JPS60218394A - セフアロスポリンエステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ２
は低級アルキル基を有していてもよい炭素数３から１２
の脂環式アルキル基または炭素数３から６の脂環式アル
キル基を有する低級アルキル基を示す〕で表わされる化
合物またはその塩に関する。

化合物〔Ｉ〕の非エステル体、即ち７β−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）　−８−
ＣＣＣ１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕セフー３−エム−
４−カルボン酸（一般名：セフオチアム、以下化合物（
ＩＩ）と略称する。

持分１１ｇ５５−１２９１８に記載）はその経口投与に
よる生体内での吸収を向上させるためにその例えば直鎖
または分校状アルコキン（炭素数１から５）カルボニル
オキシアルキルエステル等にす。

ることか提案されているが体内への吸収性、安定性等の
点で、さらに改善が望まれる。

本発明者等は化合物〔…〕の各種エステル誘導体につい
て鋭意研究を続けていたところ、化合物〔１〕またはそ
の塩は消化管からの吸収がよく、しかも吸収後速やかに
生体内で化合物〔１〕の非エステル体を生成して血中に
移行し、化合物〔１１）の高い血中濃度が得られ、ダラ
ム陽性菌、グラム陰性菌さらにそれらの耐性菌のいずれ
にも抗菌力を有する経口投与可能な広範囲抗生物質とし
て有用であること、並びに本化合物〔■〕の塩がエステ
ルの水溶性を増大させ、吸収効率を良くすると同時に、
化合物〔１〕の単離操作、安定化及び製剤化を容易にす
ることを見い出し本発明を完成した。

上記一般式〔１〕において、Ｒ１で示される低級アルキ
ル基ｉＲ２で示される低級アルキル基を有していてもよ
い炭素数３から１２の脂環式アルキル基における低級ア
ルキル基及びＲ２で示される炭素数８から６の脂環式ア
ルキル基を有する低級アルキル基における低級アルキル
基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
等の炭素数１から８の直鎖または分校状の低級アルキル
基が用いられる。Ｒ２で示される低級アルキル基な有し
ていてもよい炭素数３から１２の脂環式アルキル基にお
ける炭素数３から１２の脂環式アルキル基としては、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ンクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロノニル、シクログシル、シクロクンデシル、シクロ
ドデシル等の炭素数８から１２の飽和単環状脂環式アル
キル基、例えば、ビシクロ（２，２，Ｘ）ヘプチル、ビ
シクロ〔３，２，ｌ）ｉクチル、ビシクロ（ａ、ａ、ｔ
）ノニル。

８．６ トリシクロ［：８，３，２，１　〕クンデシル（アダマ
ンチル）等の炭素数３から１２の架橋構造を有する指環
式アルキル基が用いられる。Ｒ２で示される炭素数８か
ら６の脂環式アルキル基を有する低級アルキル基におけ
る炭素数３から６の脂環式アルキル基としては、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル等の炭素数３から６の飽和単環状脂環式アルキル基
が用いら、！する。

Ｒ２で示される低級アルキル基を有していてもよい炭素
数８から１２の脂環式アルキル基ｇ二おける低級アルキ
ル基は１ないし２個置換されていてもよい。

上記のうち、好ましくは、Ｒ１が炭素数１から３の直鎖
または分校状の低級アルキル基、Ｒ２が炭素数１から３
の直鎖または分校状アルキル基を有ビていてもよい炭素
数８から１２の飽和単環状脂環式アルキル基である。

化合物〔１〕は、それ自体塩基性のため、酸との塩とす
ることができる。通常、化合物〔Ｉ〕１モルに対して酸
１または２モルの酸付加塩を形成する。その酸付加塩の
酸として用いられる好ましい酸としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸などの無機酸、例えばマレイン酸、酢酸、
クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、フ
マル酸。

安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、メタンスルホ
ン酸等の有機酸等ペニシリンあるいはセファロスポリン
の分野で医薬的に許容しうる塩を形成する酸として知ら
れている酸が用いられる。化合物〔１〕の塩として好ま
しいものを示せばモノ塩酸塩、ジ塩酸塩である。最も好
ましくはジ塩酸塩である。化合物ＣＩ）またはその塩に
おけるアミノチアゾール基は、その互変異性体であるイ
ミノチアゾリン基として存在することもある。化合物（
１）またはその塩には、セフｒ−Ａｓ、骨格の４位のカ
ルボキシル基のエステル部分に不斉炭素が存在している
ため、これに基づく二種の光学活性体（Ｄ−異性体、Ｌ
−異性体）が存在する。従って化合物（１）またはその
塩は、通常ラセミ体でよいがＤ−異性体またはＬ−異性
体等の光学活性体やこれらの光学活性体の適宜の割合の
混合物を用いることができる。化合物（１）またはその
塩は、消化管からの吸収がよく、吸収後速やかに生体内
酵素により４位カルボキル基のエステル部分が加水分解
されて化合物ＣＩ）の非エステル体、即ち化合物（Ｉｔ
）に変換される。

この化合物（Ｉｔ）は、アンチマイクロバイアル・エー
ジェント・アンド・ケモテラビ−（Ａｎｔｉ−ｍｌＣｒ
Ｏｂｊａｌ　Ａｇｅｎｔ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
、ａｐｙ）第１４巻　５５７−５６８頁（１９７８年）
Ｃ二記載されているように優れた抗菌活性を有している
。

即ち化合物〔…〕は、ダラム陽性菌たとえばスタフイロ
コツカス・アウレウス（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏ　−（ｃ
ｕｓ　ａｇｒｅｕｓ）　、グラム陰性菌たとえばエシェ
リヒア−コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌ　ｉ　
）　、クレープシーラー　ニュー−Ｔ：二７工（Ｋｌｅ
ｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、プロテウス
・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ　）
、プロテウス・ミラピリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａ
ｂｉ　ｌｉｓ　）、プロテウス−ｆ：ルガニイ（ｐｒｏ
ｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉ　ｉ　）、などの菌にすぐれ
た抗菌活性を示す。

化合物〔Ｉ〕またはその塩は経口投与により体内で生じ
た化合物〔■〕の高い血中濃度が得られるので、人およ
び補乳動物のこれらの細菌による感染症の治療、例えば
細菌起炎性、呼吸器感染症および尿路感染症の治療に有
効である。

本発明の化合物〔１）またはその塩は、毒性が低く　（
ＬＤ５Ｑ　８９以上／ｋｑ、マウス（経口））、経口投
与が可能であり、自体公知の薬学的に許容される賦形剤
（例えば、デンプン、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴ
ム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば
カルボキシメチルカルシウム、タルク等）と混合して、
常法によりカプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤と
することができる。又化合物［１）またはその塩に対し
て約１から５倍モルの固体有機酸（例えばクエン酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、マンデル
酸等）を配合し、常法により顆粒を製造することができ
る。この顆粒は公知方法によりカプセル剤１錠剤等にす
ることができる。

投与量は成人１人に対して化合物ＣＩ）またはその塩を
１日量０．８から５ｆ、より好ましくは０．５から８２
を８から４回に分けて与えることができる。

化合物（１〕またはその塩は、自体公知の方法（例えば
、特開昭５１−５６４８７．特開昭５３−．２１１９２
．特開昭５７−７７６９０等に記載　（の方法）で製造
することができる。さらに例えば化合物〔Ｉ〕またはそ
の塩は、化合物〔ｌｌ’）またはその塩を一般式 〔式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ１，Ｒ２は前記と同意
義を示す〕で表わされる化合物によって、エステル化す
ることにより製造される。

