tetrazol-5-yl- thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, som er identisk med forbindelsen, der blev opnået i eksempel 13, i alle henseender.
Eksempel 15
DK 154939 B
50
Til en suspension af 781 mg a-ethoxyimino-[2-(0,0,Ø-tri-chlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl ]-eddikesyre i 15 ml 5 CH2CI2 sættes 625 mg phosphorpentachlorid. Blandingen homogeniseres ved omrøring i 10 sekunder. Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 time fjernes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen opløses i 10 ml acetone. På den anden side opløses 7-araino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-10 ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (657 mg) og NaHC03 (1,68 g) i en blanding af 20 ml vand og 10 ml acetone. Til denne opløsning sættes under isafkøling den tidligere nævnte acetoneopløsning dråbevis over et tidsrum på 30 minutter. Efter tildrypningen omrøres blandingen ved stuetemperatur i 15 2 timer, og den inddampes under reduceret tryk for at fjerne acetoiie. Koncentratet vaskes med ethylacetat, indstilles på ^ pH 2,0 med 1 N HC1 og ekstraheres med ethylacetat.
Ethylacetatekstrakten vaskes med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes, hvorved fås 70-<o;-ethoxy-20 imino-[ 2-(0,0,0-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl ]-acetamido>-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carboxylsyre. 925 mg. Udbytte: 66,0%.
NMR (ppm, 100 MHz, CF3COOD): 1,50 (3H, t, CH9CH3), 4,60 (2H, q, -CH9CH3), 3,85 (2H, q, 2-CH2), 4,12 (3H, s, N-CH3), 4,98 25 (2H, s, CI3CCH2-), 5,38 (IH, d, 6-H), 6,02 (IH, q, 7-H), 7,91 (IH, s, 5-H).
Eksempel 16
Natrium-70-<a-ethoxyimino-[ 2-(0,0,Ø-trichlorethoxycarbonyl-amino)-thiazol-4-yl ]-acetamido>-cephalosporanat (667 mg), 30 NaHC03 (90 mg) og 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazol (120 mg) opløses i 20 ml vand. Blandingen omrøres ved 60°C i 8 timer og filtreres. Filtratet indstilles på pH 2,0 raed 1 N HC1, og det faste stof skilles fra. Det fraskilte faste stof fil-
DK 154939 B
51 treres, vaskes med vand og tørres over phosphorpentachlorid under reduceret tryk, og man får 70-<a-ethoxyimino-[ 2-(0,0,β-trichlorethoxYcarbonylami.no)-thiazol-4-yl ]-acetamido)-5 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (238 mg), som er identisk med forbindelsen, der blev opnået i eksempel 15, i alle henseender.
Eksempel 17
Til en suspension af 2,92 g a-ethoxyimino-[ 2-(chloracet-10 amido)-thiazol-4-yl ]-eddikesyre i 50 ml methylenchlorid sættes 2,08 g phosphorpentachlorid. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter methylenchloridet afdestilleres, og remanensen opløses i 30 ml acetone. Acetoneopløsningen sættes dråbevis under isafkøling over et 15 tidsrum på 15 minutter til en opløsning af 3,29 g 7-amino- 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxyl-syre og 8,4 g natriumhydrogencarbonat i en blanding af 100/* ml vand og 50 ml acetone. Efter at tilsætningen er afsluttet, omrøres den opnåede opløsning ved stuetemperatur 20 i 2 timer og koncentreres under reduceret tryk f δϊ at fjerne acetone. Koncentratet vaskes med ethylacetat og indstilles på pH 2,0 med 3 N saltsyre under isafkøling, hvorpå ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat, hvorpå 25 opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved fås 3,80 g 70- <a-ethoxyimino-[ 2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl ]-acetami-do>-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre. Udbytte: 63,1%.
NMR (ppm, 60 MHz, d6-DMS0): 1,34 (3H, t, CH3CH9-), 3,56 (2H, 30 bred S, 2-CH2), 3,95 (3H, S, N-CH3), 4,05-4,50 (4H, m, CH3CH9- og 3-CH2), 4,24 (2H, S, CICH2CO), 5,04 (IH, d, 6-H), 5,70 (IH, d, 7-H), 7,82 (IH, S, thiazolringproton).
IR (KBr, cnr1): 1760 (0-lactam), 1035 (=N-0-C).
Eksempel 18
DK 154939 B
52
Til en opløsning af 3,90 g natrium-7(5-<a-ethoxyimino-[ 2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl ]-acetamido>-3-(l-methyl-lH-5 tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat i 50 ml vand sættes 1,52 g thiourinstof. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer og indstilles på pH 2,0 med 1 N saltsyre. Det resulterende bundfald filtreres fra, vaskes med vand og tørres, og der fås 2,40 g 7β-[α-ethoxyimino-10 (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido ]-3-(1-methyl-lH-tetrazol- 5- ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre. Udbytte: 73,1%.
NMR (ppm, 60 MHz, dg-DMSO): 1,26 (3H, t, CH3CH2-), 3,84 (3H, S, N-CH3), 3,90-4,40 (4H, m, CH3CH9- og 3-CH2), 5,02 (IH, d, 6- H), 5,70 (IH, d, 7-H), 7,94 (IH, S, thiazolringproton).
15 IR (KBr, cm"1): 1770 (Ø-lactam), 1030 (=N-0-C).
Eksempel 19 j. - 2,0 g 7β-[ α-ethoxyimino-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido ]- 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre opløses i 50 ml 90%'s myresyre. Til opløsningen sættes 2,48 20 g zinkstøv under omrøring og køling ved en temperatur på -10°C, og blandingen omrøres yderligere i 15 minutter. Efter at reaktionen er afsluttet, filtreres det uopløselige materiale fra. I filtratet hældes ether, og der udfældes et fast hvidt stof, der skilles fra ved centrifugering, vaskes 25 tre gange med ether og tørres (udbytte: 1,66 g). Dette hvide faste stof opløses i en vandig opløsning af natriumhydrogen-carbonat. Opløsningen renses under anvendelse af en søjle af "Amberlite XAD-21'®, og fraktionerne elueret med vand lyofiliseres, hvorved fås natrium-70-[ (2-amino-thiazol-4-30 yl)-glycylamido ]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)- 3-cephem-4-carboxylat.
NMR (ppm, 100 MHz, D20): 3,94 (3H, S, N-CH3), 6,74 (IH, S,
DK 154939 B
53 thiazolringproton).
IR (KBr, cm-1): 1760 (Ø-lactam).
UV (H2O, nm): 260 (cephem).
5 Eksempel 20 (1) Til en suspension af 6,25 g phosphorpentachlorid i 45 ml vandfrit methylenchlorid afkølet ved -10°C sættes 20 ml af en vandfri methylenchloridopløsning, der indeholder 2,4 g pyridin, og den blandede opløsning omrøres i 30 minutter.
10 Til opløsningen sættes dråbevis en opløsning af 9,3 g 70- (2-thienylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)- 3-cephem-4-carboxylsyre-benzhydrylester i 30 ml vandfrit methylenchlorid i løbet af 30 minutter under omrøring og køling ved -20 til -10°C. Blandingen omrøres yderligere i 2 15 timer ved den samme temperatur og afkøles så til -30 til -20°C, hvorpå der dråbevis tilsættes 56 ml methanol. Den således opnåede opløsning omrøres i 30 minutter, idet opløsningens temperatur holdes mellem -5 og 5°C, og 60 ml vand sættes dråbevis dertil, hvorpå omrøres yderligere i 30 20 minutter. Methylenchloridlaget vaskes med mættet vandig NaCl-opløsning og koncentreres. Til koncentratet sættes en blanding af vand og ethylacetat under omrøring, hvorved fås 4,746 g 7-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-benzhydrylester som krystaller.
25 Udbytte: 64,0%.
(2) Til en suspension af 2,05 g a-ethoxyimino-a-[2-(chlor-acetamido)-thiazol-4-yl ]-eddikesyre i 50 ml methylenchlorid sættes 1,50 g phosphorpentachlorid under køling. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, og man afdestillerer 30 methylenchloridet. Remanensen opløses i 20 ml tetrahydrofuran. Tetrahydrofuranopløsningen sættes dråbevis under omrøring til en opløsning af 2,92 g 7-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylsyre-benzhydrylester i 50 ml absolut methylenchlorid, hvorpå
DK 154939 B
54 tilsættes 2,87 g pyridin under isafkøling. Efter at tilsætningen er afsluttet, og temperaturen i reaktionsopløsningen er steget til stuetemperatur, omrøres opløsningen 5 i 2 timer og koncentreres derpå. Remanensen opløses i en blanding af 100 ml ethylacetat og en lille mængde tetra-hydrofuran. Den således opnåede opløsning vaskes med fortyndet saltsyre, vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand i denne rækkefølge, tørres over vandfrit 10 magnesiumsulfat og koncentreres. Koncentratet renses ved hjælp af en søjle af silicagel. Fraktionerne, elueret med en blanding af ethylacetat og chloroform (1:1), koncentreres, og der fås 2,36 g 70-<a-ethoxyimino-[ 2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl ]-acetamido>-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio-15 methyl)-3-cephem-4-carboxylsyrebenzhydrylester. Udbytte: 50%.
NMR (ppm, 60 MHz, CDCI3): 1,34 (3H, t, CH3CH2-), 3,68 (2H, bred S, 2-CH2), 3,80 (3H, S, N-CH3), 4,26 (2H, S, CICH9CO), 5,04 (IH, d, 6-H), 5,92 (IH, q, 7-H), 6,94 (IH, S, -CHPh2), 20 7,20-7,60 (10H, m, Ph2), 7,90 (IH, S, thiazolringproton), 8,45 (IH, d, 7-NH).
Eksempel 21
Til en opløsning af 2,2 g 70-<a-ethoxyimino-[2-(chloracet-amido)-thiazol-4-yl ]-acetamido>-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-25 ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-benzhydrylester i 20 ml tetrahydrofuran sættes en opløsning af 550 mg thiourin-stof i 20 ml ethanol, hvorpå tilsættes 50 mg triethylbenz-ylammoniumbromid. Blandingen omrøres i 20 timer ved stuetemperatur og koncentreres. Remanensen opløses i en blan-30 ding af ethylacetat og tetrahydrofuran, og opløsningen vaskes med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med vand, hvorpå tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Fra den tørrede opløsning afdestilleres opløsningsmidlet, og der fås et pulver, der vaskes med chloroform og ether og tørres.
