NO162470B - Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktiv ester av 7beta-(2-(2-amino-tiazol-4-yl)acetamido)-3-(((1-(2-dimetylamino-etyl)-1h-tetrazol-5-yl)tio)metyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:

hvor R.| er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; og R2 er en usubstituert eller lavere alkyl-substituert alicyklisk alkylgruppe med fra 3 til 12 karbonatomer eller en C^_6 alicyklisk alkyl-substituert lavere alkylgruppe bg farma-søytisk akseptable salter av slike forbindelser.

For å bedre absorpsjonen ved oral tilførsel, av ikke-ester-formen av forbindelse 1, dvs. 78- [2-(2-aminotiazol-4-yl) acetamido] -3- [[ [i - (2-dimetylaminoetyl) -1 H-tetrazol-5-yl] tio] metyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre (handelsnavn: cefotiam og beskrevet i US patent 4030498 og i det etterfølgende av hen-siktmessige grunner angitt som forbindélse II), har det f.eks. vært foreslått at man kan omdanne forbindelse II til en rettkjedet eller grenet C ^ alkoksy-karbonyloksyalkylester (se f.eks. US patent 4139479 og japansk publisert men ubehandlet patentsøknad nr. 77690/1982).

Slike estere har imidlertid ikke fullt ut en tilfredsstillende absorbcrbarhet og stabilitet.

Man har hå funnet etter langvarige undersøkelser i forbindelse med forskjellige esterderivater av forbindelse II at forbindelse I eller et salt av denne blir effektivt absorbert fra tarmkanalen og etter absorpsjon, raskt overført til blodet i form av ikke-ester forbindelsen II, hvorved man får en høy blodkonsentrasjon av denne forbindelsen. Slike forbindelser vil følgelig være verdifulle som et bredspektret antibiotikum som lar seg tilføre oralt, og som har sterkt hemmede effekt ikke bare mot gram-positive og gram-negative bakterier, men også mot resistente stammer av slike bakterier. Man har også funnet at ved å omdanne forbindelsen I til et salt, så vil man i meget høy grad øke vannoppløsligheten og absorpsjons-effekten av ■ forbindelsen samtidig som man i meget høy grad bedrer stabiliteten under isolering og fremstilling av forbindelsene. Foreliggende oppfinnelse er basert på disse oppdagelser.

Med hensyn til formel. I ovenfor så, kan den lavere alkylgruppen representert med R , substituent-lavere alkylgruppen i den lavere alkyl-substituerte C-) l-'\ 2 a^c Y^liske alkylgruppe representert ved R0 og den lavere alkylgruppen i nevnte C_. ,

£ j —b alicykliske alkyl-substituerte lavere alkylgruppe representert ved R2, henholdsvis være en rettkjedet eller en forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer så som metyl, etyl, propyl, isopropyl etc. Nevnte C2-~\ 2 aliGy^liske alkylgruppe i nevnte lavere, alkyl-substituerte _^ 2 alicykliske alkylgruppe representert med R2, kan være en mettet monosyk-lisk alicyklisk alkylgruppe ved fra 3 til 12 karbonatomer, f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodekyl, cykloun-dekyl, cyklododekyl etc, eller en dicyklisk eller polycyk-lisk alicyklisk alkylgruppe med fra 4 til 12 karbonatomer, f. eks. bicyklo[2,2,l]heptyl, bicyklo [3 , 2 , i] oktyk, bicyklo-[3,3, l"]nonyl, tricyklo [3 , 3 , 2 ,1 ,3,6 J undecyl, adamantyl. etc . Nevnte substituent Co , —b alicyklisk alkylgruppe i nevnte

C^_g alicykliske alkyl-substituerte lavere alkylgruppe R2 >

kan være en umettet monocyklisk alicyklisk alkylgruppe med fra 3-6 karbonatomer, f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl etc.

Substituent-lavere alkylgruppen i nevnte lavere alkyl-substituerte C2- 12 alicykliske alkylgruppe representert ved R,,, kan være tilstede i et antall på fra 1 til 2.

R 1 er fortrinnsvis en rettkjedet eller grenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, og er fortrinnsvis en mettet monocyklisk alicyklisk alkylgruppe med fra 3 til 12 karbonatomer som kan være substituert med 1 eller 2 rettkjedet eller grenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer .

Mest foretrukket er R2 cyklopentyl, cykloheksyl, 2-metylcykloheksyl, 3-metylcykloheksyl, cykloheptyl, cyklododekyl eller 5-metyl-2-(1-metyletyl)cykloheksyl•

Ettersom forbindelsen I er basisk, kan den omdannes til et syreaddisjonssalt. Vanligvis vil et mol av forbindelse I danne et syreaddisjonssalt med et eller 2 mol av en syre. Syrer som fortrinnsvis brukes ved fremstillingen av slike syreaddisjonssalter innbefatter de som er kjent for å danne farmasøytisk akseptable salter med penicilliner og cefalos-poriner, f.eks i uorganiske syrer som saltsyrer, svovelsyre, fosforsyre etc, og organiske syrer som maleinsyre, eddik-syre, sitronsyre, ravsyre, vinsyre, eplesyre, malonsyre, fumarsyre, benzosyre, mandelsyre, askorbinsyre, metansulfon-syre etc

Foretrukne salter av forbindelse I er monohydrokloridet og dihydrokloridet. Det mest ønskelige saltet er dihydrokloridet. Aminotiazolgruppen i forbindelsen I eller et salt av denne, kan eksistere i form av sin tautomer, dvs. iminotiazolin. Ettersom forbindelse I eller en salt av denne har et asymmetrisk karbon i karboksylestergruppen i 4-stillingen i cefemkjernen, så kan forbindelsen eksistere i to optisk aktive former (D-isomeren og L-isomeren). Forbindelse I eller et salt av denne kan generelt brukes som en rasemisk forbindelse, men man kan også anvende enten D-isomeren eller L-isomereh eller en blanding av slike optiske isomerer. Forbindelse I eller et salt av denne blir meget godt absorbert i tarmkanalen, og etter absorpsjonen vil estergruppen gi 4-karboksyl-stillingen raskt hydrolyser.es ved hjelp av en enzymer i kroppen til ikke-ester formen av forbindelse I, dvs. forbindelse II.

Forbindelse II har sterk antibakteriell aktivitet slik dette er nevnt i Antimicrobibial Agent and Chemotherapy 14, 557-568

(1978). Forbindelse II har således sterk antibakteriell virkning mot gram-positive bakterier som Staphylococcus aureus etc. og gram-negative" bakterier som Escherichia coli, Kleb- ~ siella neumonia, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis og Proteus morgani.

Når forbindelse I eller et salt av denne tilføres oralt, får man en høy konsentrasjon av forbindelse II i blodet,- noe som gjør at forbindelsen er meget effektiv ved behandling av infek-sjoner som skyldes nevnte bakterier hos mennesket eller andre pattedyr,' f.eks. luftveisinfeksjoner eller urinveisinfeksjoner.

Forbindelse I eller et salt av denne har lav toksisitet (LDjq i

3 g/kg, mus, p.o.) og kan tilføres oralt. Den kan således kom-bineres med kjente farmasøytiske akseptable fortynningsmidler eller bærerstoffer som sådan (f.eks. stivelse, laktose, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat etc.) bindemidler (f.eks stivelse, gummiarabikkum, karboksymetylcellulose, hydroksy-propylcellulose, krystallins-cellulose etc), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkim etc) og/eller nedbrytnings-midler (f.eks. karboksymetylkalsium, talkium etc). Sammen med slike midler kan forbindelse I eller et salt av denne opparbeides i doseringsformer i form av kapsler, pulvere, finere granulater tabletter etc Det er også mulig å tilsette fra 1 til 5 molekvivalenter av en fast organisk syre (f.eks. sitronsyre, epiesyre, vinsyre, ravsyre, askorbinsyre, mandelsyre etc.) til forbindelse I eller et salt av denne, og derved opparbeides blandingen til granulater på vanlig måte.

Slike granulater kan så videre bearbeides for fremstilling av kapsler, tabletter etc. på vanlig kjent måte.

Med hensyn til doseringen så kan forbindelse I være et salt av denne tilføres i en daglig dose på fra 0,3 til 5 g pr. voksen pasient, fortrinnsvis fra 0,5 til 3 g for en voksen pasient oppdelt i 3 eller 4 like store doser.

Forbindelse I eller et salt av denne kan fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente (f.eks. de fremgangsmåter, som er beskrevet i US patent 4080498, US patent 4189479 og japansk publisert patentsøknad nr. 77690/1982).