上記一般式ＣＩ〕において、Ｘで示されるハロゲン原子
としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が用いられる
。このうち、Ｘがヨウ素を示す化合物を用いるエステル
化が好ましい。

化合物（１）は、不斉炭素原子を有しているので自体公
知の手段により光学分割を行ない、Ｄ−異性体あるいは
Ｌ−異性体、あるいはこれらの混合物として反応に供す
ることができる。原料化合物〔■〕は、例えば塩酸、硫
酸、硝酸などの無機酸、例えばンユウ酸、ｐ−）ルエン
スルホン酸等の有機酸などの酸付加塩として１例えばナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、例えばトリエ
チルアミン、トリメチルアミン、ピリジン。

コリジン、ルチジン等の有機アミン等の塩基との塩とし
て反応に供してもよい。

このエステル化反応において、原料化合物（１〕は化合
物（ＩＩ）またはその塩に対して約１から１０倍モル用
いる。このエステル化反応は、通常反応に不活性な溶媒
中で行なわれる。適当な溶媒としては、例えばＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略記）、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド（以下ＤＭＡＣと略記）、ヘキサ
メチルホスホロトリアミド（以下ＨＭＰＡと略記）等の
アミド類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類、例えばジメチルスルホキシド（以
下ＤＭＳＯと略記）、スルホラン等のスルホキシド類、
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと
略記）等のエーテル類、例えばアセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン類、。

例えばアセトニトリル等のニトリル類、液化無水亜硫酸
などが用いられる。このうち特に好ましい溶媒は、ＤＭ
Ｆ　、ＤＭＡＣ、ＨＭＰＡ、アセトン。

アセトニトリル、液化無水亜硫酸等である。このエステ
ル化反応は、一般には約−２０から２０℃の温度で実施
され、触媒はなくてもよいが、例えば１８−クラウン−
６等の相間移動触媒などの触媒を用いてもよい。液化無
水亜硫酸を溶媒として使用する場合は、この溶媒の沸＋
ａ、　（−ｌｏｏＣ）近くすなわち−１０から一２０°
Ｃで実施するのが好ましい。この反応に要する時間は、
反応剤、溶媒の種類等によって変動するが、一般に数分
から１時間程度である。

さらに、化合物（’Ｉ）またはその塩は、例えば一般式 〔式中、Ａはアミノ基または２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセチルアミノ基以外のアンルアミノ基
を示す〕で表わされる化合物またはその塩と化合物（１
）とを上記のエステル化反応と同様の方法で反応させ、
Ａがアミノげミノ基の場合にはさらに得られるエステル
体を五塩化リンついでアルコール（例えば、メタノール
゛、”エタノール、プロパツール、イソプロパツール、
ｎ−ブタノール等ン（例えばジャーナル・オブ・メデイ
シナル・グミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第１８巻　９９２
頁（１９７５年〕、西ドイツ公開特許出願第２４６０８
３１号および西ドイツ公開特許出願２４６０８８２号参
照）とを反応させることにより得られる一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物また
はその塩を式 で表わされる化合物、即ち２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）酢酸によりアシル化反応を行うことにより
製造できる。

上記一般式〔ｌＶ）において、Ａがアンルアミノ基の場
合、このアシル基としては、セファロスポリン化合物の
分野で自体公知のものをいずれも用いることができる。

好ましいアンルアミノ基としては、例えば、アセチルア
ミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、チ
ェニルアセチルアミノ、フェニルオキシアセチルアミノ
、５−アミノ−５−カルボキシバレリルアミド基（アミ
ノ基は例えばフタロイル等で保護されていてもよい）な
どが用いられる。Ａがアミノ基あるいはアミノ基置換ア
シルアミノ基の場合、このアミノ基は反応に際し保護さ
れているのが好ましく、このアミノ基の保護基としては
、自体公知のアミノ基の保護基、例えばｔ−ブトキシカ
ルボニル、カルボキンベンジルオキシ、２−ヒドロキシ
−１−ナフトカルボニル、トリクロロエトキシカルボニ
ル。

２−エトキシカルボニル−１−メチルビニルおよび２−
メトキシカルボニル−１−メチルビニル基′　などが用
いられる。

化合物ＣＵ〕（ｆｉ、がアンルアミノ基の場合）と化合
物（ＩＩＩ）とを反応させて得られるエステル化合物の
脱アシル化反応は自体公知の方法により行われ通常原料
のエステル化合物１モルに対し五塩化リンを約２から５
倍モル、アルコール約ｌＯから４０倍モル用いる。反応
は通常例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素類等の不活性溶媒中で行なわれる。又反
応促進のために、例えばトリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級アミンを加えても
よい。反応温度は約−４０から一２０℃の範囲で行なわ
れる。反応時間は１時間程度で十分である。

このようにして得られる化合物〔ｖ〕またはその塩を化
介物（Ｖｌ）、即ち２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）酢酸と反応させて化合物（１）またはその塩を製
造する際、化合物（Ｖｌ）のアミノ基は、保護されてい
るのが好ましく、この保護基は、化合物（ＩＶ）のアミ
ノ基の保護基と同様のものが用いられる。本反応におい
て化合物〔■〕はその反応性誘導体として用いてもよく
、例えば対応する酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物
、活性アミド。

活性化エステル等の反応活性誘導体としてアシル化反応
に供される。このうち好ましくは混合酸無水物、活性化
エステル、酸ハライドなどである。活性化エステルとし
ては、たとえばｐ−ニトロフェニルエステル、２１４−
ジニトロフェニルエステル、ペンタクロルフェニルエス
テル、Ｎ−ヒドロキシマタルイミドエステル、ピルスマ
イヤ試薬もしくはこれと類似の試薬により形成されるエ
ステルなどが用いられる。混合酸無水物としては、炭酸
モノメチルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなど
の炭酸モノエステルとの混合酸無水物や例えばピパリン
酸、トリク町し酢酸などの／％Ｃ７ゲン置換されていて
もよい炭素はその塩に対して約１から２倍モル使用する
。

化合物ｒＶｌ’）を遊離酸または塩の状態で使用する場
合適当な縮合剤を用いる。適当な縮合剤としては、殖と
えは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド等の
Ｎ　、　Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類、Ｎ、Ｎ’−力
ルボニルイミダゾール、Ｎ、Ｎ’−チオニルジイミダゾ
ール等のアゾライド化合物、ヘーエトキシ力ルボニルー
２−エトキシ−１゜２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化
リン、アルコキシアセチレン（例えば、エトキンアセチ
レン等）などの脱水剤などが用いられる。これらの縮合
剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経
て進行すると考えられる。

本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒としては
、水、アセトン、ジイソブチルケトン。

ＴＨＦ　、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエチレン、ピ
リジン、ジメチルアニリン、ＤＭＦ。

ＤＭＡＣ、ＤＭ８０など、化合物ＣＩ’）の生成反応を
阻害しない限り一般の溶媒またはそれらの混合物が用い
られる。反応温度はとくに限定されないが通常冷却ない
し室温で行なわれる。反応が脱酸。