35 Proceduren giver 1,047 g 7β-[ a-ethoxyimino-(2-aminothiazol-
DK 154939 B
55 4-yl)-acetamido ]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)- 3-cephem-4-carboxylsyre-benzhydrylester. Udbytte: 52,9%.
NMR (ppm, 60 MHz, CDCI3 + dg-DMSO (3:1)): 1,38 (3H, t, 5 CH3CH9-), 3,78 (2H, bred S, 2-CH2), 3,90 (3H, S, N-CH3), 4,30 (2H, bred S, 3-CH2), 4,38 (2H, q, CH3CH9), 5,14 (IH, d, 6-H), 6,00 (IH, d, 7-H), 6,88 (IH, S, CHPh2), 7,20-7,60 (10H, m, Ph2), 7,48 (IH, S, thiazolringproton).
Eksempel 22 10 Til en opløsning af 750 mg 7β-[ a-ethoxyimino-(2-aminothi-azol-4-yl)-acetamido ]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiometh-yl)-3-cephem-4-carboxylsyre-benzhydrylester i 10 ml 90%'s myresyre sættes 654 mg zinkstøv, idet der køles til -10°C. Efter at blandingen er omrørt i 20 minutter ved -10°C og 15 yderligere i 10 minutter ved stuetemperatur, filtreres det uopløselige materiale fra. Filtratet neutraliseres med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet 20 afdestilieres, og der fås 465 mg af et skumagtigt materiale.
Hele det skumagtige materiale opløses i en blanding af 2 ml trifluoreddikesyre og 0,5 ml anisol, og der omrøres i 30 minutter under isafkøling og derpå i 5 minutter ved stuetemperatur. Den således opnåede opløsning koncentreres, 25 og til remanensen hældes ether, og der udfældes et fast stof. Det faste stof vaskes to gange med ether og tørres, og der fås 320 mg af et fast produkt. Dette faste produkt opløses i overskud af en vandig natriumhydrogencarbonatop-løsning og renses med en søjle af "Amberlite XAD-2"®.
30 Fraktionerne elueret med vand lyofiliseres, og man får natrium-70-[ (2-aminothiazol-4-yl)-glycylamido ]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat. Dette produkt er identisk med den forbindelse, der blev opnået i eksempel 19, i alle henseender.
Referenceeksempel 20
DK 154939 B
56
Til en opløsning af 18,7 g ethyl-a-ethoxyimino-β-oxobutyrat i 100 ml chloroform sættes dråbevis en opløsning af 15,9 g 5 brom i 20 ml chloroform under isafkøling. Opløsningen omrøres i 30 minutter ved den samme temperatur og yderligere i 1,5 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen vaskes med vand, vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med vand i denne rækkefølge, hvorpå tørres over vandfrit 10 magnesiumsulfat. Fra den tørrede opløsning afdampes opløsningsmidlet, og til remanensen sættes 250 ml ethanol og 15,2 g thiourinstof. Den således opnåede blanding tilbagesvales i 2 timer og afkøles, hvorpå opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Til remanensen sættes 15 250 ml vand, og der udfældes et fast stof, som filtreres fra, vaskes med vand og tørres. Der fås 17,9 g ethyl-a-ethoxyimino-2-aminothiazol-4-yl-acetat-hydrobromid. Udbytte: 55%.
Analyse for CgHj^NøOsSBjy.
20 Beregnet: C 33,34 H 4,35 N 12,96
Fundet: C 32,52 H 3,98 N 12,92.
NMR (ppm, 100 MHz, dg-DMSO): 1,30 og 1,32 (6H, to t, CH3CH9), 4,28 og 4,37 (4H, to q, CH3CH9), 7,63 (IH, S, thiazolringproton), 9,12 (2H, bred S, NH2).
25 Referenceeksempel 21
Til en opløsning af 2,43 g ethyl-a-ethoxyimino-2-amino-thiazol-4-yl-acetat-hydrobromid i 25 ml vandfrit N,N-di-methylacetamid sættes 1,43 g chloracetylchlorid under køling og omrøring. Opløsningen omrøres i 30 minuttter under 30 isafkøling og derpå i 30 minutter ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sættes 150 ml ethylacetat, og blandingen vaskes gentagne gange med mættet vandig NaCl-opløsning. Ethylacetatlaget tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og
DK 154939 B
57 opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Til remanensen sættes vand, og der udfældes et fast materiale.
Det faste materiale filtreres fra og tørres. Der fås 1,90 g 5 ethyl-a-ethoxyimino-2-(chloracetamino)-thiazol-4-ylacetat. Udbytte: 79%.
NMR (ppm, 100 MHz, dg-DMSO): 1,24 og 1,27 (6H, to t, CHaCH2), 4,22 (4H, to q, CH3CH2), 4,30 (2H, S, C1CH2C0), 7,99 (IH, S, thiazolringproton).
10 Referenceeksempel 22 1,06 g ethyl-a-ethoxyimino-2- (chloracetyl amino) -thiazol-4-ylacetat suspenderes i en opløsning af 0,94 g kaliumhydroxid i en blanding af 40 ml ethanol og 2 ml vand, og suspensionen omrøres ved stuetemperatur, så der opstår en opløsning, 15 hvorpå der omrøres yderligere i 45 minutter ved stuetemperatur. Fra reaktionsopløsningen afdestilleres ethanolet under reduceret tryk, og remanensen indstilles på pH 2,0 med 1 N saltsyre under isafkøling, og der udfældes krystaller. Krystallerne filtreres fra, vaskes med vand og 20 tørres. Der fås 0,88 g a-ethoxyimino-2-(chloracetylamino)-thiazol-4-yl-eddikesyre. Udbytte: 91%.
Analyse for C9H1QN3O4SCI:
Beregnet: C 37,05 H 3,45 N 14,41
Fundet: C 37,17 H 3,44 N 14,09 25 NMR (ppm, 100 MHz, dg-DMSO): 1,28 (3H, t, CHaCH2), 4,22 (2H, q, CH3CH2), 4,32 (2H, S, Cl, CH2C0), 8,00 (IH, S, thiazolringproton ).
Rereferenceeksempel 23 (1) Til en opløsning af 5,03 g N-(/3,/3,/3-trichlorethoxy-30 carbonyl)-thiourinstof og 5,32 g ethyl-a-ethoxyimino-Ø- οχο-γ-brombutyrat i 50 ml ethanol sættes 3,03 g N,N-dimeth-
DK 154939 B
58 ylanilin, og blandingen opvarmes i 2 timer i vandbad på 80°C. Fra reaktionsopløsningen afdestilleres ethanolet, og remanensen opløses i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen 5 vaskes med fortyndet saltsyre og derpå med vand og tørres, hvorpå opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved fås 7,85 g ethyl-α- (2-/3, /3, /3-trichlorethoxycarbon-ylaminothiazol-4-yl)-α-ethoxyiminoacetat som en olie.
(2) Til en opløsning af 2,00 g ethyl-a-(2-/3,(3,/3-trichlor-10 ethoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-a-ethoxyiminoacetat i 40 ml methanol sættes 20 ml 1 N natriumhydroxid. Opløsningen omrøres i 2 timer ved 50°C og koncentreres. Til koncentratet sættes 50 ml vand, og den således opnåede opløsning vaskes to gange med ethylacetat. Det vandige lag 15 indstilles på pH 2,0 med 3 N saltsyre, og der udskilles et hvidt fast stof. Det hvide faste stof filtreres fra, vaskes med vand og tørres, og der fås 1,40 g o:-ethoxyimino-2-(/3,/3,/3 -trichlorethoxycarbonylamino) - thiazol-4-yleddikesyre. Udbytte: 74,9%.
20 Analyse for Ciqh10n3®5sc13:
Beregnet: C 30,75 H 2,58 N 10,76
Fundet: C 30,87 H 2,41 N 10,66 NMR (ppm, 60 MHz, de-DMSO): 1,13 (3H, t, CH3CH2), 4,06 (2H, q, CH3CH2), 4,90 (2H, S, CI3CCH2O), 7,40 (IH, S, thiazol-2 5 ringproton).
Referenceeksempel 24
Til en opløsning af 27,3 g ethyl-a-methoxyimino-/3-oxobutyrat i 120 ml chloroform sættes dråbevis en opløsning af 25,3 g brom i 30 ml chloroform over et tidsrum på 30 minutter.
30 Opløsningen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og vaskes med fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand og tørres. Fra den tørrede opløsning afdestilleres
DK 154939 B
59 opløsningsmidlet, og der fås et olieagtigt, råt produkt af ethyl-a-methoxyimino-Ø-oxo-y-brombutyrat. Det rå produkt opløses i 250 ml ethanol, og 24 g thiourinstof sættes 5 dertil, hvorpå tilbagesvales i 3 timer. Efter afkøling filtreres bundfaldet fra, vaskes med ethanol og suspenderes så i 300 ml af en blanding af ethylacetat og tetrahydrofuran (1:1). Til suspensionen sættes 200 ml 10%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og blandingen rystes 10 grundigt. Det organiske lag tørres, og opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved fås krystaller, der vaskes med ether.
Der fås 16,86 g ethyl-a-methoxyimino-a-(2-aminothiazol- 4-yl)-acetat. Smeltepunkt: 112-113°C.
Analyse for: CqH;qN303S: 15 Beregnet: C 41,91 H 4,84
Fundet: C 41,20 H 4,70 NMR (ppm, 60 MHz, CDCI3): 4,04 (3H, S, OCH3), 7,44 (IH, S, thiazolringproton).
Referenceeksempel 25 v * 20 Til en opløsning af 10 g ethyl-a-methoxyimino-α-(2-amino- thiazol-4-yl)-acetat i 100 ml dimethylacetamid sættes dråbevis 5,91 g chloracetylchlorid under isafkøling. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur hældes reaktionsblandingen i isvand, og den resulterende opløsning 25 ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag vaskes og tørres, hvorpå opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved fås 12,66 g ethyl-a-methoxyimino-a-[ 2-(chloracetamido)-thiazol- 4-yl ]-acetat som krystaller. Smeltepunkt: 81-82°C.