Videre kan forbindelse I eller et salt av denne fremstilles ved at man forestrer forbindelse II eller et salt av denne, med en forbindelse med formelen:

(hvor X er et halogenatom; og R^ har samme betydning som definert ovenfor).

Med hensyn til formel III, så kan halogenatomet representert ved X, f.eks. være klor, brom eller jod. Med hensyn til nevnte forestring er det foretrukket at X er jod.

Ettersom forbindelse III har et asymmetrisk karbonatom, kan den optisk oppløses i D- og L-isomerene på vanlig kjent måte, og man kan bruke enten en av isomerene eller en blanding av denne ved nevnte forestringsreaksjon. Utgangsforbindelsen II kan underkastes reaksjonen i form av et syreaddisjonssalt med en uorganisk syre så som saltsyre, svovelsyre eller sal-petersyre, eller en organisk syre så som oksalsyre eller p-toluensulfonsyre, eller i form av et salt med en base så som et alkalmetall f.eks. natrium, alkalium etc, et alkali-jordmetall, f.eks. kalsium, magnesium etc, og et organisk amin f.eks. trietylamin, trietylmetylamin, pyridin, kollidin, lutidin etc

Ved gjennomføring av forestringen vil man bruke utgangsforbindelsen med formel III i et mengdeforhold på fra ca. 1 til 10 molekvivalenter for hver ekvivalent av utgangsforbindelsen med formel'II eller et salt av denne.

Reaksjonen vil vanligvis utføres i et oppløsningsmiddel som

er inert under reaksjonen. Egnet oppløsningsmiddel innbefatter amider som N,N-dimetylformamid (i det etterfølgende betegnet DMF), N,N-dimetylacetamid (i det etterfølgende betegnet DMAC), heksametylfosfortriamid (i det etterfølgende betegnet HMPA), etc, halogenerte hydrokarbon sånn som diklormetan, kloroform etc, sulfoksider sånn som dimetylsulfoksid (i det etterfølgende betegnet DMSO) , sulfonat etc, etere sånn som dioksan, tetra-hydrofuran (i det etterfølgende betegnet THF), ketoner som aceton, metyletylkoton etc, nitriler sånn som acetonitril etc, flytende svoveldioksyd etc. Som oppløsningsmiddel er det foretrukket å bruke DMF, DMAC, HMPA, aceton, acetonitril, flytende svoveldioksyd etc Selve forestringsreaksjonen utføres vanligvis ved 'temperaturer mellom -2 0°C og 2 0°C.

Skjønt reaksjonen kan utføres i et fravær av en katalysator,

så kan man også bruke en katalysator så som en faseoverfør-ingskatalysator (f.eks. 18-krone-6 etc). Når man bruker flytende svoveldioksyd som oppløsningsmidler, så bør reaksjonen fortrinnsvis utføres ved en temperatur nær kokepunktet (-10°C) for oppløsningsmidler, dvs. fra -10°C til -20°C. Reaksjonstiden er vanligvis fra 3 min. til ca. 1 time avhengig av hvilke typer reaktanter og oppløsningsmidler man anvender.

Forbindelse I eller et salt av denne kan også fremstilles ved de følgende fremgangsmåter. Følgelig kan en forbindelse med følgende formel:

(hvor A er en aminogruppe eller en acylaminogruppe som er forskjellig fra 2-(2-aminotiazol-4-yl)acetylamino) eller et salt av en slik forbindelse, reageres med forbindelse III på samme måte som under ovennevnt forestringsreaksjon, og når A er en acylaminogruppe, så vil det resulterende ester kunne reageres med fosforpentaklorid etc, og så med en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol etc) (denne fremgangsmåten er beskrevet i Journal of Midicinal Chemistry 18, 992 (1975), og vest-tysk patentsøkn. nr. 2460331 og 2460332). Den resulterende forbindelse med følgende formel: (hvor symbolene har samme betydning som angitt ovenfor) eller et salt av denne, blir så acylert med 2-(2-aminotiazol-4-yl)-eddiksyre med følgende formel: eller et reaktivt derivat av en slik forbindelse, hvorved man får fremstilt forbindelse I eller et salt av denne. 1 ovennevnte formel IV når A er en acylaminogruppe, så kan acylgruppen være en hver av de acylgrupper som er kjent som sådan i forbindelse med cefhalosporinforbindelser. Foretrukne acylaminogrupper er f.eks. acetylamino, benzoylamino, fenylacetylamino, tienylacetylamino, fenyloksyacetylamino, og 5-amino-5-karboksyvalerylamino (substituent aminogruppen kan være beskyttet med ftaloyl eller lignende). Når A er en aminogruppe eller en aminosubstituert acylaminogruppe, så bør substituent aminogruppen fortrinnsvis være beskyttet før reaksjonen, og den beskyttende gruppe kan f.eks. være kjente beskyttende grupper for aminogrupper, f.eks. t-butoksykarbonyl, karboksybenzyloksy, 2-hydroksy-1-naftokarbonyl, trikloroet-oksykarbonyl, 2-etoksykarbonyl-1-metylvinyl eller 2-metoksy-karbonyl-1-metylvinyl. Deacyleringen av esterforbindelsen fremstilt ved å reagere forbindelse IV (når A er en acylaminogruppe) med forbindelse III, utføres på vanlig kjent måte, ved at man generelt bruker 2 til 5 molekvivalenter av fosforpentaklorid og fra ca. 10 til ca. 4 0 molekvivalenter av alkoholen pr. mol av utgangsester-forbindelsen. Denne reaksjonen utføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform etc. For å akselerere reaksjonen kan man tilsette reaksjonssystemet et tertiært amin sånn som trietylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin etc. Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis fra -40°C til -20°C, og reaksjonstiden er vanligvis ca. 1 time.

Når den resulterende forbindelse V eller et salt av denne reageres med forbindelse IV, dvs. 2-(2-aminotiazol-4-yl)eddiksyre eller et reaktivt derivau av en slik forbindelse, for derved å fremstille forbindelse I eller et salt av denne, bør aminogruppen i forbindelse VI fortrinnsvis være beskyttet på for-hånd, og den beskyttende gruppen kan være av samme type som nevnt ovenfor i forbindelse med de beskyttende grupper for aminogruppen i forbindelse 4. I dennv_ reaksjonen kan forbindelse VI brukes i form av et reaktivt derivat. Forbindelsen kan f.eks. underkastes nevnte acyleringsreaksjon i form av de tilsvarende syrehalogenider, syreanhydrider, blandede syreanhydrider, aktive amider, aktive estere etc. Det er foretrukket å bruke de aktive esterne, blandede syreanhydrider eller syrehalogenider. Eksempler på slike aktive estere er p-nitrofenylester, 2-4-dinitrofenylester, pentaklorofenylester, N-hydroksyftalimidester og esteren fremstilt ved hjelp av en vilsmeier eller tilsvarende reagens etc. Blandede syreanhydrider er de som fremstilles fra karbonsyremonoestere f.eks. mono-metylkarbonat, monoisobutylkarbonat etc, og de som fremstilles fra alkanoinsyre med fra 2 til 5 karbonatomer som kan være substituert med halogenatomer, f.eks. pivalinsyre, tri-kloreddiksyre etc. Eksempler på slike syrehalogenider er syreklorid, syrebromid etc. I denne reaksjonen vil forbindelse VI eller dens reaktive derivat brukes i mengder på fra 1 til 2 molekvivalenter pr. molekvivalent av forbindelse 5 eller et salt av en slik forbindelse.

Når forbindelse VI brukes i form av en fri syre eller i form

av et salt, kan man bruke et egnet kondenseringsmiddel. Eksempler på egnet kondenseringsmidler innbefatter N,N'-di-substituerte karbodiimider sånn som N,N'-dicykloheksylkarbo-diimid, azolider sånn som N,N'-karbonylimidazol, N,N'-tionyl-diimidazol etc, og slike dehydreringsmidler som N-etoksy-karbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin, fosforoksyklorid, alk-oksyacetylener (f.eks. etoksyacetylen) etc. Da man bruker et slikt kondenseringsmiddel synes reaksjonen å skje via en dannelse av et reaktivt derivat av karboksylsyren.