的に進行する場合には、必要に応じ塩基を共存させる。

この際用いられる塩基としては、脂肪族、　１芳香族も
しくは複素環式窒素塩基または炭酸もしくは重炭酸アル
カリ金属塩、たとえばトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジン、コリ
ジン、２．６−ルチジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが繁用
される。

アシル化反応が脱水反応を主体とする場合には、溶媒か
ら水を排除するのが好ましい。また場合によっては窒素
のような不活性ガスの中で湿気をさけて操作することも
ある。反応生成物が保護基を有する場合は、自体公知の
方法によって保護基を除去する。

さらに、化合物〔１’）またはその塩は化合物〔■〕と
ジケテンにハロゲン（例えば塩素、臭素等）を等モル量
反応させて得られる４−ハロゲノ−８−オキソブチリル
ハロゲニドと反応させて得られる一般式 化合物〔■〕を得、ついでこれにチオ尿素を反応させる
ことにより製造することができる。上記一般式〔■〕に
おいてＹで示されるハロゲン原子としては、例えば塩素
、臭素等が用いら匙る。

化合物〔■〕とチオ尿素との反応においてチオ尿素はそ
のまま用いるのがよいが、チオ尿素のリチウム、ナトリ
ウムまたはカリウムなどのアルカリ金属との塩またはア
ンモニウム塩として反応に供してもよい。反応は通常溶
媒中で両者の等モル量を混合することによって実施され
るが、必要に応じ１ないし２当量の塩基の存在下で実施
してもよい。このような反応に適した溶媒としては、例
えば、水、メタノール、エタノール、アセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化エチレン、
ＴＨＦ、酢酸エチル・ＤＭＦ・ＤＭＡＣ・Ｌ）ＭＳＯな
どが用いられる。このうち親水性の溶媒は水と混合して
使用することもできる。適当な塩基としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭
酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、ピリジン等の有機８級ア
ミン等の塩基が用いられる。反応温度は、特に限定され
ないが、通常冷却下で行なうのがよい。反応は一般に速
やかに進行し１０分以内で完結するのが普通であるが、
場合によっては８０分以上要することもある。化合物〔
■〕は上記の方法またはその他の自体公知の方法によっ
て容易に製造できる。

さらに化合物（’Ｉ　）またはその塩は、一般式〔式中
、Ｗはアセトキシ基、アセトアセトキシ基またはハロゲ
ン原子を示す〕で表わされる化合物またはその塩と化合
物〔璽〕とを上記エステル化反応と同様の方法で反応さ
せることにより得られる一般式〔式中の記号は前記と同
意義〕で表わされる化合物またはその塩と１−（２−ジ
メチルアミノエチル）−５−メルカプト−１）１−テト
ラゾールとを反応させることにより製造できる。上記一
般式〔■）、（■）において、Ｗで示されるハロゲン原
子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が用いられ
る。本反応において原料の１−（２−ジメチルアミノエ
チル）−５−メルカプ）−Ｉ■−テトラゾールは化合物
ＯＫ）またはその塩に対してほぼ等モル程度用いる。

本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒としては
、水、アセトン、ＴＨＦ、酢酸エチル。

ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロ
メタン、ＤＭＦ　、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯなどが用いられ
る。水を用いる場合はこれとよく混和する溶媒を用いて
もよい。通常、本反応は塩基を共存させて行なわれる。

適当な塩基としては、炭酸または重炭酸アルカリ金属塩
（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、・炭酸水素カリウム等）等の弱塩基が用いら
れる。

反応に用いる塩基の量は原料化合物の１−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−５−メルカプ）−１［−テトラゾー
ルに対してほぼ等モル程度用いる。

反応温度は特に限定されないが、通常室温ないし４０か
ら６０°Ｃ程度で行なわれる。反応時間は用いる溶媒の
種類や反応温度等（＝よっても異なるが８０分から８時
間程度である。

これらの反応において、目的化合物〔■〕またはその塩
にｉ−異性体が混入している場合には、必要に応じ自体
公知の方法、たとえばジャーナル・オブ・メデイシナル
・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎ
ａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）第１８巻　９８６頁（１
９７５年）に記載の方法によりΔ　異性化させるか、又
は対応するＳ−オキシド体に誘導することによりΔ８−
異性体に戻し、次に環元することにより化合物（１）ま
たはその塩にすることができる。

生成する化合物〔Ｉ〕が遊離型で得られる場合、これを
例えばジクロロメタン、クロロホルム等の不活性溶媒中
に溶解し、これに化合物〔Ｉ〕に対しｌから１０倍モル
程度の酸を作用させることにより目的とする化合物（Ｉ
）の塩とすることができる。化合物〔ｌ’）またはその
塩がラセミ体で得られる場合、自体公知の手段により光
学分割を行い光学活性体（Ｄ−異性体、Ｌ−異性体）と
して単離することができる。このようにして得られる化
合物（１）またはその塩は自体公知の手段、例えば、溶
媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラ
フィーなどにより単離精製することができる。

原料化合物（１）は、自体公知の手段により製造される
（例えば、特開昭４９−２８９記載の方法）。さらに化
合物（１）は、例えば次の図式に示される方法によって
製造することができる。

〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同意義を示す〕。

上記図式中の反応の第１段階における、原料化合物のタ
ロロホーメー）（Ｘ）は、自体公知の方法で製造される
（例えば、特開昭５７−９７４４に記載の方法）。さら
に化合物（Ｘ）は一般式、Ｒ，ＣＨＯ（式中の記号は前
記と同意義）で表わされるアルデヒド類とホスゲンとを
触媒の存在下に反応させること（ホスゲン化反応→によ
り製造される。ここで用いられる触媒としては、例えば
Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、ピリジン等の三級アミン類、イミダゾール等の芳香
族モノアジン類、ＤＭＦ等の置換アミド類、テトラブチ
ル尿素、テトラメチル尿素。

テトラブチルチオ尿素、テトラメチルチオ尿素等のテト
ラ低級アルキル（炭素数１〜４）尿素またはチオ尿素、
トリオクチルホスフィン等の脂肪族第三ホスフィン類、
ＨＭＰ八等の置換ホスホラミド類等が用いられる。原料
化合物のアルデヒド類はホスゲンに対してほぼ等モル程
度用いる。触媒の量は原料のアルデヒド類に対して０，
０１〜０゜１倍モル量使用することができる。

このホスゲン化反応は通常反応に不活性な溶媒中で行な
われる。適当な溶媒としては、四塩化炭素、クロロホル
ム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン
、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン等の脂肪族
炭化水素類等が用いられる。

一般にこのホスゲン化反応は、大気圧下で行なわれるが
、原料のアルデヒドが揮発性の場合は、大気圧よシや＼
高い圧力下で反応を行うこともできる。

反応温度は融媒の種類や使用量によっても異なるが、通
常−４０℃から１００℃程度である。反応時間は、３０
分から５時間程度である。

このホスゲン化反応終了後、生成する化合物〔Ｘ〕は、
大気圧下または減圧下での濃縮、蒸留句によって単離精
製することができる。

へ 一般式〔ｌ）においてＸがヨウ素を示す化合物、即ちヨ
ードアルキルカーボネートは、化合物〔Ｘ〕と化合物〔
刀〕とを塩基存在下に反応させ（第１段階の反応）、得
られる化合物とヨウ化ナトリウムとを反応させる（第２
段階の反応）ことにより製造される。