Analyse for Cioh12n304SC1: 30 Beregnet: C 39,29 H 3,96
Fundet: C 38,74 H 3,58 NMR (ppm, 60 MHz, CDCI3): 4,10 (3H, S, OCH3), 4,24 (2H, S, CICH9CO-), 7,94 (IH, S, thiazolringproton).
Referenceeksempel 26
DK 154939 B
60 12,66 g ethyl-a-methoxyimino-a-[ 2-(chloracetamido)-thi-azol-4-yl ]-acetat sættes til en opløsning af 11,74 g 5 kaliumhydroxid i en blanding af 25 ml vand og 500 ml ethanol. Efter omrøring i 20 minutter ved stuetemperatur afdestilleres ethanolet under reduceret tryk. Remanensen sættes til vand, og den resulterende opløsning gøres sur ved tilsætning af N saltsyre, hvorpå uopløseligt materiale 10 filtreres fra. Der fås 10,54 g a-methoxyimino-a-[ 2-(chlor-acetamido)-thiazol-4-yl ]-acetat. Smeltepunkt: 182-183°C.
Analyse for C8H8N3O4SCI:
Beregnet: C 34,60 H 2,90 N 15,13
Fundet: C 34,53 H 3,00 N 14,80 15 NMR (ppm, 60 MHz, dg-DMSO): 4,00 (3H, S, 0CH3), 4,38 (2H, S, CICH9CO), 8,00 (IH, S, thiazolringproton).
Eksempel 23
Til en suspension af 555,4 mg a-methoxyimino-a-[ 2-(chlor-acetamido)-thiazol-4-yl ]-eddikesyre i 5 ml methylenchlorid 20 sættes 416,3 mg phosphorpentachlorid under isafkøling. Den resulterende opløsning omrøres i 30 minutter, og n-hexan sættes dertil, hvorved udfældes 620 mg a-methoxyimino-a-[ 2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl ]-acetylchlorid-hydro-chlorid.
25 Analyse for C8H7N3O3SCI2.HCI:
Beregnet: C 28,89 H 2,42 N 12,63
Fundet: C 28,35 H 2,81 N 12,00 5,26 g af ovennævnte salt sættes under isafkøling til en opløsning af 2,66 g pyridin og 4 g 7-aminocephalosporan-30 syre-t-butylester i 60 ml methylenchlorid. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur sættes 60 ml chloroform til reaktionsblandingen, og den resulterende opløsning vaskes to - / s
DK 154939 B
61 gange med 0,5 N saltsyre og derpå med vand. Efter tørring destilleres opløsningen, hvorved fås 5 g af et hvidt pulver af 7/3-<a-methoxy-imino-a-[ 2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl ]-5 acetamido>-cephalosporansyre-t-butylester. Smeltepunkt: 126-127°C.
Analyse for C22H26N5°8S3C1:
Beregnet: C 44,93 H 4,46 N 11,91
Fundet: C 44,74 H 4,64 N 11,61 10 NMR (ppm, 60 MHz, CDCI3): 1,50 (9H, S, t-C4H9), 2,10 (3H, S, CH3CO), 4,10 (3H, S, OCH3), 4,28 (2H, S, C1CH2C0), 7,84 (IH, S, thiazolringproton).
Eksempel 24 5 g 7/3-<a-methoxyimino-a;-[ 2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl ]-15 acetamido>-cephalosporansyre-t-butylester, opnået i eksempel 23, 970,5 mg thiourinstof og 250 mg triethylbenzylammonium-bromid opløses i en blanding 25 ml ethanol og 500 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i ca. 16 timer. Reaktionsblandingen hældes i 100 ml 10%'s 20 vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og der ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget skilles fra og koncentreres. Det olieagtige koncentrat underkastes søjlekromatografi på silicagel, hvorved fås 2,23 g 7/3-[ a-methoxy-imino-a-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido ]-cephalosporansyre-25 t-butylester som et pulver.
NMR (ppm, 60 MHz, CDCI3): 1,54 (9H, S, t-C^g), 2,08 (3H, S, CH3CO), 4,12 (3H, S, OCH3), 7,45 (IH, S, thiazolringproton).
Dette pulver opløses i en blanding af 1,6 ml anisol og 16 ml trifluoreddikesyre, og opløsningen omrøres i 2 timer ved 30 stuetemperatur, hvorpå tilsættes 200 ml af en blanding af ether og hexan (10:1), hvorved udfældes 7/3-[ ar-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido ]-cephalosporansyre-tri-
DK 154939B
62 \ fluoreddikesyresalt, som filtreres fra og vaskes med ether. Udbytte: 1,45 g.
NMR (ppm, 60 MHz, CF3COOH): 1,85 (3H, S, CH3CO), 4,00 (3H, 5 S, OCH3), 7,74 (IH, s, thiazolringproton).
Eksempel 25
En opløsning af 450 mg 7/3-[ a-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-
4-yl)-acetamido ]-cephalosporansyre-trifluoreddikesyresalt og 170 mg natriumhydrogencarbonat i 5 ml vand ledes gennem en 10 søjle af "Amberlite"® XAD-2, og der elueres med vand. Der fås 141 mg natrium-7/3-[ a-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-4-yl-acetamido ]-cephalosporanat. Smeltepunkt: 162-163°C
(sønderdeling).
Analyse for Ci6Hl6N507S2Na.2H20: 15 Beregnet: C 37,43 H 3,93 N 13,64
Fundet: C 37,10 H 4,13 N 13,34 NMR (ppm, 100 MHz, D2O): 2,17 (3H, S, CH3CO), 4,13 (3H, S, OCH3), 7,58 (IH, S, thiazolringproton).
Eksempel 26 20 7/3 -[ a-methoxyimino-a- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido ]- cephalosporansyre-trifluoreddikesyresalt opløses i en opløsning af 272 mg l-methyl-5-mercapto-lH-tetrazol, 555 mg natriumhydrogencarbonat og 68 mg triethylbenzylammonium-bromid i 10 ml vand. Opløsningen opvarmes ved 60eC i en 25 nitrogenatmosfære i 6 timer. Efter afkøling ledes reaktionsopløsningen gennem en søjle af "Amberlite”® XAD-2, og der elueres med vand og derpå med 2,5%'s ethanol. Der fås natrium-7/3-[ a-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-4-yl-acet-amido ]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-30 4-carboxylat.
DK 154939 B
63
Smeltepunkt: 174-175eC (sønderdeling).
Analyse for CigH^gNgOgSøNa.2H20:
Beregnet: C 33,74 H 3,54 N 22,13 5 Fundet: C 34,25 H 3,81 N 21,69 NMR (ppm, 100 MHz, D20): 4,10 (3H, S, N-CH3), 4,14 (3H, S, OCH3), 7,58 (IH, S, thiazolringproton).
Den ovennævnte omsætning giver en lille mængde natrium-7/3-[ a-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-4-yl )-acetamido ]-3-10 desacetylcephalosporanat som biprodukt. Smeltepunkt: 195-196°C (sønderdeling).
Analyse for Ci4Hi4N50gS2Na.3H20:
Beregnet: C 34,35 H 4,11 N 14,30
Fundet: C 34,43 H 4,13 N 13,14 15 NMR (ppm, 60 MHz, D20): 4,04 (3H, S, OCH3), 7,46 (IH, S, thiazolringproton), 3,52 (2H, q, 2-CH2).
• >
Eksempel 27
Til en suspension af 3,4 g 7-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol- 5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre i 25 ml 20 dimethylacetamid sættes 2,0 g a-methoxyimino-a-[2-(chlor- acetamido)-thiazol-4-yl ]-acetylchlorid-hydrochlorid under omrøring. Efter yderligere omrøring i 12 timer ved stuetemperatur hældes reaktionsblandingen i vand, og der ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten vaskes 25 med vand og tørres, og opløsningsmidlet afdestilleres. Til remanensen sættes ethylacetat, og det uopløselige materiale filtreres fra. Filtratet koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås et råprodukt af 1,114 g 7/3-<a-methoxyimino-o:-[2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl]-acetamido>-3-(l-methyl-30 lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre som en olie. Det olieagtige produkt opløses i 20 ml af en blanding af ethanol og tetrahydrofuran (1:1), og til opløsningen
DK 154939 B
64 sættes 430 mg thiourinstof, hvorpå omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen koncentreres til tørhed under reduceret tryk, og til remanensen sættes 10 ml vand, 5 hvorpå omrøres, hvorved udfældes uopløseligt materiale. Det uopløselige materiale filtreres fra og opløses i 10%'s vandig natriumhydrogenopløsning. Opløsningen ledes gennem en søjle af "Amberlite"® XAD-2, og der elueres med vand og derpå med 2,5%’s ethanol, hvorved fås 10 natrium-70-[ a-methoxy- imino-α-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido ]—3—(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem-4--carboxylat. Dette produkt er identisk med den forbindelse, der blev opnået i eksempel 26, i alle henseender.
15 Referenceeksempel 27
En opløsning af 10,45 g a-ethoxyimino-a-[2-(trichlorethoxy-carbonylamino)-thiazol-4-yl ]-eddikesyre-ethylester i en blanding af 10%'s saltsyre og ethanol hydrogeneres katalytisk over 8,0 g 5%'s palladium-på-trækul ved 20 stuetemperatur under atmosfæretryk. Efter absorption af to ækvivalenter hydrogen frafiltreres katalysatoren i reaktionsblandingen, og filtratet koncentreres til tørhed under reduceret tryk. Ved proceduren fås 7,43 g a-amino-or-[ 2-(trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl ]-eddikesyre-25 ethylester-hydrochlorid. Udbytte: 72%. Dette produkt suspenderes i ethylacetat, suspensionen vaskes med mættet vandig natriumhydrogenopløsning og med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Det olieagtige produkt, der fås ved afdestillation af opløsningsmidlet, opløses i 60 ml 30 Ν,Ν-dimethylf ormamid, og til opløsningen sættes 4,2 g tetramethylguanidin og derpå 3,94 g t-butyloxycarbonylazid, hvorpå omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i vand, og der ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag vaskes med 1 N saltsyre og 35 derpå med mættet vandig NaCl-opløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Det olieagtige produkt, der opnås
DK 154939 B
65 ved afdestillation af opløsningsmidlet, renses ved søjlekromatografi på silicagel. Der fås 4,06 g a-t-butyl-oxycarbonylamino-a-[ 2-(trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-5 4-yl ]-eddikesyre-ethylester. Udbytte: 46,5%. Smeltepunkt: 94-95°C.