Vanligvis vil denne reaksjonen gå glatt i et oppløsningsmiddel. Eksempler på brukbare oppløsningsmidler innbefatter vanlige kjente oppløsningsmidler som ikke påvirker den angitte reak-

sjonen, f.e,ks. vann,, aceton, diisobutylketon, THF, etylacetat,

l

dioksan, acetonitril, kloroform, diklormetan, dikloretylen,

pyridin, dimetylanilin, DMF, DMAC, DMSO etc, såvel som bland-inger av slike oppløsningsmidler. Skjønt reaksjonstemperaturen ikke er kritisk, så vil reaksjonen vanligvis utføres under av-kjøling eller ved romtemperatur. Når reaksjonen skjer ved

en frigjøring av en syre, så tilsettes en base til reaksjonssystemet etter behov. Som slike baser kan man bruke alifatiske, aromatiske eller heterosykliske nitrogenholdige baser sånn som trietylamin, N,N-dimetylanilin, N-etylmorfolin, pyridin, kollidin, 2,6-lutidin .etc, alkalimetallkarbonater sånn som natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc, og alkalimetallbikar-bonater sånn som kaliumhydrogenkarbonater, natriumhydrogenkarbonat etc. Når acyleringen skjer ved hjelp av dehydrering, er det foretrukket å fjernet fra oppløsningsmidlet. I enkelte tilfeller vil reaksjonen kunne utføres under fuktighetsfrie betingelser, f.eks. i en inert gassatmosfære så som nitrogen. Når reaksjonsproduktet tar en beskyttende gruppe, så kan denne fjernes ved hjelp av kjente fremgangsmåter.

Forbindelsen I eller et salt av denne kan også fremstilles

ved hjelp av følgende fremgangsmåte. Forbindelsen V blir således omsatt med et 4-halogen-3-oksybutyrylhalogenid, som fremstilles ved å reagere diketen med et halogen (f.eks." klor eller brom) i en ekvimolaremengde, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formelen:

(hvor Y er et halogenatom; R.j og R^ har samme betydning som angitt tidligere), som deretter omsettes med tiourea.

I ovennevnte formel VII kan halogenatornet Y f.eks. være klor eller brom.

Ved reaksjonen mellom forbindelse VII og tiourea, ble den sistnevnte forbindelse fortrinnsvis brukt som sådan, men kan også anvendes i form av et salt med alkalimetall så som lit-ium, natrium eller kalium eller et ammoniumsalt. Vanligvis utføres reaksjonen ved å bruke de to reaktantene i et ekvi-volart forhold i et oppløsningsmiddel, og kan i visse tilfeller utføres i nærvær av 1 til 2 molarekvivalenter av en base hvis dette er nødvendig. Foretrukne eksempler på nevnte oppløsningsmiddel innbefatter vann, metanol, etanol, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, etylenklorid, THF, etylacetat, DMF, DMAC, DMSO etc. Blant disse oppløsningsmidler kan man bruke hydrofilisk oppløsningsmidler i blanding med vann. Foretrukne eksempler på nevnte base innbefatter alkalimetall-hydroksider sånn som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd etc, alkalimetallkarbonater sånn som natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc, alkalimetallhydrogenkarbonater sånn som natriumhydrogenkarbonat etc, og organiske tertiæraminer sånn som trietylamin, trimetylamin, pyriden etc. Skjønt reaksjonstemperaturen nesten ikke er kritisk, er det foretrukket at reaksjoen ut-føres under avkjøling. Reaksjonen skjer vanligvis raskt og vil normalt være fullstendig i løpet at 10 min., skjønt en reaksjonstid på over 30 min. kan i enkelte tilfeller være nødvendig. Forbindelsen VII kan lett fremstilles ved hjelp av ovennevnte fremgangsmåte eller ved hjelp av andre fremgangsmåter som i seg selv er kjente.

Forbindelse I eller et salt av denne kan også fremstilles

ved at man reagerer en forbindelse med følgende formel:

(hvor W er acetoksy, acetoacetoksy, et halogenatom eller en karbamoyloksygruppe) eller et salt av en slik forbindelse, ved forbindelsen III på samme måte som den tidligere beskrevne forestringsreaksjon, hvoretter man reagerer den resulterende forbindelse med følgende formel:

(hvor symbolene har den samme betydning som angitt ovenfor)

eller et salt av en slik forbindelse, med 1-(2-dimetyl-amino-etyl)-5-merkapto-1H-tetrazol. I ovennevnte formel VIII og IX kan halogenatomet representert ved W, f.eks. være klor, brom eller jod. I denne reaksjonen til utgangsforbindelsen 1-(2-dimetylaminoetyl)-5-merkapto-1H-tetrazol brukes i en omtrentlig ekvimolarmengde med hensyn til forbindelsen med formel IX eller et salt av denne forbindelsen.

Denne reaksjonen vil vanligvis skje glatt i et oppløsnings-middel. Eksempel på egnet oppløsningsmidler innbefatter vann, THF, etylacetat, dioksan, acetonitril, kloroform, diklormetan, DMF, DMAC, DMSO etc. Når man bruker vann så kan det blandes med et sterkt vannblandbart oppløsningsmiddel. Vanligvis vil denne reaksjonen utføres i nærvær av en base. Foretrukne eksempler på basen er svake baser som alkalimetallkarbonater (f. eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc), alkalimetall-bikarbonater (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogen-karbonat etc). Basen brukes i omtrent ekvimolarmengde med hensyn til utgangsforbindelsen 1-(2-dimetylaminoetyl)-5-mer-kapto-1H-tetrazol. Skjønt reaksjonstemperaturen er relativt vilkårlig, vil reaksjonen normalt bli utført i intervallet fra romtemperatur og opptil 40°C eller 60°C. Reaksjonstiden er normalt fra en halv til tre timer, avhengig fra hvilket oppløsningsmiddel man anvender og reakjjonstemperaturen.

Hvis forbindelsen I eller et salt av denne er fremstilt som beskrevet ovenfor, inneholder sin A 2-isomer, sa kan denne omdannes til forbindelsen med formel I eller et salt av denne, f.eks. ved at man isomeriserer isomeren til A 3-isomer ved en fremgangsmåte som i seg selv er kjent (Journal og Medicinal Chemistry, Vol. 18, 986 (1975)), eller omdanning av isomeren til A "'•-isomeren via et tilsvarende S-oksyd derivat og som deretter reduseres.

Når forbindelsen I blir fremstilt i form av en fri base, så kan denne omdannes til et salt ved at forbindelsen oppløses i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan og kloroform, hvoretter man tilsetter oppløsningen fra 1 til.10 molekvivalenter av en syre.

Når forbindelsen med formel I fremstilles i form av et syre-addis jonssalt så kan dette omdannes til den frie basen ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente.

Når forbindelsen med formel I eller et salt av denne fremstilles i form av en rasemisk blanding, så kan denne underkastes en optisk oppløsning ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente, hvorved man får isolert de optiske aktive forbindelsene (D- og L-isomerene). Den resulterende forbindelse med formel 1 eller et salt av denne kan isoleres og renses ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente, f.eks. ved hjelp av oppløsningsmiddelekstraksjon, pH-justering, opp-løsningsmiddelomdannelse, utkrystallisering, omkrystallisering og kromatografi.

Utgangsforbindelsen med formel III fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente (se f.eks. den fremgangsmåte, som er beskrevet i britisk patent 1426717). Forbindelsen med formel III kan også fremstilles ved en fremgangsmåte som er illustrert nedenfor:

(I de ovennevnte formler har R- og R0 de samme betydninger som angitt tidligere).

Kloroformatet med formel X som er i utgangsforbindelsen i • første trinn, kan fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente (se f.eks. EP-40153 A). Videre kan forbindelse X fremstilles ved at man reagerer aldehyd med formelen R^CHO (hvor R. har samme betydning som angitt ovenfor) med fosgen i nærvær av en katalysator (fosgenering). Som katalysator kan man f.eks. bruke tertiære aminer som N,N-dimetylanilin, N,N-dimetylaminopyridin og pyridin; aromatiske mono-aminer som imidazol; substituerte amider sånn som DMF; lavere tetraalkylureaer (1 til 4 karbonatomer) eller tioureaforbind-elser sånn som tetrabutylurea, tetrametylurea, tetrabutyl-tiourea og tetrametyltiourea; alifatiske tertiære fosfiner sånn som trioktylfosfin; og substituerte fosforamider sånn som HMPA. Aldehydet som brukes som utgangsforbindelse brukes i omtrent ekvimolare mengder i forhold til fosgen. Katalysatoren kan brukes i mengder på fra 0,01 til 0,1 mblekvi-valent i forhold til aldehydet.