反応の第１段階において、原料の化合物〔Ｘ〕は化合物
ｒＸ［）に対してほぼ等モル程度用いる。

本反応は通常溶媒中で行なわれる。適当な溶媒としては
、例えばジクロロメタン、クロロホルム。

ジエチルエーテル、酢酸エチル等の反応に不活性な溶媒
が用いられる。反応に用いられる塩基としては、例えｌ
−１ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン。

ジイソプロピルエチルアミン等の有機三級アミンがあげ
られる。用いる塩基の量は化合物〔Ｘ〕とほぼ等モル程
度である。反応は−８０から４０℃で進行する。反応時
間は反応温度によっても異なるが通常８０分から数日間
程度である。

この第１段階の反応終了後、反応液を水洗、抽出４縮、
蒸留、カラム処理等を行うことにより得られるクロロア
ルキルヵーボイ・−トをヨウ化ナトリウムと反応させる
ことにより、ヨードアルキルカーポイ・−トが得られる
（第２段階の反応）。

第２段階の反応において、用いられるヨウ化ナトリウム
の量はクロロアルキルカーボネートと等モルから１０倍
モル程度でよい。この第２段階の反応はアセトン、アセ
トニトリル、ＤＭＦ　、ＤＭＳＯ等の汎用溶媒の存在下
に行なわれる。

反応温度は、約室温から７０℃で進行する。反応時間は
、通常１５分から２４時間程度である。

反応生成物はそれ自体公知の手段、たとえば溶媒抽出、
液性変換、蒸留、減圧蒸留、転溶、クロマトグラフィー
などによって単離精製することができる。

以下参考例、実施例、実験例をあげて本発明ケさらに詳
細に説明するがこれらによって本発明が何ら限定される
ものではない。

なお、参考例、実施例等で用いる記号は次のような意義
を有する。

Ｓ：シンブレラ）、ｂ：幅広い、ｄ：ダブレット、ｄ、
ｄ　ダブルダブレット、ｔ　トリプレット、ｑ　クアル
テッ）、ＡＢ（１：ＡＢ型のクアルテット＋ｍ　’マル
チプレット、　ｑｕｉｎ　：ククインテット、ＴＭＳ　
：テトラメチルシラン。

ＮＭＲ（核磁気共鳴スペクトル）は特記しない場合、バ
リア　７　（Ｖａｒｔａｎ）　ＸＬ　１００Ａ　＋　１
００ＭＨｚを用いて測定した。

参考例１−１ クロロメチル　シクロへキシルカーボネートシクロヘキ
サノールｓ、ｏｙ、ピリジン２．４ｘｌの塩化メチレン
８０ｍ１溶液を、−７８°Ｃに冷却し、攪拌しながらこ
れにクロロメチルクロロホーメート２、４　ｍｌを滴下
する。滴下後冷浴を外し、室温で１６時間攪拌した後、
飽和食塩水３０ゴで８回洗浄、ついで無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去すると無色油状物４．
５ｙが得られる。リグロインから結晶化すると表記化合
物、ｍ９８６〜３７°Ｃの無色結晶が得られる。

ＩＲ（液膜）３　”：　１７６０．１４５０．１ｔ８０
゜１８６０．１２５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　０．７〜２．８　（ｌｏＨ
，ｍ、−Ｑ）　、４．７０　（ＩＨ，ｍ、Ｏρ）　、５
．７０　（２Ｈ，ｓ　。

ＣｌＣＨ２０） 元素分析値：　Ｃ３Ｈ１３０ａＣ１として計算値（％）
：Ｃ４９，８？＋Ｈ６，８３実測値（％）：Ｃ５Ｑ、Ｑ
４＋Ｈ６，７０参考例１−２〜１′−８ 参考例１−１と同様にして得られる化合物を物理化学的
定数と共に下記の表１に示す。

表１ 一般式 ％式％ １−クロロエチル　シクロへキシルカー；に＄−）シク
ロへキサノール１．８１Ｆ、ピリジン１゜４５！、塩化
メチレンａｏｍ溶液を、−７８℃に冷却し、攪拌下、こ
れに１−クロロエチルクロロホー）−）　２．０　ｍｌ
を１０分で滴下する。滴下後冷浴を外し、室温で１６時
間攪拌した後、飽和食塩水８０ｍ１で３回洗浄する。つ
いで無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す
ると、無色油状物として表記化合物ａ、ａ１Ｆ（収率８
８９６）が得られる。

ｂｐｌｏｏ　〜１１８℃／　５〜６　ｍｍＨｇＩＲ（液
膜）ｍ”　：１７６Ｇ、１４５５，１８９０゜１８６０
．１２６Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．（１−２，８（ｌ　Ｏ
Ｈ、ｍ　。

−Ｃ＞）、１．８８（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ３）
。

４．６８（ＩＨ，ｍ、Ｏズ）　）、ｅ、４ｏ（ｔＨ，ｑ
、Ｊ旦 ＝６Ｈｚ　、　Ｃ１（ｉ’ＨＯ−） 元素分析値：Ｃ９Ｈ１５Ｃ１０８として計算値（％）：
Ｃ，５２，８０＋Ｈ，７，８２実測値（＊）：Ｃ，５２
，２６＋Ｈ，７，３２参考例２−２〜２−２１ 参考例２−１と同様にして得られる化合物を物理化学的
定数と共に下記の表２に示す。

−表」− 一般式 ％式％ 参考例３−１ １−タロロプロピル　シクロペンチルカーボネート シクロペンタノール１．３’ｌ、ピリジン１，２６２の
塩化メチジ２５０ｍ／溶液を一７８℃に冷却し、攪拌下
、これに１−タロロプロピル　りロロホーメート２５０
２を１０分で滴下する。

滴下後、冷浴を外し、室温で１６時間攪拌した後、飽和
食塩水１００ｍ１！で８回洗浄する。

ついで無水硫酸マグネシクムで乾燥後、溶媒を減圧留去
すると、無色油状物として表記化合物３１１１ｆ’が得
られる。

ＩＲ（液膜）ＬＭｎ゛　：１７６０，１４６０，１４４
０゜１３７５．１ｆ３２５，１２６Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ６３）δ：１．０５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈ２）。

１．３〜２．１（８Ｈ，ｍ）　、２．０９（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１８（ＬＨ，ｂ）、６．２８
（ＩＨ，ｔ　、Ｊ−５Ｈ２） 参考例３−２〜３−１４ 参考例８−１と同様にして得られる化合物を、物理化学
的定数と共に下記Ｏ３３に示す。

表３ 一般式 ％式％） 参考例４−１ １−クロロ−２−メチルプロピル　りロロホーメート イソグチルアルデヒド１８．１’、ピリジン１９８ｙお
よび、四塩化炭素５０ｍｅの混合物を０℃に冷却し、こ
れにホスゲンｓｏｙを導入する。

ついで、８４°〜４０℃に加熱し、同温度で、１時間維
持する。窒素ガスを通じて過剰のホスゲンを除き、ろ過
後溶媒を減圧留去し得られる残留物を減圧蒸留に付し、
５７°−５９℃／８６０Ｈｙの留分を集めると、表記化
合物８．ＩＮ’（収率５２％）が得られる。