Analyse for C15H20N3O6SCI3:
Beregnet: C 37,79 H 4,23 N 8,81
Fundet: C 37,64 H 4,28 N 8,73 10 Referenceeksempel 28
Til en opløsning 2,80 g a-t-butyloxycarbonylamino-a-[ 2-(trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl ]-eddikesyre-ethylester i 60 ml 90%’s myresyre sættes 2,80 g zinkstøv under køling og omrøring. Blandingen omrøres i 1 time, og 15 zinkstøv filtreres fra. Filtratet hældes i vand, og den resulterende opløsning ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag vaskes med mættet vandig natriumhydrogencar-bonatopløsning og derpå med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Afdestillation af opløsningsmidlet giver 20 1,26 g (udbytte: 71,2%) a-t-butyloxycarbonylamino-a-(2- aminothiazol-4-yl)-eddikesyre-ethylester som krystaller. Smeltepunkt: 143-144°C.
Analyse for Ci2Hi9N3°4S:
Beregnet: C 47,83 H 6,35 N 13,95 25 Fundet: C 47,79 H 6,27 N 13,70
Referenceeksempel 29
Til en opløsning af 1,26 g a-t-butyloxycarbonylamino-a-(2-aminothiazol-4-yl)-eddikesyre-ethylester i 5 ml N,N-dimethylacetamid sættes 708 mg chloracetylchlorid under 30 omrøring. Efter omrøring i yderligere 1 time ved stuetemperatur hældes reaktionsopløsningen i vand, og der ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag vaskes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med vand
DK 154939 B
66 og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Afdestillation af opløsningsmidlet giver 1,435 g a-t-butyloxycarbonylamino-a-[2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl ]-eddikesyre-ethylester som 5 krystaller. Udbytte: 90,8%. Smeltepunkt: 192-193eC.
Analyse for C14H20CIN3O5S:
Beregnet: C 44,50 H 5,34 N 11,12
Fundet: C 44,87 H 5,55 N 10,94
Referenceeksempel 30 10 Til en opløsning af 920 mg a-t-butyloxycarbonylamino-a- [ 2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl]-eddikesyre-ethylester i 20 ml ethanol sættes 1,4 ml af en vandig opløsning, der indeholder 681 mg kaliumhydroxid, og blandingen omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen 15 koncentreres til tørhed under reduceret tryk, og remanensen opløses i vand. Den vandige opløsning indstilles på pH 2,0 med 1 N saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag vaskes med vand og tørres over vandfrit -·· magnesiumsulfat._Opløsningsmidlet afdestilleres, og der fås 20 690 mg a-t-butyloxycarbonylamino-a-[2-(chloracetamido)- thiazol-4-yl ]-eddikesyre som krystaller. Udbytte: 81%.
Smeltepunkt: 169-170°C.
Analyse for: 0^2Η16^1Ν3®5^:
Beregnet: C 41,21 H 4,61 N 12,01 25 Fundet: C 41,40 H 4,68 N 11,74
Eksempel 28
Til en suspension af 349 mg a-t-butyloxycarbonylamino-a-[ 2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl ]-eddikesyre i 5 ml methylenchlorid sættes 249 mg phosphorpentachlorid, og 30 blandingen omrøres ved stuetemperatur. Blandingen sættes dråbevis under omrøring til en opløsning af 494 mg 70-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carboxylsyre-diphenylmethylester i 5 ml methylenchlorid,
DK 154939 B
67 hvorpå tilsættes 474 mg pyridin. Derefter fortsættes omrøringen i yderligere 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen vaskes med 0,5 N saltsyre og derpå med 5 vand og tørres. Det olieagtige produkt, der opnås ved afdestillation af opløsningsmidlet, renses ved søjlekromatografi på silicagel. Der fås 513 mg 70-<a-t-butyloxycarbonylamino-a-[ 2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl ]-acetamido>-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-10 cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester.
Til en opløsning af 407 mg af dette produkt i 40 ml af en blanding af tetrahydrofuran og ethanol (1:1) sættes 152 mg thiourinstof, og blandingen omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen inddampes under 15 reduceret tryk, og remanensen opløses i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes med vand og tørres. Det olieagtige produkt, der opnås ved afdestillation af opløsningsmidlet, opløses i 5 ml af en blanding af trifluoreddikesyre og anisol (10:1), og opløsningen omrøres 20 i 2 timer ved stuetemperatur, hvorpå den hældes i 50 ml ether, hvorved der udfældes et krystallinsk produkt. Det krystallinske produkt filtreres fra, og man får 70-[(2-aminothiazol-4-yl)-glycylamido ]-3-(1-methyl-lH-tetrazol- 5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-trifluoreddike-25 syresalt. Dette produkt opløses i 5%'s vandig natrium- hydrogencarbonatopløsning, og opløsningen ledes gennem en søjle af "Amberlite"® XAD-2, hvorpå elueres med vand. Der fås 103 mg natrium-7/3-[ (2-aminothiazol-4-yl)-glycylamido ]- 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxy-30 lat. Dette produkt er identisk med forbindelsen, der blev opnået i eksempel 19, i alle henseender.
Referenceeksempel 31
Til en opløsning af 11 g 2-amlnothiazol-4-ylglycin-ethyl-ester i 100 ml dimethylacetamid sættes dråbevis 17 g chlor-35 acetylchlorid i løbet af 40 minutter under isafkøling, og
DK 154939 B
68 blandingen omrøres ved stuetemperatur i ca. 16 timer. Til reaktionsblandingen sættes 200 ml isvand, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag vaskes med 5 vand, tørres og koncentreres, og man får 14,8 g 2-chlor- acetamidothiazol-4-yl-N-chloracetylglycin-ethylester som farveløse krystaller. Smeltepunkt: 102,5-103,5°C.
NMR (ppm, 60 MHz, CDCI3): 4,16 (2H, S, C1CH2C0), 4,32 (2H,
S, CICH2CO), 5,74 (IH, d, -CH-COOH), 7,14 (IH, S, thiazol-10 ringproton). NH
Referenceeksempel 32
Til en opløsning af 3,54 g 2-chloracetamidothiazol-4-yl-N-chloracetylglycin-ethylester i 30 ml ethanol sættes dråbevis en opløsning af 1,68 g kaliumhydroxid i 15 ml vand 15 under isafkøling, hvorpå omrøres i 15 minutter. Ethanolet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen gøres sur med 10%'s saltsyre, hvorpå ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med vand og tørres. Afdestillation af ethylacetatet giver 2,38 g 2-chloracetamidothiazol-4-yl-20 N-chloracetylglycin som farveløse krystaller. Smeltepunkt: 184-186eC.
NMR (ppm, 60 MHz, dg-DMSO): 4,36 (2H, S, C1CH2C0), 4,58 (2H, S, C1CH2C0), 5,66 (IH, d, -CH-COO), 7,40 (IH, S, thiazol-ringproton). Åh 25 Eksempel 29
Til en suspension af 752 mg 2-chloracetamidothiazol-4-yl-N-chloracetylglycin i 10 ml methylenchlorid sættes 499 mg phosphorpentachlorid. Blandingen homogeniseres under omrøring ved stuetemperatur. Den homogeniserede blanding 30 sættes til en suspension af 600 mg 70-amino-3-(l-methyl- lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre i 10 ml
DK 154939 B
69 dimethylacetamid, og den resulterende blanding omrøres i 5 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i isvand, og blandingen gøres sur med 10%'s saltsyre, hvorpå 5 ekstraheres med ethylacetat. Efter vask med vand og tørring destilleres ekstrakten, og man får et råprodukt af 7/3—[ (2-chloracetamidothiazol-4-yl )-N-chloracetylglycylamido ]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem-4-carboxylsyre som en olie. Dette råprodukt opløses i 100 ml ethanol, og 10 til opløsningen sættes 456 mg thiourinstof, hvorpå omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Ethanolet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen opløses i 5%’s vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning. Opløsningen ledes gennem en søjle af "Amberlite"® XAD-2, hvorpå elueres med vand, hvorved fås 15 113 mg natrium-70-[ (2-aminothiazol-4-yl)-glycylamido ]-3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre. Dette produkt er identisk med den forbindelse, der blev opnået i eksempel 19, i alle henseender.
Eksempel 30 20 (1) Til en opløsning af 1,047 g a-t-butyloxycarbonylamino- a-(2-aminothiazol-4-yl)-eddikesyre i 40 ml tetrahydrofuran sættes 303 mg triethylamin, og blandingen afkøles til -10°C, hvorefter der dråbevis tilsættes 408 mg isobutylchlor-formiat, hvorefter blandingen omrøres i 1 time ved -10°C.
25 Den således fremstillede blanding sættes dråbevis under isafkøling til 20 ml 50%'s vandigt tetrahydrofuran indeholdende 816 mg 7-aminocephalosporansyre og 303 mg triethylamin, og reaktionsblandingen omrøres i 1 time under isafkøling og derpå i 1,5 timer ved stuetemperatur. Derefter 30 hældes reaktionsblandingen i 50 ml vand, blandingen indstilles på pH 2 med 1 N saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med vand, tørres og koncentreres, hvorved fås 7-[a-t-butyloxycarbonylamino-a- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido ]-cephalosporansyre i form 35 af en olie. Dette produkt opløses i en blanding af 15 ml
DK 154939 B
70 tetrahydrofuran og 30 ml ethanol. Til opløsningen sættes 610 mg thiourinstof, og blandingen omrøres i 15 timer ved stue- 5 temperatur. Reaktionsblandingen koncentreres under formindsket tryk, og til remanensen sættes en lille mængde vand. Det faste produkt frafiltreres, opløses i 5%’s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og renses på en søjle af "Amberlite"® XAD-2, hvorved der fås 160 mg natrium-7-[ a-t-10 butyloxycarbonylamino-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido ]-cephalosporanat i form af et hvidt pulver.