Fosgeneringen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som

er inaktivt under reaksjonsbetingelsene. Egnet oppløsnings-midler er halogenerte hydrokarboner sånn som karbontetraklorid, kloroform og metylenklorid; aromatiske hydrokarboner sånn som toluen og benzen; og alifatiske hydrokarboner som f.eks. heksan.

Fosgeneringen kan vanligvis utføres under atmosferisk trykk, men f.eks. utgangsforbindelsen er flyktig, så kan reaksjonen utføres under et trykk som er noe høyere enn det atmosferiske trykket.

Reaksjonstemperaturen vil være avhengig av den type katalysator og den mengde av katalysatoren man bruker, men vil vanligvis ligge i området fra -40°C til 100°C. Reaksjonstiden er fra en halv til 5 timer.

Forbindelsen med formel X som fremstilles etter fosgeneringen kan isoleres og renses ved kondensasjon, destillasjon etc., under atmosferisk trykk eller redusert trykk.

Forbindelsen med formel III hvor X er jod, f.eks. jodalkyl-karbonat, kan fremstilles ved at man reagerer forbindelsen X med forbindelsen XI i nærvær av en base (reaksjonen i første trinn) hvoretter det resulterende reaksjonsproduktet (forbindelse III hvor X er klor) reageres med natriumjodid (reaksjonen i annet trinn).

I første trinns reaksjon vil utgangsforbindelsen X og XI brukes i et omtrentlig ekvimolart forhold. Denne reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel. Egnet oppløsnings-midler er inerte oppløsningsmidler som diklormetan,i kloroform, dietyleter, etylacetat etc. Den base som brukes for denne reaksjonen, kan være et organisk tertiært amin som pyridin; lutidin, trietylamin, diisopropyletylamin etc. Basen brukes i en omtrentlig ekvimolar mengde i forhold til forbindelse X. Denne reaksjonen skjer ved temperaturer mellom -80°C

til 40°C. Skjønt reaksjonstiden vil variere med reaksjons- " temperaturen, så vil reaksjonstiden vanligvis ligge i området fra en halv time til et par døgn.

Etter første trinns reaksjon vil blandingen underkastet vasking med vann, ekstraksjon> konsentrasjon, destillasjon, kolonne-., kromatografi eller/og lignende fremgangsmåter, hvoretter det resulterende kloralkylkarbonatet reageres med natriumjodid, hvorved man får fremstilt de jodalkylkarbonatet (reaksjonen i annet trinn).

Mengden av natriumjodid som brukes i ovennevnte andre trinn av reaksjonen er fra ca. 1 til ca. 10 molekvivalenter med hensyn til kloralkylkarbonat. Nevnte andre trinns reaksjon utføres i et nærvær av et vanlig oppløsningsmiddel sånn som aceton, acetonitril, DMF, DMSO etc.

Reaksjonen skjer vanligvis i temperaturområdet fra romtemperatur til ca. 70°C. Reaksjonstiden er vanligvis fra 15 min.

til ca. 24 timer.

Reaksjonsproduktet kan isoleres og renses ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente, f.eks. oppløsningsmiddelekstraksjon, pH-justering, destillasjon, destillasjon under redusert trykk og oppløsningsmiddelsomdannelse, kromatografi etc.

Forbindelse X blir fremstilt i form av en rasemisk blanding ved hjelp av en fremgangsmåte som er nevnt ovenfor, eller ved analoge fremgangsmåter.

Når forbindelsen X i form av en rasemisk blanding blir underkastet den følgende reaksjon, så vil den resulterende for-

bindelse med formel III (hvor X er klor eller jod) også

blir fremstilt i form av en rasemisk blanding. '

Følgende referanseeksempler, vanlige eksempler, preparat-eksempler og eksperimentelle eksempler illustrerer oppfinnelsen.

De symboler som brukes i nevnte referanseeksempler og eksempler har følgende betydning.

s: singlet; b: bred; d: dublett; d.d: dobbel-dublett;

t: triplett; q: kvartett; ABq: AB-mønsterkvartett;

m: multiplett; quin: kvintett; TMS: tetrametylsilan.

Hvis intet annet er angitt ble nevnte NMR spektra (kjerne-magnetisk resonansspektrum) målt ved hjelp av et Varian XL-100A spektrometer (100 MHz, Varian associates; U.S.A).

Referanseeksempel 1- 1

Klormetylcykloheksylkarbonat

En oppløsning av 3,0 g cykloheksanol og 2,4 ml pyridin i

30 ml metylenklorid ble avkjølt til -78°C, og under røring tilsatte man dråpevis 2,4 ml klormetylklorformat. Etter tilsetningen fjernet man det kalde badet. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, vasket med 3 0 ml porsjoner av en mettet vandig natriumkloridoppløsning og så tørket over vanntett magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdesillert under redusert trykk, hvorved man fikk 4,5 g av en fargeløs olje som ble utkrystallisert fra lig-roin, hvorved man fikk tittelforbindelsen som fargeløs kry-staller, smeltepunkt 36°C til 37°C.

IR (væskefilm) cm"<1>: 1760, 1450, 1380,

1360, 1250

NMR (CDCl.,) 6: 0,7 - 2,3 (10H, m,

4,70 (1H, m, C1CH20)

, 5,70 (2H, s,

Elementær analyse for CgH^O^Cl

Beregnet (%) : C 49.37; H 6.83

Funnet (%): C 50.04; H 6.70

Referanseeksemplene 1- 2 til 1- 8

Forbindelser fremstilt ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i referanseeksempel 1-1, er angitt i tabell 1 sammen med sine fysiske-kjemiske konstanter.

Referanseeksempel 2- 1

1-Kloretylcykloheksylkarbonat.

En oppløsning av 1,83 g cykloheksanol og 1,4 5 g pyridin i

30 ml metylenklorid ble avkjølt til -78°C, og under røring tilsatte man dråpvis 2,0 ml 1-kloretylklorformat i løpet av 10 min. Etter tilsetningen ble kjølebadet fjernet. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, og vasket med tre 30 ml porsjoner av mettet vanlig natriumkloridopp-løsning og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Opp-k løsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, hvorved man fikk 3,31 g (88% utbytte) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

Kokepunkt 100 - 113°C/5 - 6 mmHG

IR (væskefilm) cm"<1>: 1760, 1455, 1390, 1360, 1260

NMR (CDC13)6: 1,0 - 2,3 (10H, m, - £) ),

1,83 (3H, d, J=6Hz, CH ) , 4,68 (1H, m,

), 6,40 (1H, q, J=6H, C1CHO-)

Elementær analyse for C„H C10_

9 15 3

Beregnet (%): C, 52,30; H, 7,32

Funnet (%): C, 52,26; H, 7,32

Referanseeksemplene 2- 2 til 2- 21

Forbindelse fremstilt ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i referanseeksempel 2-1, er angitt i tabell 2 sammen med sine fysiske-kjemiske konstanter.

Referanseeksempel 3- 1

1-klorpropylcyklopentylkarbonat

En oppløsning av 1,37 g cyklopentanol og 1,26 g pyridin

i 50 ml metylenklorid ble avkjølt til -78°C, hvoretter man under røring dråpvis tilsatte 2,50 g 1-klorpropylklorformat - - i løpet av 10 min.

Etter tilsetningen ble kjølebadet fjernet. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, og deretter vasket 3 ganger med 100 ml av en mettet vandig natriumkloridoppløsning.

Etter at blandingen var tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, noe som ga 3,11 g av tittelforbindelsen som en fargeløs ol je.

IR (væskefilm) cm"<1>: 1760, 1460, 1440, 1375,

1325, 1260

NMR (CDC13)6: 1,05(3H, t, J=7Hz), 1,3-2,1(8K,m),

2,09(2H, quin, J=6Hz), 5,18(1H, b),

6,2 3(1H, t, J=5Kz)

Referanseeksemplene 3-- 2 - 3- 14

Forbindelser fremstilt ved hjelp av samme fremgangsmåte som

i referanseeksempel 3-1, er angitt i tabell 3 sammen med sine fysiske-kjemiske konstanter.

Referanseeksempel 4- 1

1-klor-2-metylpropylklorformat

En blanding av 18,0 g isobutyl-aldehyd, 1,98 g pyridin av

50 ml karbontetraklorid ble avkjølt til 0°C, hvoretter man tilførte 30 g av fosgen.