ＩＲ（液膜）α−１，１７８０，１４７０，１３９５゜
１３？５，１３５５．１１４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！８．６０ＭＨ２）δ目、、０９（６
Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７〜２．７（ＩＨ，ｍ）、６．１９
（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） 参考例４−１と同様にして、以下、参考例４−２〜４−
８の化合物を得る。

参考例４−２ １−タロログチル　りロロホーメート ＩＲ（液膜）ｍ　ｉ１？８０，１４６５，１３９０゜１
１４０．１０９０．１０１０ ４ＯＮ　（ＣＤＣｌ５．６０　ＭＨｚ　）δ；　１．ｏ
　ｓ　（ａ　Ｈ＋　ｔ　＋Ｊ−７Ｈｚ）、２．１１（２
Ｈ，ｑｕｉｎ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

６２ｓ（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ） 参考例４−８ １−タロログチル　りロロホーメート ＩＲ（液膜）ｃｓ＋−１ｉ１７８０，１６９０，１４７
０゜１３５０．１１４０．１１００ ＮＭＲ（ｌ１００Ｎ、６０ＭＨ２）δｉ　０．９７　（
３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ　）　ｒ　１．ｌ−２，７（４Ｈ２ｍ）　、
６．２８　（ＬＨ。

ｔ　ｒ　Ｊ　＝５　Ｈｚ　） 実施例１−１ （ａ）　ヨードメチル　シクロへキシルカーボネートの
製造 タロログチル　シクロヘキシルカーボネート０゜７８ダ
、ヨウ化ナトリウム１．（ｌのアセトン１５耐溶液を、
室温で１６時間かきまぜた後、減圧濃縮し、残渣をエー
テルで抽出後溶媒を減圧留去すると、表記化合物が淡黄
色清秋物として得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　：　０．７〜２．８　（１０
Ｈ、ｍ　。

２Ｈ，ｓ、ｌＣＨ２０） （ｂ）　シクロへキシルオキシ力ルポニルオキシメチル
　７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−８−ＣＣＣ１−（２−ジメチルアミノエ
チル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル
〕セフ〜３−エム−４−カルボキンレート・２塩酸塩の
製造 ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−ＣＣＣ１−，（２−ジメチルアミノエ
チル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル
〕セフー３−エム−４−カルボン酸カリウム塩１．８ｇ
のジメチルホルムアミド１５ｍ／溶液に水冷下撹拌しな
がら、上記（ａ）で得られるヨードメチル　シクロへキ
シルカーボネートのジノチルホルムアミド溶液５１１１
を一気に加え、５分間攪拌する。反応液を、酢酸エチル
１５０ｍＡ’及び氷で冷却した２０チ食塩水１５０ｍＪ
の混液中に注ぐ。有機層を分取し飽和食塩水１５０ｍ１
で洗浄後、ＩＮ塩酸４０耐で抽出する。抽出液をダイヤ
イオンＭＣＩ■ゲルＣＨＰ２０Ｐ（三菱化成工業製、７
５〜１５０μ）を用いるカラムクロマトグラフィに付し
、０．０１Ｎ塩酸、ついで２０９６アセトニトリル１０
．０１Ｎ塩酸で溶出する。

目的化合物を含む溶出画分を集めて減圧濃縮後凍結乾燥
すると、無色粉末として表記化合物０．７０ｇが得られ
る。

ＩＲ（ＫＢｒ）３”：１７７０．１６８０．１６ｇ０゜
１５６０．１５１１Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：　１．０〜２．０　（ｌ
　ＯＨ、ｍ、。

べｌ））、２．８４（６Ｈ，Ｓ、Ｎ（ＣＨ３）２）８．
６４（・２Ｈ，ｓ、ＣＨ２Ｃ０）、Ｌ６５（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６Ｈｚ。

Ｃ−ＣＨ２Ｎ　）、８．７２と８．９２（２Ｈ，ＡＢｑ
。

Ｊ＝１８Ｈｚ　、　２−Ｈ２）　、　４．２６と４．５
０（２Ｈ。

ＡＢｑ　、Ｊ＝１８Ｈｚ　、　８−ＣＨ２）　、　４．
４〜４．８　（ｌＨＨ）、５．７１（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ
＝５とｓＨｚ、’ｔ−Ｈ）、５．７６と５．９０（２Ｈ
，ＡＢｑ、Ｊ＝６Ｈｚ。

０ＣＨ２０）、６．６５（ＩＨ，Ｓ、チアゾール５位Ｈ
）、９．２４（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ　、Ｃ０ＮＨ）
、９．３（ｂ）、１１．４（ｂ） 元素分析値：ＣＣ２６Ｈａ５Ｎ９０７８・２ＨＣＩ・２
．５Ｈ２０として 計算値（％）：Ｃ，３９，０５＋ＬＬ５．２９＋Ｎ、１
５．７６ 実測値（％）’Ｃ＋８９．０２＋ＨＪ、０６纂Ｎ、１６
．ＯＯ 実施例１−２〜１−８ 実施例１−１と同様にして得られる化合物を物理化学定
数と共に下記の表　４に示す。

涛二上 一般式 ％式％） 実施例　２−１ Ａ法 （ａｌ　ｌ−ヨードエチル　シクロへキシルカーボネー
トの製造 ｌ−クロロエチル　シクロへキシルカーボネートｉ、６
５＃、ヨウ化ナトリウム５．０．！ｉｌのアセトニトリ
ル５０ｍ１溶液を７０℃で４５分間かきまぜた後、減圧
濃縮し、得られる残渣をエーテルで抽出する。抽出液を
合わせ溶媒を減圧留去すると表記化合物が淡黄色油状物
として得られる。

ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、ＴＭＳ（外部標準））５　：　０
．７〜２，３（ｔＨ，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＣＨＯ） （ｂ）１−（シクロへキシルオキシカルボニルオキシ）
エチル　７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド）−８−（（（ｌ−（２−ジメチルア
ミノエチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メ
チル〕セフー８−エムー４−カルボキシレート・２塩酸
塩の製造７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド）−ａ−（（（ｌ−（２−ジメチルア
ミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕ｆズ〕
メチル〕七フー８−エム−４−カルボン酸カリウム塩８
．６ｇをジメチルホルムアミドＢＯｍｌに溶解し、水冷
攪拌下、この溶液に上記（ａ）で得たｌ−ヨードエチル
　シクロへキシルカーボネートのジメチルホルムアミド
溶液５ｄを一気に加え、５分間攪拌する。反応液を氷で
冷却した２０％食塩水１５０１Ｒ１と酢酸エチルｉ５ｏ
ｍ／の混液中に注ぐ。有機層を分取し、飽和食塩水１５
０ｄで２回洗浄後、ＩＮ塩酸４０１１１でｍ１出する。

この抽出液をダイヤイオンＭＣＩ■ゲル　ＣＨＰ　２０
Ｐ（７５〜１５０μ、三菱化成工業袋）を用いるカラム
クロマトグラフィに付し、０．０１Ｎ塩酸、ついで２０
％アセトニトリル１０．０１Ｎ塩酸で溶出する。目的化
合物を含む溶出画分を集め、減圧濃縮後、凍結乾燥する
と無色粉末として表記化合物０．９６１１が得られる。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　、１７８０，１７５０．１６８Ｇ
。