Analyse for 020^24^50382^.3H2O:
Beregnet: C 39,79 H 5,00 N 11,60
Fundet: C 39,80 H 4,11 N 11,12 15 NMR-spektrum (60 MHz, D2O): 1,43 ppm, (9H, singlet, t-C4Hg), ^ 2,07 ppm (3H, singlet, OCOCH3), 3,50 ppm (2H, kvartet, 2-CH2), 4,80 ppm (2H, kvartet 3-0¾), 5,10 ppm (IH, dublet, 6- H), 5,16 ppm (IH, singlet, -CH-), 5,75 ppm (IH, dublet, 7- H), 6,72 ppm (IH, singlet, thiazol 5-H).
20 (2) 9,64 g natrium-7-[a-t-butyloxycarbonylamino-(2-amino- thiazol-4-yl)-acetamido ]-cephalosporanat, 2,7 g kaliumsalt af 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol og 30 mg triethylbenzylammonium opløses i 100 ml vand, og der omrøres i 6 timer ved 60°C. Det uopløste materiale frafiltreres, og 25 filtratet renses gennem en søjle af "Amberlite"® XAD-2, hvorved der fås 1,708 g natrium-7-[ α-t-butyloxycarbonylamino- (2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido ]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat i form af et hvidt pulver. Dette produkt opløses i 20 ml eddikesyre.
30 Til opløsningen sættes 13 ml eddikesyre mættet med hydrogenchlorid. Det faste produkt frafiltreres og vaskes med eddikesyre og derefter med ether, hvorved der fås 7-(2-aminothiazol-4-ylglycylamido)-3-(2-methyl-l,3,4-thia-diazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-dihydrochlorid 35 i form af et hvidt pulver.
DK 154939 B
71
Analyse for C15H17N7O4S4.2HC1. 3, 5H2O Beregnet: C 30,24 H 4,12 N 15,43
Fundet: C 30,14 H 3,90 N 14,77 5 NMR-spektrum (60 MHz, D2O): 2,65 ppm (3H, singlet, thia-diazol 2-CH3), 5,15 ppm (IH, dublet, 6-H), 5,70 ppm (IH, dublet, 7-H), 7,20 ppm (IH, singlet, thiazol 5-H),
Eksempel 31
Analogt med den i eksempel 30 (2) beskrevne fremgangsmåde 10 samt under anvendelse af l,2,3-lH-triazol-5-thiol i stedet for 2-methyl-l,3,4-thiadizol-5-thiol fremstilles 7- (2-aminothiazol-4-ylglycylamido)-3-(1,2,3-lH-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre-trihydrochlorid i form af e hvidt pulver.
15 Analyse for C15H15NgO4S3.3HCl.H2O:
Beregnet: C 30,23 H 3,55 N 18,80
Fundet: C 30,45 H 3,22 N 18,85 NMR-spektrum (60 MHz, D2O): 5,10 ppm (IH, dublet, 6-H), 7,16 ppm (IH, singlet, thiazol 5-H). 7,95 ppm (IH, singlet, 20 triazol 4-H).
Eksempel 32 3,0 g a-hydroxy-[ 2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonyl)-amino-thiazol-4-yl ]-eddikesyre fremstillet ifølge referenceeksempel 4 opløses i 90%'s myresyre, hvorefter der tilsæt-25 tes 3,3 g zinkstøv. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter frafiltreres zinkstøvet, og filtratet koncentreres under formindsket tryk, hvorved der fås a-hydroxy-2-aminothiazol-4-yl-eddikesyre i form af et krystallinsk produkt. Dette produkt opløses uden rensning i 30 10 ml Ν,Ν-dimethylacetamid, hvorpå der tilsættes 2,0 g chloracetylchlorid. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Derefter hældes reaktionsblandingen i 30 ml
DK 154939 B
72 vand, og der ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med vand, tørres og koncentreres, hvorved fås 980 mg a-chloracetyloxy-2-chloracetamidothiazol-4-yleddikesyre i 5 form af en olie.
NMR-spektrum (60 MHz, CDCI3): 4,27, 4,24 ppm (2H x 2, to singlet, CICH2CO x 2), 6,18 ppm (IH, singlet, -CH-), 7,25 ppm (IH, singlet, thiazol 5-H).
Til en opløsning af 858 mg af det ovenfor fremstillede 10 olieformige produkt i 20 ml tetrahydrofuran sættes 265 mg triethylamin, og der afkøles til -10°C. Der tilsættes 356 mg isobutylchlorformiat, og blandingen omrøres i 1 time under isafkøling. Til denne blanding sættes dråbevis en opløsning af 715 mg 7-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxyl-15 syre og 265 mg triethylamin i 20 ml 50%'s vandigt tetrahydrofuran. Efter endt tilsætning omrøres den dannede reaktionsblanding i 1 time under isafkøling og derefter i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter hældes reaktionsblandingen i 50 ml vand, blandingen indstilles på 20 pH 2,0 med 1 N saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med vand, tørres og koncentreres, hvorved der fås 7-[ a-chloracetyloxy-(2-chloracetamido-thiazol-4-yl)-acetamido ]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre i form af en olie. Denne olie opløses i 15 ml 25 tetrahydrofuran, hvorefter der tilsættes 1,2 g thiourinstof og 2,6 g natriumacetat-trihydrat. Den dannede blanding omrøres i 12 timer ved stuetemperatur. Det fremkomne faste produkt isoleres og sættes til 10 ml vand. Den dannede vandige opløsning indstilles på pH 7,5 med natriumhydrogen-30 carbonat, hvorefter den renses gennem en søjle af "Amberlite"® XAD-2, hvorved der fås 101 mg 7-[ a-hydr-oxy-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido ]-3-carbamoyloxymethyl- 3-cephem-4-carboxylsyre i form af et hvidt pulver.
Analyse for Ci4Hi4N507S2Na.l,5H20: 35 Beregnet: C 35,15 H 3,58 N 14,64
Fundet: C 35,17 H 3,39 N 14,60
DK 154939 B
73 NMR-spektrum (60 MHz, D2O): 3,46 ppm (2H, kvartet, 2-CH2), 4,72 ppm (2H, kvartet, 3-0¾), 5,11 ppm (IH, dublet, 6-H), 5,13 ppm (IH, singlet, -CH-), 5,60 (IH, dublet, 7-H), 6,69 5 ppm (IH, singlet, thlazol 5-H).
Eksempel 33
Til en opløsning af 780 mg kaliumhydroxid i 12 ml vand sættes 1 g ethyl-a-oxyimino-2-aminothiazol-4-ylacetat fremstillet ifølge referenceeksempel 8 (1). Blandingen 10 omrøres i 75 minutter ved stuetemperatur. Den fremkomne reaktionsblanding filtreres, og filtratet indstilles på en pH-værdi på ca. 5 med eddikesyre til dannelse af krystaller.
Det således dannede krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med vand, hvorved der fås 0,8 g a-hydroxyiraino-2-15 aminothiazol-4-yl-eddikesyre i form af et krystallinsk produkt.
Analyse for C5H5N3O3S:
Beregnet: C 32,08 H 2,69 N 22,45
Fundet: C 32,08 H 2,75 N 22,50 20 NMR-spektrum (60 MHz, de-DMSO): 7,33 ppm (2H, bred singlet, NH2), 7,63 ppm (IH, singlet, thiazol 5-H).
0,7 g af den således fremstillede ot-hydroxyimino-2-amino-thiazol-4-yl-eddikesyre sættes til 5 ml N,N-dimethylacetamid, hvorpå der tilsættes 0,92 g 25 chloracetylchlorid under isafkøling. Derefter omrøres blandingen i 1,5 timer ved stuetemperatur, hvorefter den hældes i vand og ekstraheres med ethylacetat.
Ethylacetatlaget vaskes med vand, tørres og koncentreres, hvorved der fås 0,90 g a-chloracetyloxyimino-2-chloracet-30 amidothiazol-4-yl-eddikesyre i form af en klæbrig olie.
Det olieformige produkt opløses i 40 ml tetrahydrofuran, og til opløsningen sættes under omrøring og afkøling til -10°C
*
DK 154939 B
74 0,268 g triethylamin og 0,36 g isobutylchlorformiat. Blandingen omrøres i 2 timer, hvorefter der tilsættes en opløsning af 0,268 mg triethylamin og 0,87 g 7-amino-5 cephalosporansyre i 20 ml 50%'s vandigt tetrahydrofuran.
Den fremkomne blanding omrøres i 1 time under isafkøling og derefter i 2 timer ved stuetemperatur. Tetrahydrofuranet afdestilleres under formindsket tryk, og remanensen opløses i 20 ml vand og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetat-10 laget vaskes med vand, tørres og koncentreres, hvorved fås 7-(a-chloracetyloxyimino-2-chlor-acetamidothiazol-4-yl)-acetamidocephalosporansyre i form af en olie.
Det olieformige produkt opløses i 15 ml tetrahydrofuran, og til denne opløsning sættes 0,28 g thiourinstof og 0,50 g 15 natriumacetat-trihydrat. Blandingen omrøres i 5 timer, hvorefter det faste produkt frafiltreres, vaskes med ether og sættes til 20 ml vand. Den vandige opløsning indstilles med natriumhydrogencarbonat på pH-værdien 7,0 og renses på en søjle af "Amberlite"® XAD-2, hvorved fås natrium-7-20 (a-hydroxyimino-2-aminothiazol-4-yl)-acetamidocephalo- sporanat.
Eksempel 34 (1) 1,05 g 7-amino-3-(N-chloracetyl)-carbamoyloxymethyl- 3-cephem-4-carboxylsyre opløses i N,N-dimethylacetamid, 25 hvorefter der under isafkøling tilsættes 998 mg 2-chlor-acetamidothiazol-4-yl-α-methoxyiminoacetylchlorid-hydro-chlorid. Blandingen omrøres under isafkøling i 15 minutter og derpå i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 50 ml vand, og reaktionsblandingen ekstraheres med to gange 30 100 ml ethylacetat. De organiske lag hældes sammen, vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Derpå fjernes ethylacetatet ved destilla-
DK 154939 B
75 tion. På denne måde fås 2,2 g 7-[ (2-chloracetamidothiazol- 4-yl) -a-methoxyimino ]-acetamido-3- (N-chloracetyl) -carbamo-yloxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre som et hvidt pulver.