Blandingen ble deretter oppvarmet til 34°C til 40°C og holdt på denne temperaturen i en time. Overskuddet av fosgen ble fjernet ved å la nitrogengass føres gjennom blandingen. Etter filtrering ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble underkastet destillasjonen under redusert trykk, og den fraksjon man fikk ved 57°C til 59°C/36 mmHg, ble oppsamlet, noe som ga 8,9 g av titterfor-bindelsen (utbytte 52%).

IR(væskefilm) cm"': 1780, 1470, 1395, 1375,

1355, 1140

NMR(CDC13,60MHz) 6; 1,09(6H, d, J = 7Hz), 1,7-2,7

1H, m), 6,19(1H, d, J=5Hz)

Ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i referanseeksempel 4-1, kan man fremstille de forbindelser, som er angitt i referanseeksemplene 4-2 og 4-3.

Referanseeksempel 4- 2

1-klorpropylklorformat

IR(væskefilm) cm"<1>: 1780, 1465, 1390, 1140,

1090, 1040

NMR(CDC13, 6 0MHz)6: 1,08(3H, t, J=7Hz), 2,11

(2H, quin, J=6Hz), 6,28(1H, t, J=5Hz)

Referanseeksempel 4- 3

1-klorbutylklorformat

IR (væskefilm) cm"<1>: 1780, 1690, 1470, 1350,

1140, 1100

NMR(CDC13, 6 0MHz)<5 : 0,97 (3H, t, J = 7Hz) , 1,1-2-7

(4H, m), 6,28(1H, t, J=5Hz)

Eksempel 1- 1

(a) Fremstilling av jodmetylcykloheksylkarbonat•

En oppløsning av 0,78 g klormetylcykloheksylkarbonat og

1,0 g natriumjodid i 15 ml aceton ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, og så konsentrert under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med eter, og oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, noe som ga tittelforbindelsen som en blek gul olje.

NM R (CDC1-.) 6 : 0,7 - 2,3 (10H, m,

/—v

4,70 (1H, m, ICH20)

, 5,95 (2H, s,

i

(b) Fremstilling av cykloheksyloksykarbonyloksymety,l 78-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido] -3- £[[l -(2-dimetylaminoetyl) -1 H-tetrazol-5-yl] tioj metylj cef-3-em-4-karboksylatdi-hydroklorid.

Under isavkjøling og røring ble en oppløsning av jodmetyl-cykloheksylkarbonat fremstilt som beskrevet under avsnitt a ovenfor, i 5 ml dimetylformamid, tilsatt på en gang til en oppløsning ev 1,8 g kalium 78~[2-(2-aminoetyl)-4-yl) acetamido -3- £J[[j - (2-dimetylaminoetyl)-1 H-tetrazol-5-yf) tio] metyl]cef-3-em-4-karboksylat i 15 ml dimetylformamid. Blandingen ble så rørt i 5 min. og helt over i en blanding av 150 ml etylacetat og 150 ml isavskjølt 20% vandig nat-riumkloridoppløsning. Det organiske laget ble utskilt, vasket med 150 ml vandig natriumklorid og ekstrahert med 40 ml 1 normal saltsyre. Ekstraktet ble underkastet kolonnekromatografi på MCI<®> Gel CHP20P (75-150 u, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japan), idet eluering ble utført med 0,01 normal saltsyre eller 20% acetonitril-0,0,1 normal saltsyre. De fraksjoner inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk oa lyofilisert, hvorved man fikk fremstilt 0,70 av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.

IR (KBr) cm"<1>: 1770, 1680, 1630, 1560, 1530

NMR (DMSO-d6)S: 1.0-2,0 (10K, m, -<^^ ),

2,04 (6H, s, N(CH ) ), 3,64 (2H, s, CH2CO), 3,65 (2H, t, J=6Hz, C-CH2N), 3,72 & 3,92 (2H,. ABq, J=18Hz, 2-H2>, 4,26 & 4,50 (2H, ABq, J = 13Hz, 3-CH2), 4,4-4,8 (1H, m, 0-/^ ) , 4,79 (2H, t, J=6Hz, C-CH2N), H 5,15 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5,71 (1H, d,d, J=5 & 8Hz, 7-H), 5,76 & 5,90 (2H, ABq, J=6Hz, OCH20), 6,65 (1H, s, tiazol 5-H), 9,24 (1H, d, J=8Hz, CONH), 9,3 (b), 11,4 (b)

Elementær analyse for C_,H N.OS •2HC1•2.5H_0

2635973 2

Beregnet (%): C, 39,05; K, 5,29; N, 15,76

Funnet (%): C, 39,02; H, 5,06; N, 16,00

Eksemplene 1- 2 til 1- 8

Forbindelser fremstilt ved hjelp av samme fremgangsmåte som i eksempel 1-1, er angitt i tabell 4 sammen med sine fysiske-kjemiske konstanter.

Eksempel 2- 1

Fremgangsmåte A

(a) Fremstilling av 1-jodetylcykloheksylkarbonat.

En oppløsning av 1,65 g 1-kloretylcykloheksylkarbonat og

5,0 g natriumjodid i 50 ml acetonitril ble rørt ved 70°C

i 45 min., og så konsentrert under redusert trykk. Resi-

duet ble ekstrahert med eter. Ekstraktene ble slått sammen og fordampet under redusert trykk for derved å fjerne opp-løsningsmidlet, noe som ga tittelforbindelsen som en blek gul olje.

NMR (CD3CN, TMS(ytre referanse) 6: 0,7-2,3 (10H,

m, -( ) ),2,18 (3K,d, J=6Hz, ~CH3),

4,1-479 (1H, m, O-^ ) ), 6,67 (1H, q,

J-6Kz, ICHO) H

(b) Fremstilling av 1 - (cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl 7 3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) acetamido] -3 [[fj- (2-dimetylaminoetyl-1H-tetrazol-5-yl] tid -metyl]cef-3-em-4-karboksylatdi-hydroklorid.

I 30 ml dimetylformamid oppløste man 3,6 g kalium 73- [2-(2-aminotiazol-4-yl) acetamodo] -3- [[[_1 - (2-dimetylaminoetyl) - 1K-tetrazol-5-yl]tioj-metyl] cef-3-em-4-karboksylat og under isavkjøling og røring tilsatte man en oppløsning av 1-jodetylcykloheksylkarbonat fremstilt som beskrevet under a oven-

for, i 5 ml dimetylformamid på en gang. Blandingen ble rørt i 5 min. og så helt over i en blanding av 150 ml isavkjølt 20% vandig natriumklorid og 150 ml etylacetat. Det organiske laget ble utskylt, vasket med to 150 ml porsoner av en mettet vandig natriumklorid oppløsning og så ekstrahert med 40 ml 1 normal saltsyre. Ekstraktet ble underkastet kolonnekromatografi på Diaion MCI<®> Gel CHP 20P (75-150 y, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japan), i det eluering ble utført serievis med 0,01 normal saltsyre og 20% acetonitril--0,01 normal salt--

syre. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og lyofilisert, hvorved man fikk 0,96 g av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.

IR (kBr) cm"<1>: 1 700, 1 750, 1680, 1 620, 1 540 NMR (DMSG~d6)(5: 1,0-2,2 (10H, m, -< "> ),

1,52, 1,55 (3H, d, J=6Hz, 0-CHO-),

CH3

2,86 (6H, s, N(CH3)2), 3,66 (2H, s, CH2CO), 3,66 (2H, t, J=6Hz, C-CH2N), 3,73 & 3,96

(2H, ABq, J=18Hz, 2-H2>, 4,29 & 4,56,

4,34 (2H, ABq, b.s, J=13Hz, 3-CH2>,

4,2 - 4,9 (1H, m, 0- i(~\ ), 4,32 (2H, t,

H

J=6Hz, C-CH2N), 5,14, 5,18 (1H, hver d,

J=5Hz, 6-H), 5,70, 5,75 (1H, s, tiazol 5-H), 6,81, 6,89 (1H, hver q, J=6Hz, OCHO), 9,27, 9,31 (1H, hver d, J=8Hz, CONH),

9,4 (b), 11,6 (b)

Elementær analyse for C27H37Ng07S3 • 2KC1 • 2H"20

Beregn. (%): C, 40,30; H, 5,39; N, 15,66

Funnet (%): C, 40,31; H, 5,32; N, 15,82

Fremgangsmåte B

En oppløsning av 12,5 g 1-kloretylcykloheksylkarbonat og

36 g natriumjodid i 150 ml acetonitril ble rørt ved 60°C i

70 min., og under isavkjøling tilsatte man 200 ml eter og 200 ml av en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Eterlaget ble tatt ut, vasket med 2 00 ml mettet vandig natriumklorid, 50 ml 5% natriumtiosulfat og 200 ml mettet vandig natriumklorid i nevnte rekkefølge, og så tørket over vannfritt-magnesiumsulfat. Oppløsi ingsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, noe som ga 1-jodetylcykloheksylkarbonat som en fargeløs olje. Dette produketet ble tilsatt 30 ml dimetylacetamid for fremstilling av en oppløsning.

I et annet eksperiment ble 15 g kalium 78~ [2-(2-aminotiazol-4-yl) acetamido] -3- | f | 1 - (2-dimetylaminoetyl) -1 H-tetrazol-5-ylj tiojmetyl]cef-3-em-4-karboksylat opplast i 150 ml dimetylacetamid, og under isavkjøling (indre temperatur 5°C) ble den ovennevnte fremstilte oppløsningen av 1-jodetylcykloheksylkarbonat i dimetylacetamid tilsatt på en gang, fulgt av en kraftig røring i 5 min. Deretter tilsatte man raskt 100 ml av en 2 normal hydrogenklorid-eteroppløsning, og blandingen ble rørt i 5 min. hvoretter man tilsatte 300 ml eter, hvorved man fikk et klebrig stoff. Det øvre laget ble hellet av, og 300 ml eter ble tilsatt det klebrige stoffet, fulgt av røring og ytterligere fjerning av det øvre laget ved avhelling (gjentatt 2 ganger). Det klebrige stoffet ble oppløst i 200 mm 1 normal saltsyre og vasket med to 200 ml porsjoner av etylacetat. Det vandige laget ble underkastet kolonnekromatografi på Diaion MCI<®> GEL CHP20P (70 - 150 y, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japan), idet eluering ble utført med 5% acetonitril-0,01 normal saltsyre og 30% acetonitril-0,01 normal saltsyre i nevnte rekkefølge. De fraksjoner soip inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og lyofilisert, hvorved man fikk 8,0 g 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl 78~[2-(2-aminotiazol-4-yl) acetamido] -3- J (2-dimetylaminoetyl-1H-tetrazol-5-yl] tic] metyl] cef-3-em-4-karboksylatdihydroklorid som et fargeløst pulver.

Elementær analysye for C^H^NgO.^ • 2HC1 • 4H20

Beregn. (%): C, 38,57; H, 5,63; N, 14,99

Funnet (%): C, 38,35; H, 5,33; N, 14,95

IR (KBr) cm"<1>: 1780, 1750, 1680, 1620, 1540

NMR (Varian EM-390 (90 MHz), DMSO-d6) 6:

1,0-2,2 (10H, m, -<^J> ), 1 ,52, 1 ,55, (3H,

hver d, J=6Hz, -O-CH-O), 2,85 (6H, s,

CH3

N(CH3>2), 3,66 (2H, s, CH2CO), 3,66 (2H,

t, J=6Hz, C-CH2N), 3,71 & 3,94 (2H, ABq,

J=13Hz;, 2-H2), 4,26 & 4, 56, 4, 34 (2H, hver

A3q, b.s, 3-CH2) , 4,2-4-9 (1H, m, Oj' ~) ),

H

4,82 (2H, t, J=6Hz, C-CH2N), 5,13, 5,18 (1H,

hver d, J=5Hz, 6-H), 5,70, 5,75 (1H, hver d.d, J = 5, 8Hz, 1- 1- 1), 6,68 (1H, s, tiazol 5-H), 6,81, 6,89 (1H, hver q, J=6Hz, -OCHO),

9,27, 9,30 (1H, d, J=8Hz, CONH), 9,0-10,0

(b), 10,5-12,0 (b)

■ Eksemplene 2- 2 til 2- 20

Forbindelser fremstilt ved hjelp av samme fremgangsmåte som fremgangsmåte A i eksempel 2-1, er angitt nedenfor i tabell 5 sammen med sine fysiske-kjemiske konstanter.

Eksempel 3- 1

1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl 73-[2-(2-aminotiazol-4- yl)acetamido]-3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5- yl]tio]metyl]ceph-3-em-4-karboksylatdihydroklorid-dihydrat (0,5 g) som angitt i eksempel 2-1, ble underkastet kolonnekromatografi på diaion MCI® Gel CHP 20P (75 - 150 y, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japan), idet eluering ble utført med 20% acetonitril-0,01 N saltsyre. Eluat-fraksjonene. (fra 780 - 900 ml) ble slått sammen og lyofilisert til 190 mg av et fargeløst pulver. Dette produktet er en av diasteromerene med hensyn til det asymmetriske karbonatomet i i estergruppen i forbindelsen, fremstilt som beskrevet i eksempel 2-1.

[a]22 + 36,7° (c=0,215, H_0)

IR (KBr) cm : 1790, 1760, 1695, 1680, 1630

1540

MMR (DMSO-d6) 6: 0,9-2,1 (10H, m, V \ )

\. /

1.55 (3H, d, J=6Hz, CH3), 2.83 (6H, s, N(CH3)2), 3,62 (2H, s, CH2CON), 3,64 (2H, t, J=6Hz, C-CH2N, 3,69 & 3,91 (2H, ABq, J=18Hz, 2-H2), 4,27 & 4,53 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2) 4,0-5,0 (1H, m, 0_'<^J> >' 4'78 <2H'

t, J=6Hz, C-CH9N, 5,12 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5,71 (1H, d.d, J=5 & 8Hz, 7-H, 6,65 |1H,

s, tiazol 5-H), 6,90 (lH,q, J=6Hz, OCHO), 9,29 (1H, d, J=8Hz, CONH), 9,3 (b), 11,5

(b)

Elementæranalyse for <C>27H37Ng07S3"2HC1.3H20 Beregnet (%): C, 39,41; H, 5,51; N, 15,32 Funnet (%): C, 39,49, H, 5,60; N, 15,23

Eksempel 3- 2

Eluatfraksj onene fra 1000—1160 ml oppnådd ved hjelp av ovennevnte kolonnekromatografi som angitt i eksempel 3-1 ble lyofilisert til 70 mg av et fargeløst pulver. Dette produktet er diasteromermotparten til produktet fra eksempel 3-1.

[a]<22> + 62,9 (c=0,24, H20)

IR (KBr) cm"<1>: 1780, 1760, 1680, 1625, 1540

NMR (DMS0-d6) 6: 0,9-2,1 (10H, m, -0-^^)),

I, 51 (3H, d, J=6Hz, CH3), 2,82 (6H, s, N(CH3) ), 3,63 (2H, s, CH2CO), 3,64 (2H,

t, J=6Hz, C-CH2N), 3,72 & 3,92 (2H, ABq, J=18Hz, 2-H2), 4, <3>0 (2H, b.s, 3-CH2),

4,2-5,0 (1H, m / )), 4,78 (2H, t,

HN—

J=6Hz, C-CH2N), 5,16 (1H, d, J=5Hz, 6-H),

5,76 (1H, d.d. J=5 & 8Hz, 7-H) 6,66 (1H

s, toazol 5-H), 6,80 (1H, q, J=6Hz,

x

0-CH-O), 9,22 (1H, d, J=8Hz, CONH), 9,3 (b)

f

II, 5 (b)

Elementæranalyse for <C>27<H>37<Ng0>7<S>3<H>Cl"3H20

Beregnet (%): C, 39,41; H, 5,51; N, 15,32 Funnet (%): C, 39,42; H, 5,60; N, 15,09

Eksempel 4- 1

(a) Fremstilling av 1-iodetyl 3,3,5-trimetylcycloheksylkarbonat

250 ml acetonitril ble oppvarmet til 50°C, hvoretter man tilsatte 38 g natriumiodid som ble oppløst, fulgt av en tilsetning av 14 g 1-kloretyl 3,3,5-trimetyl-cykloheksylkarbonat. Blandingen ble rørt i 2 timer, hellet over i 250 ml isvann og ekstrahert med to 200 milliliters porsjoner av etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen, vasket med 150 ml 5% vandig natriumtiosulfat, 300 ml vann og 300 ml av en mettet vandig natriumklorid-oppløsning (badet to ganger) i den angitte rekkefølge, og deretter tørkes over vannfritt natriumsulfat. Oppløsnings-middelet ble avdestillert under redusert trykk, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje.

NMR (CDC1,) 6: 2,25 (3H, d, J=6Hz, I-CiH-O)

CH3

(b) Fremstilling av 1-(3,3,5-trdmetylcykloheksyloksy-karbonyloksy) etyl 7|3-[2-(2-aminotiazol-4-yl) - acetamido]-3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-yl]tio]metyl]ceph-3-em-4-karboksylat.

I 80 ml dimetylacetamid oppløste man 5,6 g kalium 73-[2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-yl]tio]-metyl]ceph-3-em-4-karboksylat, hvoretter oppløsningen ble avkjølet til -5°C.

Under røring tilsatte man oppløsningen på en gang 1-iodetyl 3,3,5-trimetylcykloheksylkarbonat, fremstilt som beskrevet under avsnitt (a) ovenfor. Blandingen ble rørt i 5 minutter og helt over i en blanding av 300 ml etylacetat og 200 ml isvann. Det organiske laget ble skilt ut, og det vandige laget ble ytterligere ekstrahert med 200 ml etylacetat. Disse organiske lagene ble slått sammen og vasket med 350 milliliters porsjoner av isvann og 350 milliliters porsjoner av mettet vandig natrium-kloridoppløsning i nevnte rekkefølge, og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet ble så tilsatt isopropyleter. Det fremstilte hvite pulver ble frafiltrert, vasket med isopropyleter og tørket til tittelforbindelsen.

IR (KBr) cm"<1>: 1780, 1760, 1680, 1620, 1525,

1460, 1380,

i

NMR (Varian EM 390 (90 MHz), CDC13) <5 : 0,55-

2,3 (16H, m), 1,56, 1,60 (3H, hver d,

J=6Hz), 2,26 (6H, s), 2,76 (2H, t, J=6H), 3,5 (2H, s), 3,70 (2H, m), 4,13-4,53 (3H, m), 4,94, 4,96 (1H, hver d, J=4,5Hz), 5,33 (2H,

b.s.), 5,86 (1H, m), 6,26 (1H, s), 6,95 )1H, m), 7,98, 8,05 (1H, hver d, J=9Hz)

Elementæranalyse for C^gH^NgC^^

Beregnet (%): C, 48,83; H, 5,87; N, 17,08 Funnet (%): C, 48,71; H, 5,85; N, 17,05

Eksempel 5- 1

(a) Fremstilling av 1-iodpropylcyklopentylkarbonat,

En o<p>pløsning av 3,1 g 1-klorpropylcyklopentylkarbonat og 6 g natriumjodid i 40 ml acetonitril ble rørt ved 60°C i en time og så konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom 100 ml eter og 100 ml vann. Eterlaget ble skilt ut, og vasket først med 50 ml 5?> natriumtiosulfat og så med 100 ml av en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, noe som ga tittelforbindelsen som en olje. (b) Fremstilling av 1-(cyklopentyloksykarbonyloksy)propyl-7P-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido-3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl]tio]metyl]ceph-3-em-4-karboksylatdihydroklorid,

Under isavkjøling og røring ble en oppløsning av 1-jodpropyl-cyklopentylkarbonat fremstilt som beskrevet under avsnitt a ovenfor, i 10 ml dimetylformamid på en gang tilsatt en opp-løsning av 1,2 g kalium 7|3- [ 2-(2-aminotiazol-4-yl) acetamido] - 3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl]tio]metyl]ceph-3-em-4-karboksylat i 8 ml dimetylformamid. Blandingen ble så kraftig rørt i 5 minutter. Man tilsatte så 20 ml av en tonormal hydrogenklorid-eteroppløsning. Etter røring i 5 minutter ble 150 ml eter tilsatt blandingen, og det øvre lag fjernet ved avhelning. (Denne fremgangsmåten ble gjentatt to ganger).

Etter å ha oppløst det klebrige produktet i 20 ml 0,1 normal saltsyre, ble oppløsningen underkastet kolonnekromatografi på Diaion MCI R Gel CHP 20P (150-300y, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japan), idet eluering ble utført med 10% acrylonitril/0,01 normal saltsyre, og deretter 40% acrylonitril/0,01 normal saltsyre. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt, ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og lyofilisert til 0,2 g av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver.

IR(KBr) cm<-1>: 1780, 1760, 1680, 1620, 1530,

13,80, 1320

NMR (DMSO-dg) 6: 0,94 (3H, t, J=7Hz),

1,1-2,1 (10H, m), 2,84 (6H, s), 3,65 (2H, s), 3,65(2H, t, J=6Hz), 3,73 & 3,92 (2H, AB , J=18Hz), 4,26 & 4,52, 4,33 (2H, hver ABg & b. s, J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 5,02 (1H, b), 5,14, 5,17 (1H, hver d, J=5Hz), 5,71, 5,76 (1H, hver d.d, J=5 & 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,69, 6,76, (1H, hver t, J=5Hz), 9,24, 9,28

(1H, hver d, J=8Hz)

Elementæranalyse for C27H37Ng07S3<*>2HC1'2,5H20

Beregnet (%): C, 39,85; H, 5,45; N, 15,49 Funnet (%): C, 39,68; H, 5,35; N, 15,55

Referanseeksemplene 5- 2 - 5- 14

Forbindelser fremstilt ved hjelp av samme fremgangsmåte som beskrevet i referanseeksempel 5-1, er angitt nedenfor i tabell 6 sammen med sine fysiske-kjemiske konstanter.

Eksempel 6

(a) Fremstilling av 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl 73-amino t[[1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl]-tio]metyl]cef- 3-em-4-kaboksylatduhydroklorid . 120 ml av en dimetylformamidoppløsning inneholdende 8,44 g 7(3-amino-3- [ [ [1- (2-dimetylaminoetyl) -lH-tetrazol-5-yl] tio] ceph-3-em-4-karboksylsyredihydroklorid ble tilsatt 3,34 g kaliumacetat, og oppløsningen ble avkjølet til 0°C. Under røring tilsatte man dråpevis 10,0 g 1-jodetylcykloheksylkarbonat fulgt av røring ved 0° i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble så helt over i en blanding av 120 ml metylenklorid og 120 ml 0,1 normal saltsyre. Det vandige laget ble utskilt og justert til pH 6,0 med en mettet vandig natrium bikarbonat-oppløsning, og deretter ekstrahert med metylenklorid. Vann ble tilsatt metylenkloridoppløsningen, og den vandige oppløs-ningen ble justert til pH 2,0 med 4 normal saltsyre. Det vandige laget ble utskilt, og gjenværende metylenklorid ble fjernet under redusert trykk. Den vandige oppløsningen ble så lyofilisert, hvorved man fikk 5,44 g av tittelforbindelsen. IR (Nujol) cm<-1>: 1780, 1750, 1670 (b) Fremstilling av 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy) etyl 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl) -lH-tetrazol-5-yl] tio]metylT cef-3-em-4-karboksylatdihydroklorid.

En blanding av 30 ml vann og 30 ml metylenklorid ble tilsatt i 1,8 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet under avsnitt (a) ovenfor som så ble tilsatt 0,55 g natriumbikarbonat under røring. Det organiske laget ble utskilt og tørket over vannfritt kalsiumklorid. Etter fjerning av tørkemiddelet ved filtrering, ble filtratet tilsatt 20 ml av en dimetyl-formamidoppløsning inneholdende 0,60 g av (2-aminotiazol - 4-yl)eddiksyre hydroklorid og 0,62 g dicykloheksylkarbodi-imid hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperaur. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert. Filtratet ble tilsatt 150 ml etylacetat og 100 ml isavkjølt vann. Det organiske lag ble så utskilt, vasket med vann og mettet vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørkemiddelet ved filtrering, ble filtratet konsentrert til 10 ml under redusert trykk. Den gjenværende oppløsning ble tilsatt en vannfri hydrogenklorideter-oppløsning, og det resulterende bunnfall ble frafiltrert, hvorved man fikk 0,2 6 g av et hvitt pulver.

Dette produkt viser det samme NMR og IR spektrum som produktet fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte A i eksempel 2-1 .

Eksempel 7 Fremstilling av 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl 7 8-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3- [[[1 -(2-dimetylaminoetyl)-1 H-tetrazol-5-yl]tio] met.ylJcef-3-om-karboksylatdihydroklcrid.

En blanding av 15 ml vann og 15 ml metylenklorid ble tilsatt 1,2 g 1 - (cykloheksyloksykarbonyloksy) etyl 7B-amino-3-[| |_1-(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetracol-5-yl] cef-3-em-4-karboksylat-dihydroklorid fremstilt som beskrevet under eksempel 6(a). Blandingen ble rørt sammen med 0,3 0 g natriumbikarbonat.

Det organiske laget ble utskilt og tørket over vannfritt kalsiumklorid hvoretter oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 15 ml metylenklorid og avkjølt til -25°C. Oppløsningen ble så tilsatt en oppløs-ning av 0,5 g 4-kloracetoacetylklorid i 2,0 ml metylenklorid. Blandingen ble så rørt ved -20°C til -15°C i 20 min., og så tilsatt 0,76 g tiourea og 5 ml dimetylacetamid. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann ble tilsatt, og det vandige lag ble utskilt, justert til pH 6,0 og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridoppløsningen ble blandet med vann og justert til pH 1,5 med 2 normal saltsyre. Det vandige laget ble så utskilt og gjenværende metylenklorid fjernet under redusert trykk. Den vandige oppløsning ble så underkastet kolonnekromatografi på diaion CHP-20P (75 - 100y, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japan), idet eluering ble utført med 120 ml 0,01 normal-HCl og så 20% acetonitril-0,01 normal HC1. Eluatet ble lyofilisert til 0,37 g av et hvitt pulver. Dette produktet viste samme NMR og IR spektra som produktet fremstilt som beskrevet under, fremgangsmåte A

i eksemplet 2-1.

Eksempel 8

(a) Fremstilling av 1 -(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl 78-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido] -3-acetocetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylat.

I 30 ml N,N-dimetylformamid oppløste man 4,76 g natrium 76-[2-(2-aminotiazol-4-yl]acetamido]-3-acetoacetoksymetylcef-3-em-4-karboksylag og oppløsningen ble avkjølt til -5°C.

Under røring ble oppløsningen dråpvis tilsatt 5,0 g 1-jodetylcykloheksylkarbonat fulgt av røring i ytterligere 5 min. Reakasjonsblandingen ble helt over i en blanding av 300 ml etylacetat og 200 ml isvann, hvoretter det organiske laget ble utskilt. Det vandige laget ble ekstrahert med 200 ml etylacetat. De organiske lagene ble slått sammen og vasket med 150 ml av isvann (3 ganger) og mettet vandig natriumklorid (3 ganger) og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Opp-løsningen ble så destillert under redusert trykk, og residuet ble tilsatt isopropyleter. Det resulterende hvite pulver ble frafiltrert, vasket med isopropyleter og tørket, noe som ga 3,3 g av tittelforbindelsen.

IR(KBr) cm"<1>: 1780, 1750, 1680

NMR (DMSO-d6 90 MHz) 6: 1,52, 1,55 (3H, hver d,

J=6Hz), 1,0-2,2 (10H, m), 2,10 (3H, s), 3,50 (2H, b.s), 3,60 og 3,85 (2H, ABq, J=18Hz), 4,03 og 4,20 (2H, ABq, J=13Hz), 5,01 (1H, d, J=5Hz), 5,6-5,8 (1H, m), 6,25 (1H, s), 6,6-7,2 (3H, m), 8,89

(1H, d, J=8Hz)

(b) Fremstilling av 1 -(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl 7 3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido-3-j j|1 -(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-ylItiojmetylj cef-3-em-4-karboksylat dihydroklorid. 3 0 ml av en acetonoppløsning inneholdende 2,3 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet under avsnitt a ovenfor, ble tilsatt 10 ml av en vandig oppløsning inneholdende 0,8 g natriumbikarbonat og 0,9 g 1-(2-dimetylamino-ety1)-5-merkapto-1H-tetrazol. Blandingen beholdt på 40°C i en time med røring. Den ble så helt over i en blanding av 150 ml etylacetat og 50 ml isvann, hvoretter det organiske lag ble utskilt, vasket med isvann og så med en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Den ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå oppløsnings-midlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 20 ml 0,1 normal HC1 og underkastet kolonnekromatografi på diaion CHP-20P (75 - 150 u, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japan), idet eluering ble utført med 0,01 normal HC1 og så med 20% acetonitril-0,01 normal HC1.

Eluatet ble lyofilisert, hvorved man fikk 0,04 g av et hvitt pulver, som var tittelforbindelsen.

Dette produktet viser de samme NMR og IR spektra som produktet fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte A i eksempel 2-1.

Eksperimentelt eksempel

Forbindelsene fra eksemplene 1-1, 1-5, 1-6, 2-1, 2-10, 2-11, 1-12, 2-11, 2-12, 1-13, 5-2, 5-7 og som en kontrollforbindelse, 1-(etoksykarbonylcksy)etylesteren av forbindelse II, dvs. 1-(etoksykarbonyloksy)etyl 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido!-3~ I. (2-dimetylaminoetyl) -lH-tetrazol-5-yl] -tio] metylj cef-3-em-4-karboksylat (som omfattes av JP patentsøknad 57-77690 oc og i det etterfølgende betegnet som forbindelse A) ble til-ført oralt til mus, hver forbindelse til et dyr i en dose på 100 mg pr. kg. kroppsvekt (angitt som mengde av ikke-esterformen, dvs. forbindelser II). Etter et kvarter, halv time, 1 og 2 timer etter tilførselen, målte man konsentra-sjonen av forbindelse II i plasma hos nevnte mus ved hjelp av koppmetoden idet man brukte Proteus mirabilis Eb 313 som prøveorganisme, og man beregnet arealet under plasma-konsentrasjons-tidskurven fra 0 til 2 timer (AUC).

Kontrollprøve

Forbindelsen med formel 2 ble tilført subkutant, og man beregnet at AUC på samme måte som beskrevet ovenfor.

Biotilgjengeligheten er definert som angitt i den følgende formel, og er vist i tabell 7.

Claims (12)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv ester av 7&-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl) -lH-tetrazol-5-yl]tio]metyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre : hvor er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; R2 er en usubstituert.eller lavere alkyl-substituert alicyklisk alkylgruppe med 3-12 karbonatomer, eller en C3_6 alicyklisk alkyl-substituert lavere alkylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man

(1) omsetter en forbindelse med formelen: eller er salt derav, med en forbindelse med formelen: hvor R^ og R2 har samme betydning som angitt ovenfor, eller dets reaktive derivat, eller

(2) omsetter en forbindelse med formelen: hvor R. I og R? ^ har samme betydning som angitt ovenfor, med 2-(2-aminctiazol-4-yl)eddiksyre ellers dens reaktive derivat; eller

(3) omsetter en forbindelse med formelen: hvor Y er et halogenatom; R^ og R2 har samme betydning som angitt ovenfor, med tiourea; eller

(4) omsetter en forbindelse med formelen: hvor W er acetoksy, acetoacetoksy, et halogenatom eller en karbamoyloksygruppe; R1 og R2 har sanune betydning som angitt ovenfor, med 1 -(2-dimetylaminoetyl)-5-merkapto-1H-tetrazol, og, om nødvendig, omdanner en oppnådd forbindelse til en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av cykloheksyloksykarbonyloksymetyl-73-[2-(2-aminotiazol)-4-yl)-acetamido]-3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl]tio]-metyl]cef-3-em-4-karboksylat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av cyklododecyloksykarbonyloksymetyl-73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl]tio]-metyl]cef-3-em-4-karboksylat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 4 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5-metyl-2-(1-metyletyl)cykloheksyloksykarbonyloksymetyl-73-[2-(2-aminotiazol-4-yl]-acetamido]-3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl]tio]metyl]cef-3-em-karboksylat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1- (cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl-70-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl]tio]-metyl]-cef-3-em-4-karboksylat elller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-(3-metylcykloheksyloksykarbonyloksy)etyl-73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-yl]tio]metyl]cef-3-em-4-karboksylat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-(2-metylcykloheksyloksykarbonyloksy)etyl-73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl]tio]metyl]cef-3-em-4-karboksylat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)propyl-73-[2-(2-aminotiazol-4- yl)acetamido]-3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5- yl]tio]metyl]cef-3-em-4-karboksylat eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)butyl-73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl]-tiojmetyl]cef-3-em-4-karboksylat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-(cyklopentyloksykarbonyloksy)propyl-73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl]-tio]metyl]cef-3-em-4-karboksylat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

11. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1- ( (cis) -2-metylcykloheksyloksykarbonyloksy) etyl-7j3- [2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-yl]tio]metyl]cef-3-em-4-karboksylat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

12. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1- ( (trans) -2-metylcykloheksyloksykarbonyloksy) etyl-7j3- [2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[[[1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl]tio]metyl]cef-3-em-4-karboksylat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.