１６２０．１５４Ｏ ＮＭＲ（１）ＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．０〜２．２　（
１ｏＨ、ｍ　。

（））　、　１．５２．１．５５（８Ｈ，ｄ　、Ｊ−＝
６Ｈ２゜ｅＨｚ、ＣＣＨ２へ）、３．７８と８．９６（
２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ−ｘＢＨｚ、２−０２）　、　４．２９ト４．５６　
、４．８４　（２Ｈ。

各ＡＨｑ　、　ｂ、ｓ　、　Ｊ＝１８Ｈｚ　、　８−Ｃ
Ｈ２）　、　４．２〜６Ｈ２，ＣＣＨ２Ｎ）；５．１４
，５．１８（ｘ）ｌ、各ｄ。

Ｊ＝５Ｈ２、６−Ｈ）　、　５．７０　、５．７５　（
ＩＨ，各ｄ、ｄ。

Ｊ＝５．８Ｈｚ、？−Ｈ）、６．６８（ＩＩ−１，ｓ、
＋７ゾ一ル５位Ｈ）　、　６．８１　、６．８９　（Ｉ
Ｈ，各ｑ、Ｊ＝６Ｈ２゜０ＣＨＯ）　、　９．２７　、
９．８１　（１）４．各ｄ、Ｊ＝８Ｈ２゜Ｃ０ＮＨ）、
９．４（ｂ）、１１．６（ｂ）元素分析値　Ｃ２７Ｈ３
□Ｎ９０□Ｓ３・２ＨＣ！！、２Ｈ２０として 計算値（９））Ｃ，４０ＪＯ；Ｈ，５，３９；Ｎ、１５
．６６実測値（＠Ｃ，４０，３１ｉＨ，５，８２；Ｎ、
１５．８２Ｂ法 １−クロロエチル　シクロへキシルカーボネート１２．
５．９とヨウ化ナトリウム８６ｐのアセトニトリル１５
０ｍ１溶液を６０℃で７０分間かきまぜた後、水冷下エ
ーテル２００ｍ１、飽和食塩水２００ｍ１とを加えて分
配する。エーテル層を分取し、飽和食塩水２０　ｏｍＡ
’、　５％チオ硫酸ナトリツム５０ｍ１．飽和食塩水２
００ｄで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去すると１−ヨードエチル　シクロ
へキシルカーボネートが無色油状物として得られる。こ
れにジメチルアセトアミド３０ゴを加えて溶液とする。

一方、７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド）−８−（（（１−１−ジメチルアミノ
エテル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕チ万〕メチ
ル〕七フー３−エム−４−カルボン酸カリウム塩１５．
９を、ジメチルアセトアミド１５０ｍＡ！に溶解し、水
冷下（内温５℃）、　（上記で調製したｌ−ヨードエチ
ル　シクロヘキンシルカーボイ・−トのジメチルアセト
アミドの溶液を一度に添加し、５分間はげしくかきまぜ
る。ついで、２Ｎ塩化水素−エーテル溶液１ｏＯｍｌを
速やかに添加し、５分間攪拌した後エーテル３００ＩＩ
Ｌｌを添加すると、餅状物が得られる。上層を傾斜法に
より除き、さらに餅状物にエーテル３００ｍＡ！を加え
かきませ、上層を傾斜法Ｃ二より除去する（本操作を２
度行う）。得られる餅状物をＩＮ塩酸２００ｍ１に溶解
した後、酢酸エチル２００ｍ１で２回洗浄する。水層な
ダイヤイオンＭＣＩ■ゲルＣＨＰ２０Ｐ（７０〜１５０
μ、三菱化成工業製）を用いるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、５％アセトニトリル１０．０１Ｎ塩酸、つい
で３０％アセトニトリル１０．０ＩＮ塩酸で溶出し、目
的化合物を含む溶出画分を集めて減圧濃縮し、凍結乾燥
すると無色粉末として、１−（シクロへギシルオキシ力
ルポニルオキシ）エテル　７β−（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−８−（（１：１
−（２−ジメチルアミノエチル−１１−１−テトラゾー
ル−５−イル〕チオ〕メチル〕七フー３−エム−４−カ
ルボキシレート・２塩酸塩８．ＯＩが得られる。

元素分析値　０２□Ｈ３□Ｎ、０７Ｓ３・２Ｈｃｌ・４
Ｈ２゜として 計算値（％Ｉｃ、８ｇ、５７；）ｉ、５．６８；Ｎ、１
４．９９実測値（俯Ｃ，８８，８５；Ｈ，５，８８；Ｎ
、　１４．９５ＩＲ（ＫＨｒ）ｍ　；１７８０，１７５
０，１６８０゜１６２０．１５４Ｏ ＮＭＲ（パリ７ン（Ｖａｒｉａｎ））、ＢＭ−３９０（
９０ＭＨｚ）で測定、ＤＭ８０−ｄ６）δ；　１．０〜
２．２８．６６　（２Ｈ、ｔ　−Ｊ−６Ｈｚ　、　ＣＣ
Ｈ２Ｎ　）　、８−７１と８．９４　（２Ｈ、ＡＢ　ｑ
、に１８Ｈｚ　、　２　Ｈｚ　）　。

４．２６と４．５６　、４．３４　（２Ｈ，各Ａｌ：ｌ
ｑ　、　ｂ、　ｓ　。

８−Ｃ１（２）　、　４．２〜４．９　（Ｉ　Ｈ、ｍ　
、　ｏ、、（Ｉ）　）。

４．８２　（２Ｈ、ｔ　、Ｊ−６Ｈｚ　、　ＣＣＨ２Ｎ
　）　、、５．ｉ　８−５．１８（１）１．各ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ、６−Ｈ）、５．７０゜５．７５　（１）１．各
ｄ、ｄ、Ｊ＝５，８Ｉ−１ｚ、７−Ｈ）。

６．６８（ＬＨ，ｓ、チアゾール５位Ｈ）、６．８１，
６．８９（ＩＨ。

各ｑ、Ｊ＝６Ｈ２，−０（ＦＨＯ）　、　９．２７．９
．３０（１）１．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ）　、　９
．０〜１０．０（ｂＪ、　１０．５〜１２．０（ｂ）実
施例　２−２〜２−２０ 実施例　２−１．Ａ法と同様にして得られる化合物を、
物理化学定数と共に下記の表　５に示す。

表　５一般式 ％式％） 実施例　３−１ 実施例２−１で得られるｌ’−（シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）エチル　７β−〔２〜（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−［：（（
１−（２−ジメチルアミノエテル−ＩＨ−テトラゾール
−５−イル〕チオ〕メチル〕七フー３−エム−４−カル
ボキシレート２塩酸塩０．５　、ｌｉ’　Ｙダイヤイオ
ンＭＣＩ＠ゲルＣＨＰ２０Ｐ（７５〜１５０μ、三菱化
成工業製）を用いるカラムクロマトグラフィに伺し、２
０慢アセトニトリル１０．０１Ｎ塩酸で溶出し、溶出画
分（７８０〜９ｏｏｍ１部）を集め凍結乾燥すると、無
色粉末１９０Ｍ’が得ら肚る。氷晶は、エステル部の不
斉炭素によるジアステレオアインマーの一方である。

〔α）　＋８６．７°（Ｃ＝０．２１５　、　Ｈ２Ｏ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ　：１７９０，１７６０，１６．
９５゜１６８０．１６８０．１５４Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＣＬ−ｄ　６　）δｉ　０．９〜２．１
　（１ｏＨ，ｍ。

−（））　、１．５５　（８Ｈ、ｄ　、Ｊ−６Ｈｚ　、
　ＣＨｓ　）ｓ２．８８（６Ｈ，ｓハ（ＣＨ３ン。Ｃ８
，６２（２）１．Ｓ。

ＣＨ２ＣＯＮ　）　−８，６４（２Ｈ、ｔ　−Ｊ＝６Ｈ
ｚ　、　Ｃ−ＣＨ２Ｎ　）　、３．６９　ト８．９１　
（２Ｈ、ＡＨｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ　。

２−Ｈ２）、４．２７．！＝４．５８（２Ｈ，ＡＨｑ、
Ｊ＝１８Ｈｚ。

８−ＣＨ２）、４．０〜ｓ、ｏ（ｔＨ，ｍ、　ｉ）。

４．７８　（２Ｈ、ｔ　−Ｊ　＝６Ｈｚ　、Ｃ−ＣＨ２
Ｎ　）　、５−１２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、６−Ｈ）
、５．７１（ＩＨ，ｄ、ｄ。

Ｊ＝５と８Ｈｚ　、　７−Ｈ）　、　６．６’５　（１
）１．　Ｓ　、　Ｐ７：、’　−米 ９．２９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ）、９．８
（ｂ）。

１１．５（ｂ） 元素分析値　Ｃ２□Ｈ３□Ｎ９０□Ｓ３・２ＨＣ１・８
Ｈ３０として 計算値（％）：Ｃ，８９，４１；Ｈ，５，５１；Ｎ、１
５．８２実測値（＠：Ｃ，８９，４９；Ｈ，５，６０；
Ｎ、　１５．２３実施例　３−２ 実施例３−１のカラムクロマトグラフィーで、溶出画分
１０００〜１１６０ｍ１部を凍結乾燥すると無色粉末７
０ｍ７が得られる。本島は、実施例３−１のもう一方の
エステル部の不斉炭素に基くジアステレオアイソマーで
ある。

〔α）　Ｄ＋６２．９　（Ｃ＝０．２４　、　Ｈ２Ｏ）
ＩＲ（Ｋｌ：Ｉｒ）ｃｒＩＬ　、１７８０，１７６０，
１６８０゜１６２５．１５４Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄすδ：　０．９〜２．１　（１０
Ｈ，ｍ。

ＯＯｓ　１．５１　（８Ｈ，ｄ　、Ｊ＝６Ｈｚ　、ＣＨ
ａ）、２．８２（６Ｈ，ｓ　、Ｎ（ＣＨ３）２）、８．
６８（２Ｈ，ｓ　、　Ｃ鴨Ｃｏ）、　８．６４（２Ｈｙ
　ｔ＝Ｊ＝６Ｈｚ−ＣＣ１（２Ｎ）　ｊ８−’７２と８
．９２　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２−Ｈ２）、４．８０（２Ｈ，
ｂ、ｓ、８−Ｃ）Ｃ２）＃　４．２〜５．０　（ＬＨ，
ｍ、￥（））、４．７ｇ（２ｕ、ｔ。

Ｊ　＝６　Ｈｚ　、　ＣＣＨ２Ｎ）　−５，１６（Ｉ　
Ｈ、ｄ　、　Ｊ　−５１−１ｚ　。

６−Ｈ）、５．７６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５と８Ｈｚ、７
−Ｈ）。

６．６６　（ＩＨ，ｓ　、チアゾール５位−Ｈ）、６．
８０（ＩＨ，ｑ　、Ｊ＝６Ｈｚ　、ｏ−？Ｈ−０）、９
．２２　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ）、９．８（ｂ）、１１．５
（ｂ）元素分析値　Ｃ２□Ｈ３□Ｎ９０□Ｓ３・２ｌ−
１（ｊ’・井 ３Ｈ２０として 計算値（＠：Ｃ，３９，４１；Ｈ，５，５１；Ｎ、　１
５Ｊ２実測値（知：Ｃ，８９，４２ｉＨ，５，６０；Ｎ
、１５．０９実施例　４−１ （ａン　１−ヨードエチル シクロへキシルカーボイ・−トの製造 アセトニトリル２５０ｍｌを５０℃に加温しこれにヨウ
化ナトリウム８８．９を添加、溶解した後、１−クロロ
エチル　８　、　８　、　５−）リメテルンクロへキシ
ルカーボネート１４ｐを加え、２時間攪拌する。反応液
を氷水２５ｏｍ６＋二注ぎ酢酸エチル２００ｍｌで２回
抽出する。抽出液を集め、５ＬＦ−オ硫酸ナトリウム水
溶液１５０ｍｌ，水８　０　Ｑｍｌ。

飽和食塩水８００ｍｌ（２回）で順次洗浄する。無水硫
酸ナトリウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去すると、表記
化合物が油状物として得られる。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ？３）δ：２．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ。

（ｂ）　１−（３，３．５−）リメチルシクロへキシル
オキシカルボニルオキシ）エチル　７β−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）　−３−
（［：’（１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル：］セフーｓー
エム−４−カルボキシレートの製造 ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド）−８−（（（１−（２−ジメチルアミノエテ
ル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕
七フー８ーエム−４−カルボン酸カリウム塩５．６ｇを
ジメチルアセトアミドＢｃ）ｍｌｔ二溶解し、−５℃に
冷却する。

攪拌下、上記（ａ）で得られるｌ−ヨードエチル８、８
．５−）ジメチルシクロへキシルカーボネートを一気に
加え、５分間攪拌する。反応液を酢酸エチル８００ｍＡ
’と氷水２００ｍＡ！の混液に注ぎ分離する有機層を分
取する。さらに水層な酢酸エチル２００ｍｌで抽出し、
これと有機層とを合わせ、氷水１５０ｍｌで８回、つい
で飽和食塩水１５０ｍ／！で３回洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物にイソプロピルエーテル
を加えて得られる白色粉末を沢取する。イソプロピルエ
ーテルで洗浄後乾燥すると、表記化合物が得られる。

ＩＲ（ＫＨｒ）ｃｍ　’：１７８Ｌ１７６０，１６８０
゜１６２０．１５２５．１４６０．１８８ＯＮＭＲ（バ
リアｙ（Ｖａｒｉａｎ）ＥＭ　８９０（９０ＭＨｚ）で
測定、ＣＤＣ／８）δ：　０．５５〜２．８　（１６Ｈ
，ｍ）　。

１．５６　、１．６０　（８Ｈ，各ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ
　）　、　２．２６（６Ｈ，ｓ）、２．７６（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．５（２Ｈ，ｓ）、３．７０（２Ｈ
，ｍ）、４．１８〜４．５８（８Ｈ，ｍ）、４．９４，
４．９６（ＩＨ，各ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）　、　５．８
８（２Ｈ，’ｂ、ｓ）　、　５．８６　（ｌＨ，ｍ）　
。

６．２６（１）１．Ｓ）、６．９５（ＩＨ，ｍ）、７．
９８，８．０５（ｌＨ，各ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 元素分析値　Ｃ３ｏＨ４８Ｎ、０□Ｓ８として計算値（
９））：Ｃ，４８，８８；Ｈ，５，８７；Ｎ、１７．０
８実測値（鉤：Ｃ，４８，７１；Ｈ，５，８５；Ｎ、１
７．０５実施例５−１ （ａ）　ｌ−ヨードフロビル　シクロペンチルカーボネ
ートの製造 １−タロロプロビル　シクロペンチルカーボネート３．
１１ｙ、ヨク化ナトリクム６ｙを、アセトニトリル４ｏ
ｔｎｌ中で６０℃で６０分間かきまぜた後、減圧濃縮し
、得られる残査を、エーテル１０Ｑｄ、水１００ｍ１’
で分配する。エーテル層を分取し、５％チオ硫酸ナトリ
クム５０ｔｎｌ、飽和食塩水ｌＱＱ＋＋＋ｅで順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去すると、表記化合物が油状物として得られる。

（ｂ）１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）
プロピル　７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド）−ａ−Ｃ（Ｃ１−（２−ジメチル
アミノエチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル〕チオ〕
メチル〕セフー８−エム−４−カルボキシレート・２塩
酸塩の製造７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド）−３−（（（１−（２−ジメチル
アミンエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕チオ
、〕〕メチル〕ラフ−３−エム−４−カルボン酸カリク
ム塩１２ｙをジメチルホルムアミド８ｍｅに溶解し、水
冷攪拌下、この溶液に上記（ａ）で得られる１−ヨード
プロピル　シクロペンチルカーボネートのジメチルホル
ムアミド溶液１０ｍｅを一度に加え、５分間はげしくか
きまぜる。ついで、２Ｎ塩化水素−エーテル溶液２０ｍ
ｅｆ添加し、５分間攪拌した後エーテル１５０ｍ１！を
加え、上層を傾斜法により除去する（本操作を２度行う
）。

得られる餅状物を０．ＩＮ塩酸２０ｍｅに溶解した■　
。

後、ダイヤイオンＭＣＩ　ケルＣＨＰ２０Ｐ（１５０〜
８００μ、三菱化成工業製）を用いるカラムクロマトグ
ラフィに付し、１０％アセトニトリル１０．０ＩＮ塩酸
、ついで４０％アセトニトリル１０．０ＩＮ塩酸で溶出
する。目的化合物を含む溶出画分を集めて減圧濃縮し、
凍結乾燥すると、無色粉末の表記化合物０．２ｙが得ら
れる。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−１：１７８０．１？６０，１６８０
゜１６２０．１５３０，１３８０．１３２ＯＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ値：　０．９４に３Ｈ，ｔ　。

Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１〜２．１（ＩＯＨ，ｍ）、２．８
４（６Ｈ，ｓ）、’　３．６５（２Ｈ，ｓ）、３．６５
（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝６Ｈ２）、３．７３と３．９２（２
Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．２６と４．５２，４
．３３（２Ｈ，各ＡＢｑとす。

３、、Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．８０（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝６
Ｈｚ）。

５．０２（ＬＨ，ｂ）、５．１４，５．１７（ＩＨ，各
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．７１，５．７６（ＩＨ，各ｄ、
ｄ、Ｊ＝５と８Ｈｚ）、６．６６（ＩＨ，ｓ）、６．６
９，６．７６（ＬＨ１各ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、９．２４，
９．２８（ＩＨ，各ｄ。

Ｊ＝８Ｈ２） 元素分析値　Ｃ２７Ｈ３□Ｎ９０７Ｓ３・２ＨＣｊ’・
２．５Ｈ２０として 計算値（％）Ｃ，３９，８５ｉＨ，５，４５；Ｎ、１５
．４９実測値（％）Ｃ，３９，６８ｉＨ，５３５ｉＮ、
１５．５５実施例５−２〜５−１４ 実施例５−１と同様にして得られる化合物を、物理化学
的定数と共に下記の印に示す。

ス見 一般式 ％式％） 実施例　６ 実施例２−１で得られるｌ−（シクロへキシルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル　７β−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル〕アセトアミド）−８−（、（、（
ｉ−（２−ジメチルアミノエチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル〕チオ〕メチル〕セフー３−エム−４〜カル
ボキシレート・２塩酸塩８８２．８ｇ（非エステル体と
して２５０９）とハイドロキシプロピルセルロース７０
．．５．９　、カルボキシメチルセルロースＴ０．５１
１を均−Ｃ二混合ｉ−ル。

この混合物を常法に従いｌカプセル当り２６１．９■（
非エステル体として１２５ｍ？）充填する。

実施例　７ 実施例２−１で得られる１−（シクロへキシルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル　７β−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（（（１−
（２−ジメチルアミノエチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル〕チオ〕メチル〕セフー３−エム−４−カルボキ
シレート・２塩酸塩８８２．８．９（非エステル体とし
て２５ｏ１とデンプン７０ｇ、ハイドロキシプロピルセ
ルロース６Ｉを均一に混合する。この混合物を常法に従
い１錠当り２２９．４■（非エステル体として１２５ａ
ｙ）で打錠する。

実験例 実施例化合物（実施例番号１−１．１−５．１−６．２
−１．２−１０．２−１１．２−１２．２−ＩＪ５−２
　、５−ｑ　）及び比較化合物として化合物（ＩＩ）の
ｉ−（エトキンカルボニルオキシノエチルエステル、即
ち〔１−（エトキシカルボニルオキシ）モチルアβ−（
２−（２−アミノチアゾール−４−イルファセトアミド
）　−８−（ＣＣ１−（２−ジメチルアミノエチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕七フー３
−エム−４−カルボキシレート以下化合物Ａと略記）を
マウス１匹に対しそれぞれ１００〜７ｋｌｌ　（非エス
テル体即ち化合物４（Ｉりとして）経口投与する。投与
後、０，２５゜０．５，１．０及び２．０時間後のマウ
スの血漿中の化合物〔…〕の濃度をカップ法（試験菌と
してプロテウス・ミラビリス（Ｐｌｍｉｒａｂｉｌｉｓ
　）Ｂｂ３１ｓを使用）により測定し、０−２時間の血
中濃度曲線上面積（ＡＵＧ）を計算する。

対照として化合物（ＩＩ）Ｙマウスに皮下投与し上記と
同様にしてＡＵＣ値を計算する。

生物学的利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）は
下式によりめられる。

（以下余白） 表７ 中マウス４匹の平均値 手　＠Ｙ　十市　正　書（自発） 昭和６０年５月１３日 Ｉ　事件の表示 昭和５９年特許願第７６８３４号 ２　発明の名称 セファロスポリンエステル誘導体 ３、　補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　大阪市東区道修町２丁目２７番地名称　（２９３
）　武田薬品工業株式会社代表者　倉　林　育　四　部 ４　代理人 住所　大阪市淀用区十三本町２丁目１７番８５号５、補
正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第４頁第１Ｏから１１行の［トう、　６　
、 リシクロ［３，３，２，１］ウノデンル（アクマンチル
）等の炭素数３」を「アダマノチル等の炭素数４」に訂
正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ２
   は低級アルキル基を有していてもよい炭素数３から１２
   の脂環式アルキル基または炭素数３から６の脂環式アル
   キル基を有する低級アルキル基を示す〕で表わされる化
   合物またはその塩。