5 (2) 1 50 ml tetrahydrofuran opløses 2,2 g af den ovenfor under (1) fremstillede 7-[ (2-chloracetamidothiazol-4-yl)-a-methoxyimino ]-acetamido-3-(N-chloracetyl) -carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, hvorpå der tilsættes 913 mg findelt thiourinstof og 1,63 g natriumacetat-trihydrat.
10 Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 17 timer. Bundfaldet frafiltreres, vaskes med ethylether og opløses i 10 ml vand. Opløsningen indstilles på pH-værdien 7 med natriumhydrogen-carbonat og ledes gennem en søjle med "Amberlite"® XAD-2. På denne måde fremstilles 360 mg natrium-7-[(2-aminothiazol-15 4-yl)-α-methoxyimino ]-acetamido-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat i form af et hvidt pulver.
Analyse for 015^5^0782^.2,5H20i Beregnet: C 34,42 H 3,85 N 16,06
Fundet: C 34,43 H 3,70 N 15,68 20 NMR-spektrum (60 MHz, i D2O): 3,55 ppm (2H, kvartet, 2-0¾), 4,11 ppm (3H, singlet, =N0CH3), 4,81 ppm (2H, kvartet, -CH20C0NH2), 5,21 ppm (IH, dublet, 6-H), 5,82 ppm (IH, dublet, 7-H), 7,55 ppm (IH, singlet, H2N S H) t(
Eksempel 35
Analogt med den i eksempel 33 beskrevne fremgangsmåde fremstilles under anvendelse af 7-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre i stedet 30 for 7-aminocephalosporansyre natrium-7-(a-hydroxyimino-2-
DK 154939 B
76 aminothiazol-4-yl)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiometh-yl-3-cephem-4-carboxylat.
IR (KBr, cm-1): 1764 5 NMR (100 MHz, Dg-DMSO, δ): 3,43 og 3,67 (ABq, J=18 Hz, 2CH2), 3,95 (s, tetrazol-CHø), 4,31 og 4,46 (ABq, J=14 Hz, 3-CH2), 5,04 (d, J=5 HZ, 6-H), 5,75 (d, J=5 Hz, 7-H), 7,20 (br., NH2), 7,51 (s, thiazol 5H), 9,22 (d, J=9 Hz, CONH).

Claims (1)

  1. DK 154939 B Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiazolylacet-amido-cephemforbindelser med almene formel H0N S V \ H I I i A N_li -A-CONH- -/ \ _1 I (I) CT N\y^CH2R4 COOH 5 hvori A betyder enten -CH- eller -C-, hvor R2 er en R2 Nr5 amino- eller hydroxylgruppe, og R5 er en eventuelt med alkyl, der kan være substitueret, beskyttet hydroxylgruppe, og R4 er hydrogen, en acetoxygruppe, en gruppe -S-R, hvor R 10 er en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, der indeholder et ringnitrogenatom og eventuelt 1-3 yderligere ringheteroatomer valgt blandt oxygen, svovl og nitrogen, og som kan være substitueret med alkyl, alkoxy, halogen, halogenalkyl, amino, mercapto, hydroxyl, carbamoyl eller 15 carboxyl, eller R4 er carbamoyloxy eller en gruppe som kan være substitueret med alkyl, halogen, carbamoyl, carboxyalkyl, hydroxyalkyl eller halogenalkyl, eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf, kendetegnet ved, at man DK 154939 B (1) omsætter en forbindelse med den almene formel H ' ' sv V-,—( N J-\ sÅ 4 (VI) 0<r \^nCH2R4 COOH hvori R4 har ovennævnte betydning, eller et salt eller en ester deraf med en forbindelse med den almene formel *Y) N-U-A'-COOH (V) 5 hvori R1' betyder eventuelt beskyttet amino, og A’ betyder enten -CH- eller -C-, hvor R2' betyder en eventuelt belt2 ’ NR5 skyttet amino- eller hydroxylgruppe, og R5 har den ovenfor angivne betydning, eller et salt eller reaktivt derivat 10 deraf og om nødvendigt fjerner eventuelle beskyttelsesgrupper eller (2) i en forbindelse med den almene formel R1' S Yji H s N iJ -JCONH- j-/ \ NR5 J_N i - (VII) \Ach2r4 COOH DK 154939 B hvori r5 er en hydroxylgruppe, der kan være beskyttet, og Ri' og R4 har de ovennævnte betydninger, eller et salt eller en ester deraf reducerer gruppen -C- til gruppen -CH- og om 5. i NR5 NH2 nødvendigt fjerner eventuelle beskyttelsesgrupper eller (3) omsætter en forbindelse med den almene formel *V) 1 . N li -A' -OONH-;-^ \ y_N 1 a (IX) o* N^Avch2r6 COOH hvori r6 er acyloxy, carbamoyloxy eller halogen, og R*·* og 10 A' har de ovennævnte betydninger, eller et salt eller en ester deraf med en forbindelse med formlen R4'-H, hvor R4< betyder en gruppe -S-R, hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller R4' betyder pyridyl, som kan være substitueret med alkyl, halogen, carbamoyl, carboxyalkyl, 15 hydroxyalkyl eller halogenalkyl, og, om nødvendigt, fjerner eventuelle beskyttelsesgrupper, hvorpå en dannet forbindelse med formlen 1 eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt eller en ester deraf.
DK548875A 1974-12-19 1975-12-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf DK154939C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK530282A DK155218C (da) 1974-12-19 1982-11-29 Thiazolyleddikesyreforbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephemforbindelser

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14656774 1974-12-19
JP49146567A JPS5760345B2 (da) 1974-12-19 1974-12-19
GB2461175 1975-06-09
GB24611/75A GB1536281A (en) 1975-06-09 1975-06-09 Cephem compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK548875A DK548875A (da) 1976-06-20
DK154939B true DK154939B (da) 1989-01-09
DK154939C DK154939C (da) 1989-06-12

Family

ID=26257200

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK548875A DK154939C (da) 1974-12-19 1975-12-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
DK552377A DK155086C (da) 1974-12-19 1977-12-09 Alfa-beskyttede oxyimino-beta-oxo-gamma-halogensmoersyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephemforbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK552377A DK155086C (da) 1974-12-19 1977-12-09 Alfa-beskyttede oxyimino-beta-oxo-gamma-halogensmoersyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephemforbindelser

Country Status (18)

Country Link
US (6) US4098888A (da)
AT (1) AT357521B (da)
AU (1) AU500104B2 (da)
BE (1) BE836813A (da)
BG (1) BG60437B2 (da)
CA (3) CA1216284A (da)
CH (4) CH624119A5 (da)
DE (3) DE2560398C2 (da)
DK (2) DK154939C (da)
ES (4) ES443627A1 (da)
FR (4) FR2294690A1 (da)
GB (1) GB1536283A (da)
HU (1) HU179798B (da)
MX (1) MX5097E (da)
NL (4) NL183703C (da)
NO (1) NO157933C (da)
PH (2) PH13731A (da)
SE (2) SE442202B (da)

Families Citing this family (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191762A (en) 1974-03-14 1980-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted amino-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds
US4297489A (en) * 1974-09-03 1981-10-27 Bristol-Myers Company 7-α-Amino-substituted acylamino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4182868A (en) * 1974-10-29 1980-01-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. 7-Methoxycephalosporin derivatives
JPS5760345B2 (da) * 1974-12-19 1982-12-18 Takeda Chemical Industries Ltd
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4196205A (en) * 1976-01-23 1980-04-01 Roussel Uclaf 3-Acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives
SE440655B (sv) * 1976-01-23 1985-08-12 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra
IE44888B1 (en) * 1976-03-09 1982-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation theroef
GB1575803A (en) * 1976-03-09 1980-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
US4299829A (en) 1976-03-12 1981-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds
US4202893A (en) 1976-03-25 1980-05-13 Roussel Uclaf Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids
FR2345153A1 (fr) * 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS5946237B2 (ja) * 1976-04-02 1984-11-10 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
US4431643A (en) * 1976-04-12 1984-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3-substituted-7-[2-cyclopentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3
FR2367756B1 (fr) * 1976-04-12 1985-07-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Derives 2-alcoxyamino-2-(amino-1,3-thiazolyl) acetiques et leur utilisation
US4804752A (en) * 1976-04-12 1989-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
DK162391C (da) * 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
US4364943A (en) * 1976-04-12 1982-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 7-[2-alkoxyimino-2-(2-amino-alkanoylamino-or haloalkanoylamino-thiazol-4-yl) acetamids]-3-[hexanoyl-, or phenylalkanoyl-oxymethyl or benzothiazolylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
US4331664A (en) * 1976-04-12 1982-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn isomer of 7-[2-cyclo(lower) alkoxyimino-2-(2-amino-or substituted aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-lower alkanoyloxymethyl or heterocyclicthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
US4304770A (en) * 1976-04-12 1981-12-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
US4493833A (en) * 1976-04-12 1985-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
DE2760482C2 (de) * 1976-04-14 1995-02-09 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend ein 7-[2-(2-aminothiazol-4yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]cephalosporinderivat
DE2760491C2 (de) * 1976-09-08 1995-04-20 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Pivaloyloxymethyl 7- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)mehtoxyiminoacetamido desacetoxycephalosporanat und dessen Salze
DE2760488C2 (de) * 1976-04-14 1994-04-07 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2715385A1 (de) * 1976-04-14 1977-11-10 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
FI771866A7 (da) * 1976-06-28 1977-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co
JPS6011713B2 (ja) * 1976-09-08 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
US4963542A (en) * 1976-09-08 1990-10-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephalosporin derivatives
GB1592149A (en) * 1976-10-08 1981-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3 7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
GB1597848A (en) * 1976-12-27 1981-09-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof
JPS53144594A (en) * 1976-12-27 1978-12-15 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 3,7-di-substitued-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
JPS53101393A (en) 1977-02-17 1978-09-04 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
JPS6011714B2 (ja) 1977-02-17 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
FR2381053A1 (fr) * 1977-02-18 1978-09-15 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS53103493A (en) 1977-02-18 1978-09-08 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
DE2710902A1 (de) * 1977-03-12 1978-09-21 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
PH17188A (en) 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
US4841062A (en) * 1977-03-14 1989-06-20 Fujisawa Pharmaceutical Company, Limited New cephem and cepham compounds and processes for preparation thereof
SE439312B (sv) 1977-03-25 1985-06-10 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra
GB1579533A (en) * 1977-03-26 1980-11-19 Farmaceutici Italia Cephalosporins and their preparation
US5089490A (en) * 1977-04-02 1992-02-18 Hoechst Aktiengesellschaft Cephem derivatives
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2857696C2 (de) 1977-07-23 1984-08-30 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio / Tokyo Cephalosporine
JPS609719B2 (ja) * 1977-08-06 1985-03-12 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
FR2400519A1 (fr) * 1977-08-17 1979-03-16 Roussel Uclaf Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament
US4370326A (en) * 1977-09-13 1983-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and composition
IT1192287B (it) * 1977-11-14 1988-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivati di acido cefalosporanico ad azione farmaceutica e relativo procedimento di preparazione
FR2410655A1 (fr) * 1977-12-05 1979-06-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS5936891B2 (ja) 1977-12-09 1984-09-06 武田薬品工業株式会社 保護基の脱離方法
DE2758001A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2387235A1 (fr) * 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
JPS54112892A (en) * 1978-02-23 1979-09-04 Shionogi & Co Ltd Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid
US4180658A (en) * 1978-02-24 1979-12-25 Bristol-Myers Company 7[-2-Alkoxyamino(acetamido)]cephalosporin derivatives
JPS54117494A (en) * 1978-03-03 1979-09-12 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin compound and its preparation
FR2421907A1 (fr) * 1978-04-07 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
SE445350B (sv) * 1978-04-14 1986-06-16 Roussel Uclaf Oximderivat av 3-azidometyl-7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra och dess anvendning som antibiotika
DE2818263A1 (de) * 1978-04-26 1979-11-08 Bayer Ag Beta-lactamantibiotika
AR229883A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato
CH641468A5 (de) * 1978-05-30 1984-02-29 Hoffmann La Roche Cephemderivate.
JPS54160392A (en) * 1978-06-02 1979-12-19 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
US4501743A (en) * 1978-06-16 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Iminothiazolyl ureido cephalosporins
US4461767A (en) * 1978-06-16 1984-07-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Iminothiazolyl ureido cephalosporins
US4268509A (en) * 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
EP0009548B1 (en) * 1978-07-17 1985-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6058239B2 (ja) * 1978-07-20 1985-12-19 山之内製薬株式会社 新規セフアロスポリン誘導体
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
US4372952A (en) * 1978-07-31 1983-02-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4305937A (en) * 1978-08-17 1981-12-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds and antibacterial pharmaceutical compositions containing them
US4703046A (en) * 1978-09-08 1987-10-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
US4341775A (en) * 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE2967053D1 (en) * 1978-09-12 1984-07-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Starting compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation
US4220761A (en) * 1978-09-12 1980-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
US4327093A (en) * 1978-10-24 1982-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3,7-Disubstituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds
NL7907882A (nl) * 1978-10-27 1980-04-29 Glaxo Group Ltd Nieuwe cefalosporine-antibiotica, werkwijze voor de bereiding daarvan alsmede farmaceutisch preparaat dat deze bevat.
CA1136616A (en) * 1978-11-15 1982-11-30 Glaxo Group Limited Cephalosporin antibiotics
US4313945A (en) * 1978-11-23 1982-02-02 Ciba-Geigy Corporation 7-Thiazolyl-acetamido-cephem derivatives with terminal aminocarboxylic acid grouping
JPS5579393A (en) * 1978-12-11 1980-06-14 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
US4332798A (en) * 1978-12-29 1982-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Amino-thia-diazole oxyimino derivatives of cephem and cephem compounds
AU536842B2 (en) * 1978-12-29 1984-05-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin antibiotics
FR2445830A1 (fr) * 1979-01-05 1980-08-01 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide (4-thiazolyl) acetique procede de preparation
PT70995B (en) * 1979-03-22 1981-06-25 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
US4237128A (en) * 1979-04-12 1980-12-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides
SE8003820L (sv) * 1979-05-23 1980-11-24 Rhone Poulenc Ind Nya 3-tiovinylcefalosporiner, forfaranden for framstellning av desamma och farmaceutiska kompositioner innehallande desamma
FR2457296A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-19 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation
EP0021688B1 (en) * 1979-06-07 1983-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(thiazolylpropionamido) cephalosporins, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4275062A (en) * 1979-09-19 1981-06-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminothiazolyl ureido sulfoxide cephalosporins
US4252951A (en) * 1979-10-09 1981-02-24 Eli Lilly And Company Isolation of syn-7-(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US4381299A (en) * 1980-03-07 1983-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Amino-thiadiazole oxyimino derivatives of cephem and cepham compounds
US4338313A (en) * 1979-10-12 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4332800A (en) * 1979-10-12 1982-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4271157A (en) * 1980-02-28 1981-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US5243043A (en) * 1980-02-18 1993-09-07 Roussel Uclaf Cephalosporins
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3007685A1 (de) 1980-02-29 1981-10-01 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue cephylosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4252802A (en) * 1980-03-13 1981-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins
IL63207A (en) * 1980-07-24 1985-09-29 Lonza Ag Process for the preparation of 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetic acid esters
US4399132A (en) * 1980-08-11 1983-08-16 American Cyanamid Company 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof
US4486425A (en) * 1980-09-30 1984-12-04 Sankyo Company Limited 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates
US4367228A (en) * 1980-10-29 1983-01-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compound and composition
US4431642A (en) * 1980-12-01 1984-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4427677A (en) * 1980-12-31 1984-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
EP0055465B1 (en) * 1980-12-31 1989-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPS57154175A (en) * 1981-03-16 1982-09-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 2-thiazoleamine derivative, its preparation, and drug composition comprising it
JPS6011917B2 (ja) * 1981-04-09 1985-03-28 山之内製薬株式会社 新規なセファロスポリン化合物
DE3117438A1 (de) * 1981-05-02 1982-11-18 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4396620A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin quinolinium betaines
US4396619A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin betaines
US4594417A (en) * 1981-10-30 1986-06-10 Eli Lilly Company Crystalline antibiotic salt
US4400503A (en) * 1981-10-30 1983-08-23 Eli Lilly And Company Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
ATE18219T1 (de) * 1981-11-13 1986-03-15 Glaxo Group Ltd Thiazol-derivate und ihre verwendung bei der herstellung von beta-lactam-antibiotika.
US4426528A (en) 1982-04-01 1984-01-17 Eli Lilly And Company Purification of syn-(2-aminothiazol-4-yl)methoxyimino)acetic acid
DE3374410D1 (en) 1982-06-28 1987-12-17 Bristol Myers Co Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives
AU1637983A (en) * 1982-06-30 1984-01-05 Glaxo Group Limited Cephalosporin antibiotics
DE3239365A1 (de) * 1982-10-23 1984-04-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
US4480120A (en) * 1983-03-24 1984-10-30 Eastman Kodak Company Process for the preparation of alkyl-2-alkoxyimino-3-oxo-4-chlorobutyrates
EP0150507B1 (en) * 1983-12-29 1992-08-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them
US4788185A (en) * 1984-04-23 1988-11-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephalosporin compounds
PH22107A (en) * 1984-06-07 1988-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds
DE3587997D1 (de) * 1984-12-27 1995-04-06 Banyu Pharma Co Ltd Isoindolinderivate.
ATE89826T1 (de) * 1985-03-01 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4698338A (en) * 1986-02-19 1987-10-06 Eli Lilly And Company 7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzyloximino]acetamido-3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl]thiomethyl cephalosporins
US4814328A (en) * 1986-03-19 1989-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents
JPS6310795A (ja) * 1986-03-25 1988-01-18 Takeda Chem Ind Ltd 選択性除草化合物
JPS635091A (ja) * 1986-06-26 1988-01-11 Senjiyu Seiyaku Kk 着色防止方法
US4959495A (en) * 1986-07-28 1990-09-25 American Cyanamid Company Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins
US5066799A (en) * 1986-07-28 1991-11-19 American Cyanamid Company Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins
FR2621589B1 (fr) * 1987-10-08 1990-03-02 Sanofi Sa Derives des cephalosporines a pharmacocinetique amelioree, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5079242A (en) * 1987-03-11 1992-01-07 Pfizer Inc. Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
US5242913A (en) * 1987-03-11 1993-09-07 Pfizer Inc. Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
US5223496A (en) * 1987-11-10 1993-06-29 The Upjohn Company Cephalosporin antibiotics
DE3804841A1 (de) * 1988-02-17 1989-08-31 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0333082A3 (en) * 1988-03-15 1991-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
DE3809845A1 (de) * 1988-03-24 1989-10-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 4-halo-3-oxo-2-alkoxyiminobuttersaeureestern
NZ230921A (en) * 1988-10-07 1990-07-26 Sankyo Co 3-phenyloxymethyl-cephalosporin derivatives and medicaments
DE3919259A1 (de) * 1989-06-13 1990-12-20 Hoechst Ag Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
KR940000112B1 (ko) * 1990-07-05 1994-01-05 주식회사 대웅제약 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법
IL99898A (en) * 1990-11-09 1996-10-31 Eisai Co Ltd 7-Acyl-3-substituted carbamoyloxy cephem compounds their preparation and antibacterial compositions containing them
YU48484B (sh) * 1991-05-24 1998-09-18 Hoechst Aktiengesellschaft Kristalne kiselinske adicione soli diastereomerno čistih 1-(2,2-dimetilpropioniloksi)-etilestara 3-cefem-4-karbonske kiseline
US5281589A (en) * 1991-06-15 1994-01-25 Cheil Foods & Chemicals, Inc. 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
AT396108B (de) * 1991-08-21 1993-06-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren und neue zwischenprodukte zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeurederivaten
EP0531875B1 (de) * 1991-09-07 2004-03-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Diastereomer des 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(-isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und Verfahren zu dessen Herstellung
TW212181B (da) * 1992-02-14 1993-09-01 Hoechst Ag
ES2117066T3 (es) * 1992-05-21 1998-08-01 Hoechst Ag Procedimiento para la disociacion de esteres profarmacos de cefalosporina para dar acido 7-amino-3-metoximetil-cef-3-em-4-carboxilico.
KR100296810B1 (ko) * 1993-03-12 2001-10-24 로렌스 티. 마이젠헬더 결정성세프티오퍼유리산
KR100194994B1 (ko) * 1993-06-05 1999-06-15 손경식 새로운 세펨 화합물
TW369530B (en) * 1993-06-10 1999-09-11 Lucky Ltd Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives
US6468995B1 (en) * 1993-09-09 2002-10-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
KR100248851B1 (ko) * 1994-08-16 2000-04-01 이치로 키타사토 신규 세펨 유도체
US5574154A (en) * 1994-09-29 1996-11-12 Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. Process for the preparation of cephalosporanic compounds
GB9423459D0 (en) * 1994-11-21 1995-01-11 Biochemie Gmbh Silylation process
AT402928B (de) * 1994-12-23 1997-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim
KR0164458B1 (ko) * 1995-04-04 1999-01-15 김은영 암모니오세팔로스포린 계열 항생제 및 그의 제조방법
US5872249A (en) * 1995-09-01 1999-02-16 Korea Institute Of Science And Technology 3-ammoniopropenyl cephalosporin compounds as antibacterial agents and process for preparing the same
IN184690B (da) * 1996-03-18 2000-09-23 Ranbaxy Lab Ltd
AU690482B2 (en) * 1996-03-18 1998-04-23 Ranbaxy Laboratories Limited Process for producing cephalosporin antibiotics
US7842791B2 (en) * 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
US7847093B2 (en) * 2003-04-16 2010-12-07 Sandoz Ag Processes for the preparations of cefepime
EP1618114B1 (en) 2003-04-16 2010-07-14 Sandoz AG Processes for the preparations of cefepime
US20050119244A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-02 Acs Dobfar S.P.A. Process for preparing cephalosporins with salified intermediate
WO2005076694A2 (en) * 2004-01-16 2005-08-25 Wockhardt Limited Improved process for the production of cefotaxime sodium
CN105153197B (zh) * 2015-07-28 2017-05-31 齐鲁安替制药有限公司 一种头孢中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1332448A (en) * 1971-06-21 1973-10-03 Smith Kline French Lab 7-heterocyclic substituted cephalosporins
DE2258221C2 (de) * 1971-11-29 1981-10-08 Merck & Co., Inc., 07065 Rahway, N.J. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cepholosporinen mit einem weiteren Substituenten in 6- bzw. 7-Stellung

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2470083A (en) * 1946-04-03 1949-05-17 Walter H Hartung Ethers of oximino acid chlorides
US2542812A (en) * 1946-04-03 1951-02-20 Walter H Hartung Preparation of aminoacidamides
US3038007A (en) * 1958-05-23 1962-06-05 Reeve Edward Wilkins Process for the preparation of dl-threonine
US3104258A (en) * 1958-09-25 1963-09-17 Fmc Corp Novel synthesis of amino acids
US3167549A (en) * 1961-05-18 1965-01-26 Smith Kline French Lab Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
US3360515A (en) * 1964-07-24 1967-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-(condensed n-containing heterocyclic carbonamido) cephalosporanic acid and derivatives thereof
US3338897A (en) * 1965-03-10 1967-08-29 Fujisawa Pharmacentical Co Ltd 7-(alpha-substituted acyl amino) cephalosporanic acid and derivatives thereof
US3661977A (en) * 1968-04-25 1972-05-09 Shionogi & Co Novel dioximes and processes for preparing the same
GB1364453A (en) * 1970-11-06 1974-08-21 Gist Brocades Nv Penicillanic and cepholosporanic acid derivatives
US3855213A (en) * 1971-02-18 1974-12-17 Smith Kline French Lab 3-heterocyclic thiomethyl-cephalosporins
US4024134A (en) * 1971-01-29 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited Syn isomers of cephalosporins having α-hydroximino- or α-acyloxyiminoacylamido groups at position-7
US4024133A (en) * 1971-05-14 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-,furyl- or pyridylacetamido)]cephalosporins
US4024137A (en) * 1971-05-14 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(phenyl- or naphthylacetamido)] cephalosporins
US3971778A (en) * 1972-05-12 1976-07-27 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position
US3974153A (en) * 1971-05-14 1976-08-10 Glaxo Laboratories Limited 7-Hydrocarbonoxy imino-acetamido-3-carbamoyloxy methylceph-3-em-4 carboxylic acids
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US3966717A (en) * 1971-05-14 1976-06-29 Glaxo Laboratories Limited 7-β-Acylamido-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof
US4032521A (en) * 1972-12-29 1977-06-28 Merck & Co., Inc. Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds
US4308380A (en) * 1973-03-15 1981-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
DE2512284A1 (de) * 1974-03-28 1975-10-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
IE41697B1 (en) * 1974-09-27 1980-02-27 Rhone Poulenc Ind New cephalosporin derivatives their preparation and compositions containing them
GB1536281A (en) * 1975-06-09 1978-12-20 Takeda Chemical Industries Ltd Cephem compounds
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
US4668783A (en) * 1974-12-19 1987-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido cephalosporin compounds
US4011216A (en) * 1975-04-11 1977-03-08 Bristol-Myers Company Δ2,3-0-2-Isocephem-4-carboxylic acid and derivatives thereof as antibacterial agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1332448A (en) * 1971-06-21 1973-10-03 Smith Kline French Lab 7-heterocyclic substituted cephalosporins
DE2258221C2 (de) * 1971-11-29 1981-10-08 Merck & Co., Inc., 07065 Rahway, N.J. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cepholosporinen mit einem weiteren Substituenten in 6- bzw. 7-Stellung

Also Published As

Publication number Publication date
DE2560398C2 (de) 1983-09-29
DK154939C (da) 1989-06-12
NL7514811A (nl) 1976-06-22
FR2434146B1 (da) 1984-02-10
FR2468599B1 (fr) 1986-03-21
FR2434146A1 (fr) 1980-03-21
NL183703B (nl) 1988-08-01
FR2294690B1 (da) 1982-01-29
ES464772A1 (es) 1979-01-01
FR2294690A1 (fr) 1976-07-16
CH628058A5 (de) 1982-02-15
BE836813A (fr) 1976-06-18
NO157933C (no) 1988-06-15
GB1536283A (en) 1978-12-20
CH624119A5 (da) 1981-07-15
SE7514286L (sv) 1976-06-21
SE442202B (sv) 1985-12-09
CH633544A5 (de) 1982-12-15
BG60437B2 (bg) 1995-03-31
FR2468599A1 (fr) 1981-05-08
DE2556736C2 (de) 1982-02-11
CA1137492A (en) 1982-12-14
SE445454B (sv) 1986-06-23
US4514565A (en) 1985-04-30
PH14161A (en) 1981-03-19
NL8003054A (nl) 1980-08-29
NL950016I1 (nl) 1996-03-01
FR2357552A1 (fr) 1978-02-03
AU8766775A (en) 1977-06-23
CA1128957A (en) 1982-08-03
US5583216A (en) 1996-12-10
DE2559942C2 (de) 1985-02-28
ES457891A1 (es) 1978-08-01
AT357521B (de) 1980-07-10
AU500104B2 (en) 1979-05-10
ATA517277A (de) 1979-12-15
DK155086B (da) 1989-02-06
HU179798B (en) 1982-12-28
ES464771A1 (es) 1978-09-01
ES443627A1 (es) 1977-10-16
DK155086C (da) 1989-06-19
PH13731A (en) 1980-09-09
NO754296L (da) 1976-06-22
US4973684A (en) 1990-11-27
DE2556736A1 (de) 1976-06-24
DK552377A (da) 1977-12-09
CH631437A5 (de) 1982-08-13
NL7800731A (nl) 1978-05-31
US4205180A (en) 1980-05-27
DK548875A (da) 1976-06-20
NL183703C (nl) 1989-01-02
CA1216284A (en) 1987-01-06
NO157933B (no) 1988-03-07
MX5097E (es) 1983-03-16
US4098888A (en) 1978-07-04
US4912212A (en) 1990-03-27
SE7902954L (sv) 1979-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK154939B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
FI66618C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat
FI73440B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)karbonyloxialkyl-7-/2- (aminotiazol-4-yl)-2-metoxi-(eller etoxi-)iminoacetamido/- 3-metoxi-metyl-3-cefem-4-karboxylat.
US4203899A (en) Thiazolylacetamido compounds
JPS5822039B2 (ja) チアゾ−ル化合物およびその製造法
JPH0144190B2 (da)
US4298606A (en) Thiazolylacetamido compounds
DK161024B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater
US4355160A (en) Thiazolylacetamido cephalosporin type compounds
DK156900B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater
EP0115770B1 (en) Thiazole derivatives
US4668783A (en) Thiazolylacetamido cephalosporin compounds
PT99468B (pt) Processo para a preparacao de compostos cefem 7-actil-3-(carbamoiloxi substituido) com propriedades antibacterianas
JPS597717B2 (ja) セフアロスポリン誘導体およびその製造法
NO162470B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktiv ester av 7beta-(2-(2-amino-tiazol-4-yl)acetamido)-3-(((1-(2-dimetylamino-etyl)-1h-tetrazol-5-yl)tio)metyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre.
JPS6097983A (ja) セフアロスポリン誘導体、その製法および医薬組成物
JP2529093B2 (ja) セファロスポリン中間体の製造方法
JPH02138283A (ja) ７‐アミノチアゾリルアセトアミドセファロスポラン酸の新規な０‐置換オキシム誘導体
JPS6322570A (ja) １−メタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメチル−１ｈ−ベンゾトリアゾ−ル及びセファロスポリン誘導体の製造方法
KR0129567B1 (ko) 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법
US4107440A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
JP2002514650A (ja) 新規なセファロスポリン化合物、その製造方法およびそれを含有する抗菌性組成物
JPH0513949B2 (da)
GB2132193A (en) Cephalosporin antibiotics
JPS58164593A (ja) β−ラクタム化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired