BG60500B2 - Естери на цефалоспорина - Google Patents

Естери на цефалоспорина Download PDF

Info

Publication number
BG60500B2
BG60500B2 BG98471A BG9847194A BG60500B2 BG 60500 B2 BG60500 B2 BG 60500B2 BG 98471 A BG98471 A BG 98471A BG 9847194 A BG9847194 A BG 9847194A BG 60500 B2 BG60500 B2 BG 60500B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
formula
abq
reaction
acid
Prior art date
Application number
BG98471A
Other languages
English (en)
Inventor
Tatsuo Nishimura
Yoshinobu Yoshimura
Mitsuo Numata
Original Assignee
Takeda Chemical Industries,Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP58099212A external-priority patent/JPS59225192A/ja
Priority claimed from JP59076834A external-priority patent/JPS60218394A/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries,Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries,Ltd.
Publication of BG60500B2 publication Critical patent/BG60500B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Съединенията имат подобрена абсорбционна способност и могат да се прилагат орално като антибиотик. Те имат формула в която r1 означава водороден атом или нисш алкил; r2 означава незаместена или заместена с нисш алкил алициклена алкилна група, съдържаща от 3 до 12 въглеродни атома, или нисша алкилна група, заместена с алициклена алкилна група, съдържаща от 3 до 6 въглеродни атома. Изобретението се отнася и до технифармацевтично приемливи соли, метод за получаването им и фармацевтичен състав, който ги съдържа.

Description

Изобретението се отнася до съединения с формула
CHjCONH
в която R, означава водороден атом или нисша алкилна група и R2 означава незаместена или заместена с нисш алкил алициклена група, съдържаща от 3 до 12 въглеродни атома, или нисша алкилна група, заместена с алициклена група, съдържаща от 3 до 6 въглеродни атома, и техните фармацевтично приемливи соли.
За повишаване на абсорбцията при орално приложение на неестерната форма на съединение с формула I, т.е. 7р-/2/2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо-3-///1 -/2-диметиламиноетил/-1 Нтетразол-5-ил/тио/метил/-цеф-3-ем4-карбоксилна киселина (известна като цефотиам, за по-кратко отбелязана като съединение с формула II, описана в патент на САЩ № 4080498), е предложено съединение с формула II да се превърне в правоверижен или разклонен алкокси, съдържащ от 1 до 5 въглеродни атома, карбонилоксиалкилов естер, например патент на САЩ № 4189479 и искане за патент в Япония, публикувано, но неразгледано № 77690/1982.
Обаче има още твърде много да се желае по отношение на способността за абсорбиране, устойчивостта и други на тези естери.
интенестерс форИзобретението е свързано с зивно проучване на различни ни производни на съединение мула II и е установено, че съединението с формула 1 или негова сол се абсорбира ефективно от стомашно-чревния тракт и след абсорбцията бързо се прехвърля в кръвния поток под формата на неестерно съединение с формула II, като осигурява високо кръвно ниво от съединение с формула II, така че то да бъде ценно като орално приложим широкоспектърен антибиотик, оказващ мощни инхибиторни ефекти не само срещу грамположителни и грамотрицателни бактерии, но също така и срещу техни устойчиви видове. Установено е също, че при превръщане на съединението с формула I в негова сол водоразтворимостта и абсорбционната ефективност на съединението с формула I се повишават много, както и устойчивостта му при изолиране, и приготвянето на неговите форми на съединението с формула I много се улеснява. Изобретението се базира на тези установени факти.
В обща формула 1 нисшата алкилна група, представена със символа Rp заместителят нисш алкил в заместената с нисш алкил алициклена група, съдържаща от 3 до 12 въглеродни атома, представена със символа R,, и нисшата алкидна група в нисшата алкидна група, заместена с алициклен алкил, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атома, представен със символа R,, представляват съответно нисша алкидна група с права или разклонена верига, съдържаща от 1 до 3 въглеродни атома, такава като метил, етил, пропил, изопропил и др. Алициклената алкидна група с 3 до 12 въглеродни атома в заместената с нисш алкил алициклена група с 3 до 12 въглеродни атома, представена с Rr е наситена, без мостове (моноциклена) алициклена алкидна група, съдържаща от 3 до 12 въглеродни атома, такава като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и др. или мостова алициклена алкидна група, съдържаща от 4 до 12 въглеродни атома, такава като бицикло/2,2,1/хептил, бицикло/3,2,1/октил, бицикло/3.3.1 / нонил, трицикло/3,3,2,1,3,6/ундецил, адамантил и др. Заместителят алициклена алкидна група с 3 до 6 въглеродни атома в нисшата алкидна група, заместена с алициклена С3 6 алкидна група, представена с Rr представлява наситена, немостова. моноциклена алициклена алкидна група, съдържаща от 3 до 6 въглеродни атома, такава като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и др.
Заместителят нисша алкидна група в алициклената алкидна група с С312, заместена с нисш аликл, представена със символа R,, може да се илюстрира с първите два члена.
За предпочитане R! означава правоверижна или разклонена нисша алкидна група, съдържаща от 1 до 3 въг леродни атома, и R, означава наситена, немостова (моноциклена) алициклена алкидна група, съдържаща от 3 до 12 въглеродни атома, която може да бъде заместена с една или две правоверижни или разклонени нисши алкидни групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома.
По-специално R, означава циклохексил. циклопентил. 2-метилциклохексил, 3-метилциклохексил, циклохептил. циклододецил или 5-метил-2/1 -метилетил/циклохексил.
Тъй като самото съединение с формула I е база, то може да се превърне в присъединителна с киселина сол. Обикновено 1 мол от съединението с формула I образува присъединителна с киселина сол, с 1 или 2 мола от киселината. Киселините, които за предпочитане се използват да образуват такива присъединителни соли, включват онези киселини, известни, че образуват фармацевтично приемливи соли с пеницилини и цефалоспорини, например неорганични киселини, такива като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина и др., и органични киселини, такива като малеинова киселина, оцетна киселина, лимонена киселина, янтърна киселина, винена киселина, ябълчена киселина, малонова киселина, фумарова киселина, бензоена киселина, бадемова киселина, аскорбинова киселина и метансулфонова киселина и др. Предпочитаните соли на съединението с формула 1 са монохидрохлоридът и дихидрохлоридът. Най-пред почитаната сол е дихидрохлоридът. Аминотиазоловата група на съединението с формула 1 или негова сол може да съществува под формата на нейния тавтомер, т.е. иминотиазолът. Тъй като съединението с формула 1 или неговата сол, имат един асиметричен въглероден атом в карбоксиестерната група в положение 4 на цефемовия пръстен, съществуват две оптически активни форми (D-изомер и L-изомер). Съединението с формула 1 или неговата сол обикновено се използват като рацемично съединение, но D-изомер. Lизомер или смес от такива оптически изомери също може да се използват. Съединението с формула I или неговата сол се абсорбират добре през стомашно-чревния тракт и след абсорбцията естерната част при положение 4-карбоксилната група лесно се хидролизира ензимно в тялото до получаване на неестерна форма на съединението с формула ί, която е съединението с формула II.
Съединението с формула 11 има силна антибактериална активност, както е отбелязано в Antimicrobial Agent and Chemotherapy, 14, 557-568 (1978). Съединението c формула II има мощна антибактериална активност срещу грамположителни бактерии, такива като Staphyloccocus aureus и др., и срещу грамотрицателни бактерии, такива като Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae. Proteus vulgaris, Proteus mirabilis Proteus morganii.
Тъй като съединението c формула I или неговата сол при въвеждане в организма по орален път дава високи концентрации от съединението с формула II в кръвта, то е ефиктивно при лечението на инфекции, дължащи се на посочените бактерии при човека и други бозайници, такива като инфекции на дихателния тракт и на пикочния тракт, които се дължат на тези бактерии.
Съединението с формула I или неговата сол са ниско токсични (LD50 = 3g/xg, при мишки, през устата) и може да се дава през устата. Затова в комбинация с известни фармацевтично приемливи ексципиенти (например нишесте, лактоза, калциев карбонат, калциев фосфат и др.), свързващи вещества (наприемр нишесте, гума арабик. карбоксиметилцелулоза, хидроксппропилцелулоза. кристална целулоза и др.), смазващи средства (магнезиев стеарат, талк и др.) или/и дезинтегриращи средства (например карбоксиметилкалций. талк и др.), съединението с формула I или неговата сол могат да се превърнат в готови форми. например дозирани форми, например капсули, прахове, фини гранули, гранулати, таблетки и др. Също така възможно е към съединението с формула I или неговата сол да се прибавят от 1 до 5 молни еквивалента твърда органична киселина (например лимонена,ябълчена, винена,янтърна, аскорбинова, бадемова и др.) и получената смес да се стопи в гранули по обичайния начин. Такива гранули понататък могат да бъдат преработени в капсули, таблетки и други по известните фармацевтични методики.
По отношение режима на дозиране съединението с формула I или неговата сол могат да се дават дневно от 0,3 до 5 g за възрастен човек, за предпочитане от 0,5 до 3 g за възрастни, разпределени в 3 или 4 равни дози.
Съединението с формула I или неговата сол могат да се получат по известни методи (например методите, описани в US № 4080498, US № 4189479 и искане за патент в Япония, неразгледано, публикувано. № 77690 (1982). Нещо повече, съединението с формула I или неговата сол могат да се получат посредством естерификация на съединението с формула 11 или неговата сол със съединение с формула
X-CH-O-C-OR, III
I II 2
R, О в която X означава халогенен атом, а Rj и R, имат посочените по-горе значения.
При съединенията е формула III халогенният атом, представен със символа X, означава за предпочитане хлор, бром, йод. От тези възможности за предпочитане е X да означава йод за целите на естерификацията.
Тъй като съединението с формула Ill има един асиметричен въглероден атом, то може оптически да се раздели на D- и L-изомери по известни методики и както изомерите, така и смеси от тях могат да се използват за осъществяване на естерификацията. Изходното съединение с формула II може да взаимодейства под формата на присъединителна сол с неорганична киселина, такава като солна, сярна и азотна, или с органична киселина, такава като оксалова или р-толуенсулфонова или под формата на сол с основа, такава като алкален метал, например натрий, калий и други, алкалоземен метал, например калций, магнезий и други и органичен амин, например триетиламин, триметиламин. пиридин, колидин, лутидин и други.
При осъществяването на реакцията на естерификация изходното съединение с формула III се използва в съотношение около 1 до 10 модни еквивалента за всеки еквивалент от изходното съединение с формула II или неговата сол.
Взаимодействието обикновено се осъществява в инертен спрямо реакцията разтворител. Подходящи представители на такива разтворители включват N, N-диметилформамид (за по-кратко обозначен като ДМФ>. N. N-диметилацетамид (обозначен за пократко като ДМАА), хексаметилфос5 форотриамид (обозначен за по-кратко като ХМФА) и т.н., халогенирани въглеводороди, такива като дихлорометан, хлороформ и др., сулфоксиди, такива като диметилсулфоксид (обозначен за по-кратко като ДМСО). сул10 фонат и др., етери, такива като диоксан, тетрахидрофуран (обозначен за по-кратко като ТХФ), кетони, такива като ацетон, метилетилкетон и др., нитрили, такива като ацетонитрил и 15 др., втечнени серни диоксиди и т.н.
Предпочитани са ДМФ, ДМАА, ХМФА, ацетон, ацетонитрил, втечнен серен диоксид и др. Тази реакция на естерификация се осъществява обик20 новено при температура от -20 до 20°С. Макар че реакцията може да се осъществи в отсъствието на катализатор, може да се използва и катализатор, например катализатор на фаза в 25 пренос (наприемр 18-краун-6 и др.).
Когато като разтворител се използва втечнен серен диоксид, реакцията обикновено за предпочитане се осъществява при температура, близка до 30 точката на кипене (- 10С) на разтворителя. т.е. от -10 до -20С. Реакционното време обикновено е от няколко минути до около 1 час в зависимост от естеството на реагентите и 35 разтворителя и т.н.
Съединениетос формула I или неговата сол. могат също да се получат и по следния метод. Съединение с формула
СН3
IV тер взеимодейства с фосфорен пентахлорид и след това с алкохол (например метанол, етанол, пропанол, изо5 пропанол, н-бутанол и др.) Методът е описан в Journal of Medicinal Chemistry 18,992/1975 и в DE № 2460331 и № 2460332. Полученото в резултат съединение с формула в която А означава аминогрупа или ациламиногрупа, различна от 2-/2аминотиазол-4-ил/ацетиламино/, или негова сол взаимодейства със съединението с формула III по начина, описан по-горе за реакцията за естерификация, и когато А означава ациламиногрупа, полученият в резултат ес-
в която символите имат посочените по-горе значения, или неговата сол се ацилира с 2-/2-аминотиазол-4-ил/ оцетна киселина с формула
N----*— СН2СООН или нейно реактивоспособно производно до получаването на съединението с формула I или неговата сол.
В съединението с формула IV, когато А означава ациламиногрупа, ацилната група може да бъде всяка от ацилните групи, за които е известно, че се използват в областта на цефалоспориновите съединения. Предпочитани представители на такива ациламино групи са например ацетиламино, бензоиламино, фенилацетиламино, тиенилацетиламино, фенилоксиацетиламино и 5-амино-5-карбоксилвалериламино (заместителят - аминогрупата може да бъде защитена с фталоил или други подобни). Когато А означава аминогрупа или заместена с амин ациламиногрупа, аминогрупата, коя то е заместител, за предпочитане се защитава преди взаимодействието и защитната група може да бъде например някоя от известните за тази цел групи, такава като трет.-бутокси-кар25 бонилна, карбоксибензоилокси, 2-хидрокси-1 -нафтокарбонилна, трихлоретоксикарбонилна, 2-етоксикарбонил1-метилвинилна или 2-метоксикарбонил-1-метилвинилна.
Деацелирането на естерното съединение, получено при взаимодействието на съединението с формула IV (когато А означава ациламино група) със съединението с формула III, се осъществява по познат начин, обикновено при използване на 2 до 5 молни еквивалента фосфорен пентахлорид и от 10 до 40 модни еквивалента на мол от изходното естерно съедине40 ние. Взаимодействието обикновено се осъществява в инертен разтворител, такъв като халогенирани въглеводороди, например дихлорометан, хлороформ и др. С цел да се ускори реак45 цията към реакционната система може да се добави третичен амин, такъв като триетиламин, пиридин, Ν,Ν-ди6 метиланилин. Реакционната температура е от -40 до -20С. Реакционното време обикновено е около час.
Когато полученото в резултат съединение с формула V или негова сол взеимодейства със съединение с формула VI, което е 2-/2-аминотиазол-4ил/оцетна киселина, или нейно реактивоспособно производно до получаване на съединението с формула I или негова сол, а.миногрупата на съединението с формула V] за предпочитане е защитена предварително и защитната група може да бъде същата както защитната група за аминогрупата на съединението с формула IV. При това взаимодействие съединението с формула VI може да се използва под формата на негово реактивоспособно производно. Така например то се подлага на тази реакция на ацилиране под формата на съответните киселинни халиди, киселинни анхидриди, смесени киселинни анхидриди, активирани естери и др. Предпочитани са активираните естери, смесените киселинни анхидриди, киселинните халиди и др. Примери на такива активирани естери са р-нитрофенилов естер,
2,4-динитрофенилов естер, пентахлорофенилов естер. N-хидроксифталимидов естер и естерите, образувани с помощта на Vilsmeier или друг подобен реактив и др. От смесените киселинни анхидриди са предпочитани онези, получени от моноестери на въглената киселина, такива като монометилкарбонат, моноизобутилкарбонат и др., и онези, получени от алканови киселини, съдържащи от 2 до 5 въглеродни атома, които могат да бъдат заместени с халоген, такива като пивалинова киселина, трихлорооцетна киселина и др. Примери за киселинни халиди са кисел хлоранхидрид, кисел броманхидрид и др. При това взаимодействие съединението с формула
VI или негово реактивоспособно производно се използват в съотношения от 1 до 2 модни еквивалента за всеки молен еквивалент на съединението с формула V или неговата сол.
Когато съединението с формула VI се използва под формата на свободна киселина или нейна сол. се прилага подходящо кондензационно средство. Примери за такива подходящи кондензационни средства са Ν,Ν'-дизаместен карбодиимид. такъв като N.N'-дициклохексилкарбодиимид, азолиди, такива като N.N'-карбонилимидазол. Ν,Ν’-тионилдиимидазол и др. и такива дехидратиращи средства като N-етоксикарбонил-2-етокси-1,2-дихидрохинолин, фосфорен оксихлорид. алкоксиацетилени (например етоксиацетилен) и др. Когато се използва такова кондензационно средство, реакцията изглежда протича през образуването на реактивоспособно поризводно на карбоксилната киселина.
Обикновено това взаимодействие може да се осъществи гладко в разтворител. Примерите за разтворители включват обичайните разтворители, които не взаимодействат в протичащата реакция, такива като вода, ацетон, диизобутилкетон. ТХФ, етилацетат, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, дихлорометан, дихлоретилен, пиридин, диметиланилин, ДМФА, ДМАА, ДМСО и др.. както и смеси от такива разтворители. Тъй като за реакционната температура няма ограничения, обикновено взаимодействието се осъществява при охлаждане или стайна температура, когато взаимодействието протича с освобождаване на киселина, ако е необходимо към реакционната система се прибавя основа. За тази цел се използва алифатна, ароматна или хетероциклена азотсъдържаща основа, такава като триетиламин, Ν,Ν-диметиланилин. N-етилморфолин, пири7 дин. колидин, 2,6-лутидин и др., карбонати на алкални метали, такива като натриев карбонат, калиев карбонат и др., и бикарбонати на алкални метали, такива като калиев бикарбонат, натриев бикарбонат и др. Когато реакцията на ацилиране протича с дехидратиране, за предпочитане е водата да се отстранява от разтворителя. В някои случаи реакцията се провежда в безводна среда, например в инертна газообразна среда като газообразен азот.
Когато реакционният продукт има защитна група, тази група се отстранява по познатите за целта методики.
Съединението с формула I или неговата сол могат също да се получат по следната методика. Съединението с формула V взаимодейства с 4-хало-
3-оксобутирилхалид, който е получен при взаимодействието на дикетен с ха10 логен (например хлор или бром) в еквимоларно отношение, до получаване на съединението с формула
N----N
СН -s- IL ,Jn
N
I ch2ch2n c-o-ch-o-c-or2 II I II
VII сн, / XCHS
O R, Ο в която У означава халогенен атом; R] и R2 имат посочените значения, което след това взаимодейства с тиокарбамид. Във формула VII халогенният атом У е например хлор или бром.
При взаимодействието на съединението с формула VII с тиокарбамид карбамидът може да се използва какъвто е, но може да се използва и под формата на сол с алкален метал като литий, натрий и калий или като амониева сол. Обикновено взаимодействието се осъществява при озползване на двата реагента в еквимоларно съотношение и в разтворител и в някои случаи в присъствие на 1 до 2 молни еквивалента от основата, ако е необходимо. Предпочитани примери на посочените разтворители са вода, метанол, етанол, ацетон, диоксан, ацетонитрил, етиленхлорид, ТХФ, етилацетат, ДМФА, ДМАА, ДМСО и др. Хидрофилните разтворители могат да се използват в смеси с вода. Предпочитаните примери на основите включват хидроксиди на алкални метали.такива като натриев хидроксид, калиев хидроксид и др., карбонати на алкални метали, такива като натриев карбонат, калиев карбонат и др., бикарбонати на алкални метали, такива като натриев бикарбонат и др. и органични третични амини, такива като триетиламин,триметиламин, пиридин и др. Тъй като в действителност няма ограничения за реакционната температура, взаимодействието обикновено се осъществява за предпочитане при охлаждане. Взаимодействието обикновено протича с висока скорост и завършва за около 10 минути, въпреки че в някои случаи е необходимо реакционно време, надвишаващо 30 минути. Съединението с формула VII лесно се получава по описаните по-горе методи или по други известни методи.
Съединението е формула I или неговата сол може също да се получи посредством взаимодействие на съединение с формула
VIII nh2
CH2W в която W оцначава ацетокси, ацетацетокси, халогенен атом или карбамоилокси или негова сол със съединението с формула III по начина на опи саната по-горе реакция на естерифи кация и взаимодействие на получено 15 то в резултат съединение с формула
IX
C-O-CH-O-C-OR,
II I II
О R, 0 в която символите имат значенията, посочени по-горе или негова сол с 1- 30 /2-диметиламиноетил/-5-меркапто1Н-тетразол. В съединенията с формули VIII и IX халогенният атом, представен със символа W означава например хлор, бром и йод. При това 35 взаимодействие изходното съединение 1-/2-диметиламиноетил/-5-меркапто1Н-тетразол се използва в приблизително еквимоларно съотношение спрямо съединението с формула IX или не- 40 говата сол.
Реакция обикновено може да се осъществи гладко в разтворител. Примери за такива разтворители са вода, ТХФ, етилацетат, диоксан, ацето- 45 нитрил, хлороформ, дихлорометан, ДМФА, ДМАА, ДМСО и др. Когато се използва вода, то същата може да се използва в смес с високосмесим с вода разтворител. Обикновено взаимодействието се осъществява в присъствие на основа. Предпочитани основи са слабите основи, такива като карбонати на алкални метали, например натриев карбонат, калиев карбонат и др., бикарбонати на алкални метали, например натриев бикарбонат, калиев бикарбонат и др. Основата се използва в приблизително еквимоларно съотношение спрамо изходното съединение 1-/2-диметиламиноетил/5-меркапто-1 Н-тетразол. Тъй като реакционната температура е повече или помалко по избор, то взаимодействието обикновено се осъществява при стайна температура, до 40-60°С. Реакци онното време от от 30 мин до 3 часа в зависимост от вида на разтворителя и реакционната температура.
Ако съединението с формула I или 5 неговата сол, получени по описаните по-горе методи, съдържа неговия Δ2изомер. изомерът може да се превърне в съединението с формула I или неговата сол например посредством изомеризиране на изомера до Δ’-изомер по познат начин (Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 18,986,1975) или превръщане на изомера до А3-изомер през съответното s-оксидно производно и редуцирането му.
Когато съединението с формула I се получава под формата на свободна база, то може да се превърне в сол посредством разтваряне в инертен разтворител, такъв като дихлорометан и хлороформ, и прибавяне на 1 до 10 молни еквивалента киселина към разтвора.
Когато съединението с формула 1
CI-CH-O-C-CI +
I II
R, О (X) се получава под формата на присъединителна с киселина сол, то може да се превърне в свободна база по известни методики.
Когато съединението с формула I или неговата сол се получават под формата на рацемична смес, то тя може да се подложи на оптическо разделяне по известните методики, до 10 изолиране на оптически активните съединения (D- и L-изомери). Полученото в резултат съединение с формула I или неговата сол могат да се изолират и пречистят по известните методи15 «и, такива като разтворителна екстракция, коригиране на pH, смяна на разтворителите, кристализация, прекристализация и хроматография.
Изходното съединение с формула 20 Ш се получава по познати методи (например метода, описан в GB 1426717). Съединението с формула III може да се получи и по илюстрирания по-долу метод ho-r2 (XI) основа,
Първи етап
CI-CH-O-C-OR,
I II
R, О \
Nal
Втори етап
в които формули Rj и R2 имат дадените значения.
Хлорформиатът (X), който е изходно съединение при първия етап на взаимодействието в посочената реакционна схема, се получава по познат начин (например ЕР-А 40153). По-нататък съединението с формула X се получава посредством взаимодействие 45 на алдехид с формула RjCHO, в която Rj има посочените значения, с фосген в присъствие на катализатор (фос гениране). Като катализатори сс използват например третични амини. такива като Ν,Ν-диметиланилин, Ν,Νдиметиламинопиридин и пиридин. ароматни моноамини, такива като имидазол, заместени амиди, такива като ДМФА, нисши тетраалкилкарбамиди (1-4 въглеродни атома) или тиокарбамиди, такива като тетрабутилкарбамид,тетраметилкарбамид, тетрабутилтиокарбамид и тетраметилтиокарбамид, алифатни третични фосфини, такива като триоктилфосфин и заместени фосфорамиди, такива като ХМФА. Алдехидът, който е изходно съединение се използва в приблизително еквимиларно отношение спрямо фосгена. Катализаторът може да се използва в 0,01-0,1 молни еквивалента спрямо изходния алдехид.
Фосгенирането обикновено се осъществява в разтворител, който е неактивен спрямо взаимодействието. Подходящи разтворители са халогенираните въглеводороди, такива като тетрахлорометан, хлороформ и метиленхлорид, ароматните въглеводороди, такива като толуен и бензен и алифатните въглеводороди, такива като хексан.
Фосгенирането обикновено се провежда при атмосферно налягане, но когато изходният алдехид е летлив, реакцията може да се осъществи при налягане, малко по-високо от атмосферното.
Реакционната температура варира в зависимост от вида на катализатора и използваните в него количество, но обикновено е от -40 до Ю0°С. Реакционното време е от 30 мин до 5 часа.
Съединението с формула X, получено след приключване на фосгенирането. може да се изолира и пречисти посредством кондензация, дестилация и др. при атмосферно или при понижено налягане.
Съединението с формула III, в която X означава йод, т.е. йодоалкилкарбонат. се получава при взаимодействие на съединението с формула X със съединение с формула XI в присъствието на основа (първия етап на реакцията) и взаимодействие на получения реакционен продукт (съединението с формула III. където X означава хлор) с натриев йодид (втори етап на реакцията).
В първия етап на реакцията изходните съединения с формула X и XI се използват в приблизително еквимоларно съотношение. Тази реакция обикновено се провежда в разтворител. Подходящи разтворители са инертните разтворители като дихлорометан, хлороформ, диетилов етер, етилацетат и др. Основата, използвана при тази реакция, може да бъде органичен третичен амин като пиридин, лутидин, триетиламин, диизопропилетиламин и др. Основата се изполва в приблизително еквимоларно количество спрямо съединението с формула X. Тази реакция протича при температура от -80 до 40°С. Макар че реакционното време варира в зависимост от реакционната температура, обикновено е от 30 мин до няколко дни.
След приключване на посочения по-горе първи етап на реакцията, реакционната смес се промива с вода, екстрахира се, концентрира се, дестилира се, хроматографира се на колона и т.н. и полученият в резултат хлороалкилкарбонат взаимодейства с натриев йодид да получаването на йодоалкилкарбоната (втория етап на реакцията).
Количеството на натриевия йодид, използвано във втория етап на реакцията, е от I до 10 молни еквивалента по отношение на хлороалкилкарбоната. Вторият етап на реакцията се осъществява в присъствието на обичаен разтворител, такъв като ацетон, ацетонитрил, ДМФА, ДМСО и др.
Реакцията протича при близка до стайната температура до около 70°С. Реакционното време обикновено е от 15 мин до 24 часа.
Реакционният продукт може да се изолира и пречисти посредством познатите методики, такива като разтворителна екстракция, корекция на pH, дестилация, дестилация при понижено налягане, смяна на разтворителите, хроматография и др.
Съединението с формула X се получава под формата на рацемична смес съгласно посочения по-горе метод, или аналогични методи.
Когато съединението с формула X е под формата на рацемична смес, то се подлага на следващата реакция и полученото в резултат съединение с формула III. където X означава хлор или йод. също се получава под формата на рацемична смес.
Следващите сравнителни примери, примерите за получаване на готови форми и примерите за изпитване илюстрират изобретението, без да го ограничават.
Символите, използвани в сравнителните примери и в примерите имат посочените по-долу значения:
s - синглет; b - широк; d - дублет; d,d - дублет-дублет^ - триплет; q квартет; ABq - АВ - модел квартет; m - мултиплет; quin. - квинтет; TMSтетраметилсилан.
Ако не е обозначено друго, ЯМР (ядрено-магнитно резонансните) спектрите са снети с помощта на Varian
XL - 100А (100 MHz, Varian associates,
САЩ) спектрометър.
Сравнителен пример 1-1.
Хлорометилциклохексилкарбонат.
Разтов на 3,0 g циклохексанол и
2.4 ml пиридин в 30 ml метиленхлорид се охлажда до температура -78С и при разбъркване към разтвора на капки се прибавя 2,4 ml хлорометил хлороформиат. След като приключи прибавянето, ледената баня се отстранява. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, промива се с три 30-милилитрови порции наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат. След това разтворителят се отдестилира при понижено налягане до получаването на
4.5 g безцветно масло, което кристализира из лигроин, като се получава посоченото съединение под формата на безцветни кристали с т.т. 36-37°С.
ИЧ (инфрачервен спектър) (течен филм) ст-1: 1760, 1450, 1380, 1360, 1250.
ЯМР (CDCip: δ 0,7-2,3/ЮН, т, -θ /4,70/1 Н,т θ/З /5.70/2Н, s, С1СН2О/.
Елементен анализ за CSH|3O3C1: изчислено/%/ С, 49.37; Н, 6,83. Намерено /%/: С, 50,04; Н. 6,70.
Сравнителни примери 1-2 до 1-8.
Съединенията, получени по методиката, описана в сравнителен пример 1-1, са поместени в таблица I заедно с техните физико-химични константи.
Таблица I
Формула
Сравн. R прим. N
CICH ,C)-C-O-R
II о
ИЧ/теч. Сравн. R ИЧ/теч.
филм/спт1 прим. N филм/ст 1
1760, 1450 1-6 сн, А 1760,1450
1370,1350 jQ 1395,1365
1260 т сн /\ сн, сн, 1345,1250
/1 -ментил/ /циклопентил/
1-3 с
1760,1460
1450,1350
1260
/ 3-борнил/
1770,1465
1380,1305
1260
1-4 /циклохептил/
1760,1480
1450,1350
1260 /циклооктил/
1-8 β
/адамантил/
1765,1455
1445,1360
1355,1250
1220
1765,1475
1450,1350 1260 /циклододецил/
Сравнителен пример 2-1.
1-хлороетил циклохексил карбонат.
Разтвор на 1,83 g циклохексанол и 1,45 g пиридин в 30 ml метиленхлорид се охлажда до температура -78°С и при разбъркване към него, на капки, в продължение на период от 10 мин се прибавя 2,0 ml 2-хлороетил хлороформиат. След приключване на прибавянето ледената баня се отстранява. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, промива се с три 30-милилитрови порции наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат. След това раз творителят се отдестилира при понижено налягане до получаването на 3,31 g (добив 88%) от посоченото съединение под формата на безцветно масло, т.к. 100-1 13°С/5-6 mm живак.
ИЧ/течен филм/ cm1: 1760. 1455, 1390, 1360, 1260.
ЯМР /CDClj/: δ 1,0-2,3/10. Н. m -θ 1,83 /ЗН, d,J=6Hz, СН3/,4,68/ IH, m θΟ /’ 6,40/1 H, q, J=6Hz,
С1СНО-/
Елементен анализ за СЧН15С1О3: Изчислено/%/: С, 52,30; Н, 7,32.
Намерено /%/: С, 52,26; Н, 7,32.
Сравнителни примери 2-2 до 2-21. Съединенията, получени съгласно описаната в сравнителен пример 2-1 методика, са изброени в таблица 2 за едно с техните физико-химични константи.
Таблица 2
Формула CICH.0 -с-о- II R
0
Сравн. R ИЧ/ъ еч. Сравн R И Ч/теч.
прим. N филм, /cm'1 прим. N филм/спг1
2-2 1760, 1450, 2-12 1760,1450,
1390, 1375, сн, 1390,1375,
1350, 1260 1280, 1355,1260, 1220
/циклобутил/ //цис/-2-метил-
циклохексил/
2-3 1760, 1440, 2-13 сн, 1760,1450.
Ό 1375, 1325, 1350, 1260, ►0 1390.1370, 1355,1320,
1250,1220
/циклопентил/ //транс/-2-метил циклохексил/
2-4
1760,1465, 2-14 1760,1480,
1450,1390, 1450,1380,
1355,1260 1355,1320.
/циклохептил/ //ендо/-3норборнил/ 1310,1260
2-5 1765,1470, 2-15
-СНг<] 1450,1420, 1395,1360, 1280,1250,
1200
/циклопропилметил/ //ексо/-2-
норборнил/
2-6
1765,1460,
1765,1460,
1445,1380,
1350,1320,
1260,1215
1390,1360,
1250
сн, /фенхил/
1760,1465,
1400,1380,
1355,1320,
1280,1260 /циклопентилметил/
605(10
1760,1460.
1395,1375.
1355,1260
2-7 -™,-Q 1765,1455, 1390.1350. 1260 2-17 снх/сн, CH ύ
/циклохексилметил l/ CH, /1-ментил/
2-8
1765,1455.
1395,1355, 1260 /2-циклохексилетил/
2-18 '-v, 1765,1450,
-Q 1390,1360.
СН/ ' 1350,1260
/2,6-диметил
циклохексил/
2-19
2-9
1760,1460,
1390,1370,
1350,1325,
1260
СН,
1760,1455,
1390,1360,
1260 /4-метилциклохексил/ /1-циклохексилетил/
2-10 _ ен, 0 /3-метилцикло: 1760,1460, 1380,1365, 1355,1320, 1260,1220 хексил/ 2-20 сн.сн, о / 2-етилциклохек< 1770,1750. 1530,1450, 1375,1320, 1250,1200 сил/
2-11 1760,1460. 2-21 1760,1465,
1390,1375, 1385,1370,
1360,1260. 1315,1260.
1220 1240
/2-метилциклохексил/ /3,3,5-триметил-
циклохексил/
Сравнителен пример 3-1.
1-хлоропропилциклопентилкарбо- 35 нат.
Разтвор на 1,37 g циклопентанол и 1,26 g пиридин в 50 nil метиленхлорид се охлажда до температура -78°С и към него, на капки, при разбърк- 40 ване, в продължение на 10 мин се прибавя 2,50 g 1-хлоропропил хлороформиат.
След като прибавянето приключи, охлаждащата баня се остранява. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа и след това се промива три пъти със 100 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид.
Сместа се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се отдестилира при понижено налягане до получаването на 3,11 g от посоченото съединение под формата на безцветен маслообразен продукт.
ИЧ /течен филм/ cm ': 1760, 1460, 1375, 1325, 1260.
ЯМР /CDC1,/: δ 1,05/ 3H,t, J= 7Hz /1.3-2.1/8Н, m/ 2,09/24, quin. J=6 Hz, 5,18/ 1H, I/, 6,23/ 1 H,t, J=5 Hz/.
Сравнителни примери 3-2 до 3-14.
Съединенията, получени съгласно пример 3-1 са изброени по-долу в таблица 3 заедно с техните физико-химетодиката, описана в сравнителен мични константи.
Формула
Сравн. прим. N
3-2
3-3
3-4
Таблица 3
С1-СН- -O-C-O-R,
11 R, 11 0
R, R2 ИЧ/теч. SMP/CDCl,/0
филм/спг1 Varian EM-360
/60 MHz/
-с2н5 1760,1455, l,09/3H,T,J=7 Hz/,
1380,1360. 1.0-2,3 /10H,m/,
-о 1340.1320, 2.08/2H quin. J=6Hz/
1250 4,70 /1Н,Ь/.
6,24/1 H,t, J=5Hz/.
/циклохексил/
С2Н5 1760,1465, 1,05/3H,t,J=7Hz/,
1390,1360, 1,2-2,4/2Hm/,
о 1340,1320, 1260 2,05/2H,quin ,J=6Hz/, 4.82/lH.b/.
6,20/1 H,t,J=5Hz/.
/циклохептил/
-с2н5 1760,1460. 0,94/3H,d,J=6Hz/,
1390,1370, 1,08/3H,t,J=7Hz/,
1340,1325, 1.0-2,3/9H,m/,
сн, 1260 2,08/2H,quin. J=6Hz/,
4,35/lH.b/.
6,23/1 H,t.J=5Hz/.
//транс/-2-метилциклохексил/
3-5
1760,1450,
1400,1380,
1360,1340,
1320,1250
1,05/3H,t,J=7Hz/,
1,0-2,4/10Н,т/,
2,06/2Н, quin.J=6Hz/, 4.00/2H,d,J=6Hz/.
6,21 /1 H,t,J=5Hz/.
/циклохексилметил/
3-6 -/сн2/2сн3
Ό /циклопентил/
1760,1470, 0,95/3H.t,J=7Hz/,
1440,1380, 1,0-2,5/2Н,ш/,
1350,1330, 5,15/1Н,Ь/,
1260 6,29/1 H,t,J=5Hz/.
Таблица 3 /продължение/
Формула CI-CH- II R, -O-C-O-R, II 2 О
Сравн. прим. N R. R2 И Ч/теч. филм/спт1 ЯМР/СОСЦ/б Varian ЕМ-360 /60 MHz/
3-7 -/сн2/2сн3 о /циклохексил/ 1760.1470. 1455.1380. 1360.1320. 1260 0,95/3H.t,J=7Hz/, 1.0-2.7/14Н.П1/. 4.70/ 1 Н.Ь/. 6,27/1 H,t.J=5Hz/.
3-8 -/сн2/2сн, о /циклохептил/ 1760.1460. 1390.1360, 1260 0,95/3H,t,J=7Hz/, 1.0-2.5/16Н.т/, 4.82/1 Н.Ь/. 6,26/1 Н,t,J=5Hz/.
3-9 -/сн2/2сн3 сн, о //транс-2-метилциклохексил/ 1760.1470, 1450,1380, 1370.1355, 1330,1260 0,95/3H,d,J=6Hz/, 0,95/3H,t,J=7Hz/, l,0-2,7/13H,m/, 4,32/lH,b/, 6,27/1 H,t,J=5Hz/.
3-10 -/сн2/2сн, 1765.1470 1460,1380 1350,1320 1310.1250 0.95/3H.t,J= 7Hz/1,02-2,7 /14Н,т/,4.93/1Н,т/ 6.27/lH,t,J=5Hz/.
//ендо/-3-норборнил/
3-11 -сн/сн3/2 Ό /циклопентил/ 1760.1470, 1440,1375, 1325,1260 l,06/6H,d,J=7Hz/, 1,2-2,7/8Н,т/, 5.14/1 Н,Ь/, 6.15/1 H,d.J=5Hz/.
3-12 -CH/CH,/2 -O /циклохексил/ 1760.1455, 1380.1360, 1320.1250 1.06/6H.d.J=7Hz/, 1,0-2,7/11Н.т/, 4,70/1 Н.Ь/ 6,17/1 H,d,J=5Hz/.
3-13 -CH/CH,/2 -α /циклохептил/ 1760.1460, 1375,1360, 1320,1260 1.08/6H,d,J=7Hz/, 1,2-2,4/ЗН.т/, 4,80/1 Н.Ь/, 6,13/1 H,d,J=5Hz/.
Формула с
Сравн. «ι
прим. N
3-14 -СН/СН,/, сн,
/ / транс-/-2-метилциклохекси
Таблица 3 /продължение/
-O-C-O-R, II -
0
ИЧ/теч. филм/ст'1 ЯМ P/CDCI./δ Varian ЕМ-360 /60 MHz/
1760,1450, 1370,1325. 1260 0,94/3H,d,J=6Hz/. 1,09/6H,d,J=7Hz/. 1.0-2,3/ ЮН.т/. 4,37/1 H.Ь/, 6,17/1 Н, d,J=5Hz/.
Сравнителен пример 4-1. 1-хлор-2-метилпропилхлороформиат.
Смес от 18,0 g изобутилалдехид,
1,98 g пиридин и 50 ml тетрахлорометан се охлажда до температура 0°С и през нея се пропуска 30 g фосген.
Сместа се загрява до 34-40°С и се държи при тази температура в продължение на 1 час. Излишъкът от фосгена се отстранява, като се оставя през сместа да премине газообразен азот. След филтриране, разтворителят се дестилира при понижено налягане. Остатъкът се подлага на дестилация при понижено налягане и фракцията, получена при 57-59°С/36 mm живак, се събира до получаването на 8,9 g от посоченото в заглавието съединение (добив 52%).
ИЧ /течен филм/ cm1: 1780, 1470, 1395, 1375, 1355, 1140.
ЯМР /CDC13/: d 1,09/6Н, d, J=7 Hz/, 1,7-2.7/lH, m/ , 6,19/1H, d, J=5 Hz/ /снет е при 60 MHz/.
Съгласно методиката, описана в сравнителен пример 4-1, могат да се получат и съединенията, посочени в сравнителни примери 4-2 и 4-3.
Сравнителен пример 4-2.
1-хлоропропил хлороформиат.
ИЧ (течен филм) cm1: 1780, 1465, 1390, 1140, 1090, 1040.
ЯМР /CDC1,, 60 ΜΗζ/: δ 1,08/ЗН, t, J=7 Hz/ , 2.11/2Н, quin. J= 6 Hz/ , 6,28/1 H, t. J= 5 Hz/.
Сранителен пример 4-3. 1-хлоробутил хлороформиат.
ИЧ (течен филм) cm1: 1780, 1690, 1470, 1350, 1140, 1100.
ЯМР /CDC13, 60 ΜΗζ/: δΟ,97/3Η, t, J=4 Hz/ , 1.1-2.7/4H, m/ , 6,28/1 H, t, J=5 Hz/.
Пример 1-1
а) получаване на йодометил циклохексилкарбонат.
Разтовр на 0,78 g хлорометил циклохексилкарбонат и 1 g натриев йодид в 15 ml ацетон се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се екстрахира с етер и разтворителят се дестилира при понижено налягане до получаването на посоченото в заглавието съединение под формата на бледожълто масло.
ЯМР /CDC1,/: δ 0,7-2,3/10Н, m -θ /, 4,70/1Η, πι.θτθ/. 5,95/ 2H, s, 1СН2О/.
б) Получаване на циклохексилоксикарбонилоксиетилов естер на 7β/2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо/-3///1-/2-диметиламиноетил/-1Н-тетразол-5-ил/тио/ метил/ цеф-З-ем-4карбоксилна киселина, дихидрохлорид.
При охлаждане с лед и разбъркване разтвор на йодометил циклохексилкарбонат, получен по описания в подточка а) начин, в 5 ml диметил- ; формамид се прибавя наведнъж към разтовр на 1,8 g калиева сол на 7β-/ 2-аминотиазол-4-ил/аиетамидо-3-/// 1 -/2-диметиламиноетил/-1 Н-тетразол-5-ил/тио/метил/цеф-З-ем-4-карбоксилна киселина в 15 ml диметил- 1 формамид. По-нататък сместа се разбърква в продължение на 5 мин и се излива в смес от 150 ml етилацетат и 150 ml леденостуден 20%-ен воден разтвор на натриев хлорид. Органич- 1 ният слой се отделя, промива се със 150 ml воден разтвор на натриев хлорид и се екстрахира с 40ml 1N солна киселина. Екстрактът се подлага на колонна хроматография върху МС1 ® 2 Gel CHP20P/75-I50 m, Mitsubishi Chem. Ind. Ltd., Япония/, като елуирането се осъществява с 0,01 N солна киселина или с 20% ацетонитрил-0.01 N солна киселина. Фракциите, съдър- 2 жащи желания продукт се събират, концентрират се при понижено налягане и се лиофилизират до получаване на 0,70 g от посоченото в заглавието съединение под формата на безцветен прах.
ИЧ /cm 1770. 1680. 1630. 1530. ЯМР /DMSO-d./: δ 1.0-2,0/1 OH, m
- - π
/. 2.84/6Н, s, N/CH3/2 3,64/ СН2СО/. 3.65/2H. t, J=6 Hz. C-CH2N/
3.72 и 3.92/2H. ABq. J=8Hz. 2-Н/,
4,26 и4.50/2Н. ABq. J=1 3 Hz. 3-Сн‘/.
4,4-4,8/1 H, m/ °τθ A 4.79/2H, t, J=6 Hz. C-CH,N/. 5,15/1 H, d. J=5 Hz,
6-Н/. 5,71/lH, d, d. J и 8 Hz. 7-Н/, 5.76 и 5.90/2H. ABq, J=6 Hz. OCH2()/ 6,65/lH, s, тиазол-5-Н/, 9,24/lH, d, J=8 Hz, CONH/, 9,3 /Ь/, 11,4/b/.
Елементен анализ за C26H35NQO7Sr 2HCI.5H2O: Изчислено (%): C. 39,05; H. 5,29; N. 15.76. Намерено (%): C, 39,02; H, 5,06; N, 16,00.
Примери 1 -2 до 1 -8.
Съединенията, получени по методиката. описана в пример 1-1. са изброени по-долу в таблица 4 заедно с техните физико-химични константи.
Формула
ch2conh .2НС1
N---N ^X^CHrSТаблица 4 zCH, чсн,
Пример Ν R /A/Елементен анализ /Б/ИЧ/КВ/ст 1 ЯМР/DMSO-d, δ-стойности
1-2 /А/ 1.8-2,1/8Н,т/
C15H„N4O7Sr2HCl. 2.86/6H.S/.3.66
Ό 2,5Н,О с‘ Η N /2H.s/,3,67/2H t,J=6Hz/,3,74 и
Изчисл.38.22 5,13 16,04 3,94/2H,ABq
0, /0 J=18Hz/,4,28
Нам. 38.19 5,26 16,31 и 4,52/2H,ABq
О/ /0 J=13Hz/4,81 /
/циклопентил/ /Б/ 2H,t,J=6Hz/.
1760, 1680, 1620, 1530. 5,06/1 H,b/5
1370 16/lH,d.J= 5Hz/5,71/lH
dd,J=5 и 8Hz/5. 74 и 5.90/2H,ABq J=6Hz/6,48/lH,s/ 9,28/1 H,d,J=8Hz/
11,6/b/,9,5/b/
1-3 /А/ 1,0-2.2/12H.m/2.85
C27H37N,O7S3.2HC1. /6H,s/3,66/2H,s/3.
2.5Н.О 66/2H.t,J=6Hz/3.73
С Η N и 3,95/2H,ABq.J=18Hz
Изчисл. /%/: 4,28 и 4,52/2H,ABq
39,85 5,45 15,49 J=13Hz/, 4,5-5,0/1H
Намерено /%/: m/,4,81/2H,t,J=6Hz/,
37,81 5,66 15,66 5,16/1 H,d,J=5Hz/,
/циклохептил/ /Б/ 5,72/1 H,dd,J=5 и 8Hz/
1780, 1760, 1680. 1620 5,77 и 5.90/2H.ABq
1540, 1460, 1420, 1370 J=6Hz/, 6,68/lH.s/
9,28/1 H,d,J=8Hz,
9,3/b/, 11,6/b/
1-4 /А/ l,l-2,l/14H,m/2,84
C28H39NqO7S,.2HCI.2,5H2O /6H,s/3,64/2H.s/
С Η N 3,64/2H,t,J=6Hz/.
Изчисл. /%/: 3,72 и 3,93/2H,ABq,J=
о 40,63 5,60 15,23 18Hz/,4,27 и 4,51/2H,
Намерено /%/: ABqJ=13Hz/4,80/2H.
40,61 5,65 15,22 t,J=6Hz/4,5-5,0/lH,
/Б/ m/5,15/1 H,d,J=5Hz/,
1760, 1680, 1620, 1530 5,71 /1 H,dd,J=5 и 8Hz
/циклооктил/ 1450, 1380. 5,76 и 5,91/2H,ABq,J=
Таблица 4 /продължение/
Пример N R / А / Еле менте н a i iaл и з /Б/ИЧ/КВ/сш-' ЯМР/DMSO-d,./ d-стойности
1-5 /А/ 6Hz/9.22/IH.d,J=8Hz/ 9,3/Ь/, 1 1.5/Ь/. 0,8-2,0/22Н,т/,2,84/
CJ2H47N9O7S3.2HC1.3H2O /6H,s/3,65/2H,s/
С Η N 3,66/2H,t,J=6Hz/3,73
-ссо Изчислено /%/: и 3,92/2H,ABq,J=l 8Hz/
43,04 6,21 14,12 4,28 и 4,51/2H,ABqJ =
Намерено /%/: 13Hz/4,8O/2H,t.J=6
43,06 6,14 14.26 Hz/5,71 /1 Hd.d,J=5 и 8Hz
/Б/ 5.16/1 H,d,J=5Hz/4,5
1760, 1690. 1625, 1540 -5.0/1 H,m/5,76 и 5.90
/циклододецил/ 1470, 1450, 1380 /2H.ABqJ=6Hz/6.84
/1 H,s/9.25/l H.d.J= 8Hz/9,30/b/l 1,5/b/
1-6 /А/ 0,75/3H,d,J=6Hz/0,87
C30H43N9O,S3.2HCI.2,5H2O /6H,d,J=6Hz/0,6
C Η N -2.2/8H.m/,2.84/6H.s/
42,10, 5,89, 14,78 3,64/2H,s/3,65/2H,t,
CH, 1 Изчислено /%/; J=6Hz/3.73 и 3.94/2H.
ώ Намерено /%/: ABq,J=l 8Hz/4.0-5.0/
V 42,02 6,04 14,71 /1Н,ш/, 4,27 и 4.51/2H,
CH z\ /Б/ ABqJ=13Hz/4.80/2H.
CH, CH, 1780. 1760, 1680, tJ=6Hz/5,16/lH.d,J=
1630, 1560, 1460, 5Hz/5,73/l H,d,d,J=
1420. 1375. 5 и 8Hz/5,78 и 5.91/1H,
/I-ментил/ ABqJ=6Hz/6.64/l H.s/ 9,24/1 H,d,J=8Hz/9,3/b/
11.5/b/.
1-7 /А/
C30H41N9O7S3.2HCI.2,5H2O
С Η N снлсн, жн· /З-борнил/
Изчислено /%/:
42,20 5,67 14,61 Намерено !°/аГ.
42,00 /Б/
1780,
1540,
1380,
5,42
1760,
1460,
1310
14.83
1630,
1420,
0,83, 0,86, 0.88/9Н, всеки s/
0,6-2,6/7Н,т/
2,84/6H,s/3.65/2H,s/
3.66/2H,t,J=6Hz/3.74 и и 3,95/2H.ABqJ=18Hz/
4,28 и 4,52/2H,ABqJ= 13Hz/4,4-5,0/l H.m/4 8O/2H,t,J=6Hz/5,16/1 Η, d,J=5Hz/5,72/l H.dd.J и 8Hz/5,78 и 5,92/2Н,
ABqJ=6Hz/6,66/lH,s/
Таблица 4 /продължение/
Пример N R /A/Елементен анализ /Б/ИЧ/КВ/ст 1 ЯМР/DMSO-d,/ d-стойности
1-8 /А/ 9,26/1 H,d,J=8Hz/9.36 /Ь/11,5/Ь/ 1.1-2,6/14Н,т/2,84
CwH39NqO7S,.2HCI.2H,O /6H.s/3,64/2H.s/3.
С Η N 64/2H.t,J=6Hz/3,71 и
Изчислено /%/: 3.93/2Н. ABqJ=18Hz/
β 42,75 5,38 14,96 4.27 и 4,50/2H,ABqJ=
Намерено /%/: 13Hz/4,79/2H,t,J=6Hz/
42.47 5,38 15,00 5.15/lH,d,J=5Hz/4,4-
/Б/ 5,0/lH.m/5.64/lH.dd,J=
1770, 1680, 1630, 5 и 8Hz/5,77 и 5,92/2H,ABq
/адамантил/ 1540, 1455, 1420. J=6Hz/6,66/1 H.s/9,24/1 H
1370, 1345 d,J=8Hz/9,3/b/l 1,5/b/
Пример 2-1.
Метод А.
а) Получаване на 1-йодоетилциклохексилкарбонат.
Разтвор на 1,65 g 1-хлоретилциклохексилкарбонат и 5,0 g натриев йодид в 50 ml ацетонитрил се разбърква при температура 70°С в продължение на 45 мин и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се екстрахира с етер. Екстрактите се събират и се изпаряват при понижено налягане за отстраняване на разтворителя до получаване на съединението от заглавието под формата на бледожълто масло.
ЯМР (CDC13, ТМС)етанол външен: б 0,7-2,3/10Н, m -Q/,2,18/3J=6Hz, -СН3/, 4,1-4,9/1 Н, m, θτθ A6’67/ 1H, q, J=6 Hz, 1СНО/.
б) Получаване на 1 -/циклохексилоксикарбонилокси/етилов естер на 7β-/ 2-/2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо/-3/// 1-2-диметиламиноетил-1 Н-тетразол-5-ил/тиометил/ цеф-З-ем-4-карбоксилна киселина, дихидрохлорид.
В 30 ml диметилформамид се разтварят 3,6 g калиева сол на 7β-/2-/ 2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо/-3-// 25 / 1-2-диметиламиноетил/-1Н-тетразол-5-ил/тио/метил/цеф-З-ем-4-карбоксилна киселина и при охлаждане с ледена баня и разбъркване към този разтвор наведнъж се прибавя разтвор 30 на 1-йодоетилциклохексилкарбонат. получен по описания в подточка а) начин, в 5 ml диметилформамид. Сместа се разбърква в продължение на 5 мин и след това се налива в смес от 35 150 ml ледено студен 20%-ен воден разтвор на натриев хлорид и 150 ml етилацетат. Органичният слой се отделя, промива се с две 150-милилитрови порции наситен воден разтвор на 40 натриев хлорид и се екстрахира с 40 ml 1 N-на солна киселина. Екстрактът се подлага на колонна хроматография върху Diaion MCI® СНР 20 Р/ 75-150μ, Mitsubishi chem. Ind. Ltd. Япо45 ния/, елуирането се осъществява на серии с по 0,01 N-на солна киселина и с 20% ацетонитрил-0,01 N солна ки селина. Фракциите, съдържащи желания продукт се събират, концентрират се при понижено налягане и се лиофилизират, като се получават 0,96 g от посоченото в заглавието съединение, под формата на безцветен прах. ИЧ/КВг/ст1: 1750, 1680, 1620. 1540. ЯМР/ДМСО-d^/: δ 1,0 - 2,2/10Н. т
СН, О/1.52.1.55/ЗН. d,J=6Hz, О-СНО/2,86/бН, S, N/CH/2/, 3.66/2Н, s, СН.СО/, 3.66/2H,t,>6 Hz.C-CH Ν/,
3,73 и 3,96/2Η, ABq, >18 Hz, 2-Н2/, 4,29 и 4,56, 4,34/2Н, ABq, b.s.J=13 Hz,
3-СН2/, 4,2-4,9/ 1H, m, Ζ’
4,82/2Η, t, >6 Hz, C-CH2N, 5,14, 5.18/1 Η, всеки d. >5 Hz, 6-Н/, 5,70, 5,75/lH, всеки d.d, >5,8 Hz, 7-Н/, 6,68/lH, s, триазол-5Н/, 6,81, 6,89/ 1H, всеки q, >6 Hz, ОСНО/, 9,27, 9,31/1H, всеки d, >8 Hz, CONH/, 9,4/b/l 1.6/b/.
Елементен анализ за C,7H37N9O7S,. 2H2O: Изчислено /%/: C, 40,30; H, 5,39; N, 15,66. Намерено /%/: C, 40,31; H, 5.32; N. 15,82.
Метод Б
Разтвор на 12,5 g 1-хлоретилциклохексилкарбонат и 36 g натриев йодид в 150 ml ацетонитрил се разбърква при температура 60°С в продължение на 70 мин и при охлаждане с лед към него се прибавят 200 ml етер и 200 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид. Етерният слой се извлича, промива се с 200 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид, с 50 ml 5%-ен натриев тиосулфат и с 200 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид в посочения ред и след това се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се дестилира при понижено налягане до получаването на 1 -йодоетилциклохексилкарбонат като безцветно масло. Към този продукт се прибавя 30 ml диметилацетамид до получаването на разтвор.
От друга страна. 15 g калиева сол на 7Р-/2-/2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо/-3-/// 1 -2-диметиламиноетил1 Н-тетразол-5-ил/тио/метил/цеф-3ем-4-карбоксилна киселина се разтваря в 150 ml диметилацетамид и при охлаждане с лед (вътрешна температура 5°С) полученият по-горе разтвор на 1-йодоетилциклохексилкарбонат в диметилацетамид се прибавя наведнъж и се разбърква енергично в продължение на 5 минути. След това бързо се прибавя 100 ml етерен разтвор на 2N солна киселина, сместа се разбърква в продължение на 5 мин и се прибавя 300 ml етер до получаването на леплива субстанция. Горният слой се отдекантира, към лепливата субстанция се добавя 300 ml етер, разбърква се и се отстранява горният слой чрез декантиране (повтаря се двукратно). Лепливата субстанция се разтваря в 200 ml IN солна киселина и се промива с 200-милилитрови порции етилацетат. Водният слой се подлага на колонна хроматография върху Diaion МС1 ® GE1 СНР20Р/70-150р, Mitsubishi chem. Ind. Ltd.. Япония/, като елуирането се осъществява с 5% ацетонитрил-0,01 N солна киселина и 30% ацетонитрил-0,01 N солна киселина в посочения ред. Фракциите, съдържащи желания продукт, се обединяват, концентрират се при понижено налягане и се лиофилизират до получаването на 8,0 g 1-/циклохексилоксикарбонилокси/етилов естер на 7Р-/2-/2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо/-3-///1 -2-диметиламиноетил- 1 Н-тетразол-5-ил/ тио/метил/цеф-З-ем-4-карбоксилна киселина, дихидрохлорид като безцветен прах.
Елементен анализ за C27HJ7N9O7S3. 2НС1.4Н2О. Изчислено /%7: С. 38,57; Н. 5,63; N. 14,99. Намерено /%/: С,
38,35; Η, 5,33; N. 14,95.
ИЧ/КВг/спг': 1780, 1750, 1680. 1620, 1540.
ЯМР/Varian EM-390/90 MHz/,
DMSO-d6/: δ 1,0-2-2/Ι0Η, m, <3/ си.
1,52,1,55/ЗН,всеки d,J=6Hz,0-CH0-/, 2,85/6H,s,N/CH ,/,,/3,66/2H.s. CH2CO/, 3.66/2H,s.CH2CO/. 3,66/ 2H,t,J=6 Hz, C-CH2N/, 3,71 и 3,94/ 2H,ABq, J=18 Hz,2-H2/, 4,26 и 4,56/ 2H, всеки ABq, b.s., 3-CH2/, 4,2-4,9/ 1H, m 4.82/2H. t. J=6 Hz,
C-CH,N/. 5,13. 5.18/1H. всеки d,J=5 Hz, 6-Н/, 5,70. 5,15/1 H. всеки d.d, J=5, 8 Hz, 7-Н/. 6,68/1H, s, тиазол-5-Н/, 5 6,81, 6.89/1H. всеки q, J=6 Hz.
ОСНО/, 9.27. 9,30/IH, d, J=8Hz,
I
CONH/. 9.0-10.0/b/10.5-12,0/b/.
Примери 2-2 до 2-20.
Съединенията, получени по методиката. описана като метод А в пример 2-1, са изброени в таблица 5 заедно с техните физико-химични константи.
Таблица 5
Формула
.2НС1
CH2CONH
Пример N R /A/Елементен анализ /Б/ИЧ/KBr/cm ' ЯМР/DMSO-d,/ δ-стойности
2-2 /А/ 1,51, 1,55/ЗН, всеки
C25H33N9O7S3.2HC1.2.5H2O d,J=6Hz/1.2-2.6/6Н
С Η N m/2,84/6H,s/3.65/2H
Изчислено / % /: s/3,65/2H,t.J=6Hz/
о 38,22 5,13 16,04 3.72 и 3,93/2H,ABqJ=
Намерено /%/; 18Hz/4,28 и 4,56, 4,34
38,16 5,09 16,08 /2Н, всеки ABq и b.s.
/Б/ J=13Hz/4,6-5,l/lH,m/
1780, 1760, 1680, 4,80/2H.t,J=6Hz/5.13
1625, 1525, 1440, 5,16/1 Н, всеки d,J=
/циклобутил/ 1380. 5Hz/5,71,5,75/1 Η,
всеки dd,J=5 и 8Hz/6.
/A/Елементен анализ /Б/ИЧ/КВг/сш 1
Пример
N R
2-3 /А/
C26HJ5N9O7S,.2HCI.2,5H2O
C Η N Изчислено /°o/: 39,05 5,29 15,76 Намерено /%/: 39,95 5,32 15,82 /Б/ 1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1440, 1380, 1360
2-4 /циклопентил/ /циклохептил/ /А/
C28H39N9O7S,.2HCI,2H2O
С Η N
Изчислено /%/:
41,07 5.54 15.40
Намерено / %/:
40,95 5,54 15,28 /Б/
1780, 1760, 1680,
1630, 1540, 1450,
1380.
Таблица5 /продължение/
ЯМР/DMSO-d /
Г) δ-стойности
78,6, 87/ 1 Н. всеки q J=6Hz/9.24. 9,28/IH, всеки d, J=8Hz/9,3/b/
11.6/Ь/
l.l-2-7/8H,m/l,51, 1,56/ЗН, всеки dJ= 5Hz/2.84/6H,s/3,64 /2H.s/3,64/2H.t.J= 6Hz/3,72 3,93/2H,ABq J=8Hz/4,28, 4.54. 4,33 /2Н, всеки ABq b.s.J= 13Hz/4,80/2H,t,J=6Hz/ 4,8-5,2/1 H,m/, 5,13/.5,17/ 1H, всеки d,J=5Hz/5,71, 5,76/1H, всеки dd,J=5 и 8Hz/6,66/1 H.s/6,80.
6,89/1H, всеки q,J=5Hz/ 9,24, 9,27/1H, всеки d.J=8Hz/9,4/b/l 1.6/b/
1.0-2,2/15H,m/2,84/ 6H,s/3,65/2H,s/3,65 /2H.t,J=6Hz/3,72 и 3,93 /2H,ABq,J=18Hz/4,26 и 4,55/.4.33/2H. всеки ABq и b.s.J=l3Hz/4,80/2H,t J=6Hz/4,5-4,9/1 H,m/ 5,10,5,17/1H, всеки d, J=5Hz/5,71,5,76/lH всеки dd,J=5 и 8Hz/6,66 /lH,s/6,80, 6,89/lH всеки qJ=5Hz/9.24. 9.28/ 1 H,d,J=8Hz/9,4/b/ 11,6/b/.
2-5 /А/ 0,l-0,7/4H,m/0,8-l,5
C..H„N„O.S..2HCI.2.5H,O /1 H.m/1.53.1.57/3H.
C H N
Изчислено /%/:
39,11 4,99 16,42
Намерено /%/:
всеки d,J=6Hz/2,84/6H, s/3,66/2H,s/3,66/2H,t J=6Hz/3,73 и 3,93/2H,ABq J=18Hz/3.60,4.00/2H
Таблица 5 /продължение/
При мер /А/Е. пементен анализ ЯМР/DMSO-d J η
N R /Б/ИЧ/КВг/ст 1 δ-стойности
38,99 5,09 16,27 всеки d,J=7Hz/4,28 и 4,57,
-снг-(] /Б/ 4.34/2Н, всеки ABq и
1780, 1760, 1690, b.s., J=13Hz/4,80/2H,t
1630, 1540, 1450, J=6Hz/5.l4, 5,17/1 Η,
1390. всеки dd,J=5 и 8Hz/6,66
/циклопропилметил/ /1 H.s/6.81. 6.90/lH,qJ= 6Hz/9,24, 9,26/1H, всеки
d,J=8Hz/9,3/b/l 1,5/b/
2-6 /А/ 0,9-1,9/8H,m/ 1,53, 1,57
C,7H37N9O7Sv2HCI.2H2O /ЗН, всеки d,J=6Hz/1,9-2,2
C Η N /1 H,m/,2,84/6H,s/3,64/
Изчислено /%/: /2H,s/3,64/2H,t,J=6Hz/
40,30 5,39 15,66 3,72 и 3,92/2H,ABq,J=18Hz/
CH-<] Намерено /%/: 40,06 5,08 15,39 3,01, 3,04/2H, всеки d,J= 7Hz/4,28 и 4,54/4,32/2H,
/Б/ всеки ABq и b.s.,J=13Hz/4,80
1 780sh*. 1760, 1680, /2H,t,J=6Hz/5,14, 5,16
1625, 1540, 1450, /1Н, всеки d,J=5Hz/5,72 и
1395. 5,76/1H, всеки dd,J= 5 и 8Hz/
/циклопентилметил/ 6.65/1 H,s/6.81. 6,90/lH
всеки qJ=6Hz/9,29, 9,26 /1Н, всеки d,J=8Hz/9,3/b/
11,5/b/.
2-7 /А/ 0,6-2,0/1 1 Н.т/. 1,521,56
C 2gH39N9O7Sr2HCI. 2H,0 /ЗН, всеки d,J=5Hz/2,84/6H,
C Η N s/3,64/2Hs/3,66/2H,t,J=
Изчислено /%/: 6Hz/3,73 и 3,94/2H,ABq
-СИ.О 41,07 5,54 15,40 J=18Hz/3,94, 3.97/2H,
Намерено /%/: всеки d,J=6Hz/4,27 и 4,55
41,03 5,38 15,40 4,34/2H, всеки ABq и b.s.,J=
/Б/ 13Hz/4,80/2H.t,J=6Hz/
1780, 1760, 1680, 5,14 и 5,16/1H, всеки d,J=
1625, 1540, 1450, 5Hz/5,71, 5.75/1H, всеки
1390, 1360. d.d,J=5 и 8Hz/6,66/lH,s/6,
/циклохексилметил/ 80 и 6,90/1H, BceKnq,J=5Hz
9,25, 9,29/1 H, всеки d,J=8Hz/
1 1,6/b/, 9,4/b/.
2-8 /А/ 0,6-1,9/12Н,т/1,52, 1,56/3H
C,9H4|N9O7S,.2HCI.2,5H2O всеки d,J=5Hz/2,84/6Hs/
Пример
N R
Таблица 5 /продължение/ /А/Елементен анализ /Б/ИЧ/КВг/спг1
С Η N
ЯМР/DMSO-d,./ б-стойности
3.65/2H,s/3.66/2H.b.J=6Hz/
Изчислено /%/:
41,48 5,52 15,01
Намерено /%/:
41,51 5,76 15,24 /Б/
1780, 1760, 1680,
1630, 1540, 1450,
2-9
1400. 1360.
/2-циклохексилметил/ /А/
C2)H}9N9O7S,.2HC1.3H2O
С Η N
Изчислено /%/:
40,19 5,66 15,06 Намерено /%/: 40,30 5,66 15,11 /Б/
1780, 1760, 1680,
1630, 1540, 1450, 1380.
/4-метилциклохексил/
3.72 и 3,93/2H.ABq,J=18Hz 4,0~4.3/2H,m/4,28 и 4.56. 4 33/2Н, всеки ABq и b.s.,J=13Hz/ 5.80/2H,t,J=6Hz/5.14. 5.17 /1 Н, J=5Hz, всеки d/5.70, 5.77 /1Н. всеки dd,J=5 и 8Hz/6.66 /1 H,s/6,80, 6,90/lH, BceKnq J=5Hz/5,24, 5,27/1H. всеки d J=8Hz/9,3/b/l 1,5/b/. 0,88/3H,t/0,6-2,2/9H,m/l,51 1.54/3H, всеки d.J=6Hz/ 2,84/6H,s/3,64/2H,s/3.65 /2H,t,J=6Hz/3,72, 3,91/2H ABq.J=l 8Hz/4,0-5,0/1 H.m/
4,26 и 4,53, 4,33/2H, всеки ABq и b.s,J=13Hz/4,80/2H t,J=6Hz/5,13. 5.16/1H. всеки d,J=5Hz/5,71, 5,75/1H всеки d,d,J=5 и 8Hz/6,66/lH s/6,80, 6,88/lH, BceKnq,J= 6Hz/9,22, 9,26/1H, всеки d J=8Hz/9,3/b/l 1,5/b/.
/А/
C,8H„N9O7Sr2HCI.3H2O
C Η N
Изчислено /%/:
40,19 5,66 15,06 Намерено /%/: 40,41 5,69 15,25 /Б/
1780, 1760, 1680, 1630, 1540. 1450.
/3-метилциклохексил/
2-11 /А/
C2SH39N9O7S,.2HCI.3H2O
C Η N
Изчислено /%/:
40,19 5,66 15,06
0,91/3H.d,J=6Hz/1.51. 1.56 /1 H,d,J=6Hz/0,6-2,2/9H,m/ 2.84/6H.s/3,66/2H.t.J=6Hz/
3.73 и 3,93/2H,ABq,J=18Hz/ 4.0-5,0/lH,m/4,27 и 4.55 /4.33/2Н, всеки ABq и b.s.,J= 13Hz/4,80/2H,t,J=6Hz/ 5.13, 5,17/lH. всеки d,J= 5Hz/5,71, 5,76/lH, всеки d,d.J=5 и 8Hz/6,66/1 H.s/6.81 6,89/1H. всеки q,J=6Hz/9.23 и 9,26/1 H. всеки d,J=8Hz/ 9.3/b/l 1,5/b/.
0.86. 0.89/3H, всеки d.J=6Hz/ 0,7-2,2/9H.m/1.52. 1.56 /ЗН. всеки d,J=6Hz/2.84/6H s/3,65/2H,s/3,65/2H.t.
J=6Hz/3,72 и 3,93/2H.ABq
Таблипа 5 /продължение/
Пример /A/Елементен анализ ЯМР/DMSO-d /
N R /Б/ИЧ/КВг/сш 1 б-стойности
Намерено / °0/: J=18Hz/4,27 и 4,55, 4,33/2Н
СН 40,25 5,56 15,03 всеки ABq и b.s., J=13Hz/4,80
λ-\ /Б/ /2H,t,J=6Hz/4,0-5,0
1780, 1760, 1680, /1Н,т/5,13, 5,16/1 H, всеки dd
1630, 1540, 1450, J=5Hz/5.69, 5,75/1H, всеки
1380. dd,J=5 и 8Hz/6,66/ 1 H.s/6,81
/2-метилциклохексил/ 6,91/1Н, всеки q.J=6Hz/9.23
9,26/1H, всеки d,J=8Hz/9,3
/Ь/l 1.5/b/.
2-12 /А/ 0,83/3H,d,J=6Hz/0,8-2,2/9H
C2SH,9N9O7S,2HCI.3H,O m/1.53, 1.57/3H, всеки d
С Η N J=6Hz/2,84/6H,s/3,65/2H,s
Изчислено /%/: 3,66/2H,t,J=6Hz/3,72 и 3,92
40,63 5,60 15,23 /2H.ABq.J=18Hz/4.26 и 4,54
СН, 7 \ Намерено /%/: 4,33/2H, всеки ABq и b.s.J=
О 40,81 5,52 15,49 13Hz/4,5-5,0/l H,m/4,80/2H
/Б/ t,J=6Hz/5,13, 5.15/1H, всеки
1785, 1760, 1680, dd,J=5 и 8Hz/6,66/lH,s/
1630, 1540, 1450, 6,80, 6,89/1 H. всеки q,J=6Hz/
1385. 9,24/1 H, всеки d,J=8Hz/9,3
//цис/-2-метилциклохексил/ /Ь/Ι 1,6/b/.
2-13 /А/ 0,89/3H,d,J=6Hz/l,51, 1,55
C2gH39N9O7Sr2HCI.2,5H2O /ЗН. всеки d.J=6Hz/0,8-
C Η N 2,2/9Н,ш/, 2,84/6H,s/3,64
Изчислено /%/: /2H,s/3.64/2H.t.J=6Hz/3.71
CH, 40,63 5,60 15,23 и 3,91/2Н, ABq,J=l 8Hz/4,26 и
►o Намерено ΙΟ/ΟΙ\ 4,54, 4,82/2Н, всеки ABq и Ь.
40,71 5,52 15,45 s.,J=13Hz/4,0-4,6/lH,m
/Б/ 4,89/2H,t,J=6Hz/5,13, 5,16
1780, 1760, 1625, /1 Н, всеки d,J=5 и 8Hz/6,66
1540, 1450, 1380. /lH.s/5,80, 6,90/lH,q,J=
I/транс/-2- -метилциклохексил/ 6Hz/, 9,22. 9,25/IH. всеки d J=5Hz/9,3/b/11,5/b/.
2-14 /А/ 0,8-2,5/10H,m/, 1,51, 1,55
C3SH„N9O7S3.2HCI.2H2O /3H,d,J=6Hz/2,83/6H,s/3,63
С Η Ν /2H,t,J=6Hz/3.71 и 3,91/2Н
Изчислено /%/: ABq, J=18Hz/4,25 и 4,54, 4,32/
41,17 5,31 15, 2H, всеки ABq и b.s.,J=13Hz/
Намерено 4,78/2H,t,J=6Hz/4,5-5,1
41,30 5,31 15,28 /lH,m/5,12, 5,15/1 H, всеки d
Пример
N R
Таблица 5 /продължение/
/A/Елементен анализ /Б/ИЧ/KBr/crn 1 /Б/
1780, 1760, 1690,
1625, 1535, 1450,
1380, 1310.
ЯМР/DMSO-d / о δ-стойпости
J=5Hz/5,71. 5.75/1 Н. всеки dd,J=5 и 8Hz/6,65/l H.s/6,79 6,90/1Н. всеки q„l=6Hz/9,20 9,24/IH. всеки d,J=8Hz/ 9.3/b/l 1,5/Ь/ //ендо/-3-норборнил/
2-15 /А/ 0,8-2,5/10H.m/l, 51, 1,55
C, H,7NoO7Sv2HCE2,5H,O /ЗН. всеки d.J=6Hz/2,84
C Η N /6H,s/3,64/2H.s/3,64/2H.t
k Изчислено /°о/: J=6Hz/3,78 и 3.92/2H, ABq,J=
UK 40,78 5,37 15,27 18Hz/4,26 и 4,54/2H,ABq,J=
l/'·/' Намерено /%/: 1 3 Hz/4,2-4,8/1 H.m/,4,80/2H
40,87 5,13 15,13 t,J=6Hz/5,03, 5,06/IH, всеки
/Б/ d, J=5 и 8Hz/6,64/lH,s/6,80
//екзо/-2- 1785, 1760, 1690, норборнил/ 1630, 1530. 1455.
1380, 1315.
6,89/1 Н, всеки q,J=6Hz/9,20,
9.24/1Н. всеки d.J=8Hz/
9,3/b/l 1,5/Ь/.
2-16
/А/
C3|H43N9O7S3.2HCI.2,5H2O С Η N
Изчислено /%/:
42,90 5,81 14,53
Намерено /°0/:
42,71 5,62 14,59 /Б/
1780, 1760, 1690,
1630, 1540, 1450, 1380.
0,80/3H.s/ 1,08/6H.s/0.8-2.0/ /фентил/
7Н,ш/1,55, 1,59/ЗН всеки d.J=6Hz/2,84/6H,s/ 3,64/2H,s/3,66/2H.t.J=6Hz/ 3,73 и 3,92/2H,ABq,J=18Hz/ 4,22/1 Н.b.s./4.28 и 4.57/2H Abq.J=13Hz/4.80/2H.t,J= 6Hz/5,14. 5,16/lH, всеки d J=5Hz/5,68, 5,75/1Н, всеки dd.J=5 и 8Hz/6.66/l H.s/6,83 6,88/lH, всеки q,J=8Hz/9,24 9,28/1 H, всеки d,J=8Hz/9,3 /Ь/l 1,5/b/.
2-17 /А/
C31H4SNqO7S3.2HCI.2,5H2O
C Η N Изчислено /%/: 42,80 6,02 14.49 Намерено /%/: 48,02 5,84 14,47 /Б/
1785, 1760, 1690,
0,70. 0,78/ЗН, всеки d,J=6Hz/
1.52. 1,57/ЗН, всеки d,J=
6Hz/0,6-2,2/9H ,m/2,85/6H s/3,66/2H,s/3,66/2H,t,J= 6Hz/3.78 и 3,98/2H,ABq,J= 18Hz/4.25. 4,55/4,83/2H.
ABq и b.s.J=13Hz/4,0-5,0/lH m/4,80/2H,t,J=6Hz/5,13,
5,16/1 H. всеки d,J=5Hz/5,71
Пример
N R
Таблица 5 /продължение/ сн,чгсн,
СН
СН /1-ментил/ /A/Елементен анализ /Б/ИЧ/КВг/ст 1 1630, 1540, 1450, 1380.
ЯМР/DMSO-d,/ б-стойности 5,74/1 Н, всеки dd,J=5 и 8Hz/ 6,65, 6,66/1 Н. всеки s/6,80 6,86/ 1 Н, всеки q,J=6Hz/9,22 9,28/ 1 Н, всеки d,J=8Hz/9.3 /Ь/1 1,4/Ь/.
2-18
/А/
C29H41N9O7SV2HC1.2H2O
С Η N
Изчислено /%/:
41,82 5,69 15,14
Намерено /%/:
41,68 5,65 14,90 /Б/
1785, 1760, 1690, 1630, 1540, 1450, 1385.
/2,6-диметилциклохексил/
0.84/6H.d.J=7Hz/0.6-2.2 /8Н,т/1,54. 1,58/ЗН, всеки d,J=6Hz/2,84/6H,s/3.64/2H s/3,65/2H,t,J=6Hz/3,72 и 3,91/2H,ABq,J=18Hz/4,1-4,9 /lH.ni/4,24 и 4,54. 4.36/2Н. ABq и b.s. J=13Hz/4,79/2H,t,J= 6Hz/5,14/ 1 H,d,J=5Hz/5,70 5,76/1 H, всеки dd,J=5 и 8Hz/ 6,66/1H,s/6,80, 6,88/lH,q J=6Hz/9,21, 9,24/1 H,всеки d.J=8Hz/9,2/b/l 1,4/b/.
2-19
CH,
I
/А/
C29H4IN9O7S3.2HC1.2H2O
C Η N
Изчислено /%/:
41,82 5,69 15,14
Намерено /%/: 41,61 5,85 14,94 /Б/
1785, 1760, 1690,
1630, 1540, 1455, 1380.
/1-циклохексилетил/
1,20/3H,d,J=6Hz/l ,52, 1,55 /ЗН, всеки d,J=6Hz/2,84/6H,s/ 3,64/2H,s/3,64/2H,t,J=6Hz/ 3,72 и 3,92/2H,ABq,J=18Hz/
4,26 и 4,54, 4.38/2Н, всеки ABq и b.s.,J=13Hz/4,0~4,9 /1 H,m/4,79/2H,t.J=6Hz/
5,14, 5.16/ 1 Н. всеки d,J=5Hz/
5,71, 5,75/1Н, всеки dd,J= и 8Hz/6,65/1 H,s/6,81, 6,89 /1Н, всеки q,J=6Hz/9,21, 9,25/ 1H, всеки d,J=8Hz/9,3/b,s./
11,5/b.s./.
2-20
0,85/3H,t,J=6Hz/l,52, 1,56 /ЗН. всеки d,J=6Hz/0,6~2,2 /1 lH,m/2,85/6H,s/3,65/2H s/3,65/2H,t,J=6Hz/3,72 и 3,92 /2H,ABq,J=18Hz/4,28 и 4,56 4,33/2Н.всеки ABq и b.s. 4.79/2H,t,J=6Hz/4-5/lH
b.s./5,12 5,15/1 H, всеки d /А/
C79H N O7S,.2HCI.2.5H7O C Η N
Изчислено /%/:
41,38 5,75 14,97
Намерено /%/:
41,14 5,57 15,14 /Б/
Таблица 5 /продължение/
При мер /А/Елементен анализ ЯМР/DMSO-d,./
N R /Б/ИЧ/КВ/ спт1 δ-стойности
сн,сн, 1780. 1760. 1680. J=5Hz/5.68, 5,74/ 1 Н, всеки dd
£> 1625. 1595, 1450. J=5 и 8Hz/6,65/ 1 H.s/6.79. 6,89
1380. /1 H.q,J=6Hz/9,22, 9,26/lH,
/ 2-етилциклохексил/ всеки d,J=8Hz/9.2/b/11.5/Ь/.
*sh - средно рамо
Пример 3-1.
-циклохексилоксикарбонилокси/ етилов естер на 7Р-/2-/2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо/-3-// /1-/2-диме- 15 тиламиноетил/-1 Н-тетразол-5-ил/ тио/метил/цеф-З-ем-4-карбоксилна киселина дихидрохлорид, дихидрат /0,5g/, получен по описания в пример 2-1 начин, се подлага на колонна хро- 20 матография върху Diaion МС1 ® Gel СНР 20Р(75-150 μ. Mitsubishi Chem. Ind. Ltd., Япония), като елуирането се осъществява с 20% ацетонитрил-0,01 N солна киселина. Елуираните фрак- 25 ции (780-900 ml) се събират и се лиофилизират до получаването на 190 mg безцветен прах. Този продукт е един от диастереомерите по отношение на въглеродния атом в естерната 30 част на съединението, получено съгласно пример 2-1.
/а/о22+36,7°/с=0,215, Н2О/
ИЧ/КВг/ст1: 1790, 1760, 1695, 1680, 1630, 1540. 35
ΉΜΡ/ϋΜδΟ^Λδ 0,9-2,1 /10Н, т -Ό /1,55/3H,d,J=6 Hz/2,83/6H.s, /N/CH,/,/,3,62/2H,s,CH2CON/,3,64/ 2H,t,J=6Hz,C-CH2N/,3,69 и 3,91/ 40 2H,ABq.J = 18Hz,2-H2/4,27 и 4,53/ 2H,ABq,J=13 Hz,3-CH2/ 4,0-5,0/lH, m /4,78/2H,t,J=6Hz,C-CH2N/,
5,12/lH,d,J=5Hz,6-H/,5,71/lH,d.d,J=5 45 и 8Hz.7-H/,6,65/ 1 Н,5/,тиазол-5-Н/, ι
6,90/1 H,q,J = 6 Hz, OCpHO/,9,29/ lH,d,J=8 Hz,CONH/,9.3/b/l 1.5/b/.
Елементен анализ за C27H3,N9O7S3. 2HC1.3H2O: Изчислено/%Г. C. 39,41; Η, 5,51; N. 15.32. Намерено /%/: C, 39,49; Η, 5,60; N, 15,23.
Пример 3-2.
1000-1160 ml елуирани фракции, получени при колонна хроматография, описана в пример 3-1, се лиофилизират до получаването на 70 mg безцветен прах. Този продукт е другият диастереомер на продукта, получен в пример 3-1.
/а/D 22+62.97c=0.24. Н,О/.
ИЧ/КВг/ст1: 1780, 1760, 1680, 1625, 1540.
ЯМР/DMSO-d,/: δ 0,9-2.1/10Н,т -(2)/Ь·51 /ЗН. d’ J=6 Hz, СН3/2,82/ 6H.S.N/CH 7./.3,63/2H.s,CH3CO/ 3,64/2H,t,J=6 Hz,C-CH2N/3,72 и 3,92/ 2H, ABq, J=I8 Hz. 2-H2/,4,30/2H,b.s,3CH,/.4,2-5,0/1 H.m θτ(2)/4.78/2Η. t,J=6 Hz,C-CH2N/.5,16/lH,d,J=5 Hz,6H/.5.76/1 H,d.d.J=5 и 8 Hz,7-H/.6,66/ 1 Н,$,тиазол-5-Н/. 6,80/1 H.s,J=6 Hz, O-CH-O/,9,22/1 H,d,J= 8 Hz.CONH, 9,3/Ь/11,5/b/.
Елементен анализ за C27H37N9O7Sr 2HC1.3H/): Изчислено/%/: C, 39,41; H. 5,51; N, 15.32. Намерено /%/: C, 39,42; H, 5,60; N, 15,09
Пример 4-1.
(а) Получаване на 1-йодетил-
3.3,5-триметил циклохексилкарбонат.
Ацетонитрил (250 ml) се затопля до температура 50С и към него се прибавя 38 g натриев йодид и се разтваря, след което се прибавя 14 g 1хлоретил 3,3,5-триметилциклохексилкарбонат. Сместа се разбърква в продължение на 2 часа, излива се в 250 ml лед-вода и се екстрахира с две 200милиметрови порции етилацетат. Екстрактите се събират, промиват се със 150 ml 5%-ен воден разтвор на натриев тиосулфат, с 300 ml вода и с 300 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид (двукратно) в посочения ред и се сушат над безводен натриев сулфат. Разтворителят се дестилира при понижено налягане до получаване на посоченото в заглавието съединение под формата на масло.
ЯМР/CDClj/: d 2,25/3H,d,J=6 Hz,
I-СН-О/ сн3 (б) Получаване на 1-/3,3,5-триметилциклохексилокси/етилов естер на 7β-/2-/2-aминoτиaзoл-4-ил/aцeτaмидо/3-///1 -/2-диметиламиноетил/ -1Нтетразол-5-ил/тио/метил/-цеф-3-ем-
4- карбоксилна киселина
В 80 ml диметилацетамид се разтваря 5.6 g калиева сол на 7β-/2-/2аминотиазол-4-ил/ацетамидо/З-///1 / 2-диметиламиноетил/-1 Н-тетразол-
5- ил/тио/метил/-цеф-3-ем-4-карбоксилна киселина и разтоврът се охлажда до температура -5”С.
При разбъркване към така получения разтвор се прибавя наведнъж 1йодоетил-3.3,5-три метил циклохексил карбонатът, получен по-горе в подточка (а). Сместа се разбърква в продължение на 5 мин и се излива в смес от 300 ml етилацетат и. 200 ml лед-вода. Органичният слой се отделя и по-нататък се екстрахира с 200 ml етилацетат. Органичните слоеве се събират, промиват се с три 150-милилитрови порции ледена вода и с три 150-мили литрови порции наситен воден разтвор на натриев хлорид в посочения ред и се сушат над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се дестилира при понижено налягане и към остатъка се прибавя изопропилов етер. Така полученият бял прах се събира чрез филтриране, промива се с изопропилов етер и се суши, като се получава посоченото в заглавието съединение.
ИЧ/КВг/ст1: 1780, 1760, 1680, 1620, 1525, 1460, 1380.
ЯМР/Varian EM 390/90 MHz, CDCI,/: δ 0,55-2,3/16 Н.т/1.56,1,60/ ЗН. всеки d,J=6 Hz/2,26/2H,S/2,76/ 2H,t,J=6 Hz/3,5/2H,s/,3,70/2H,m/ 4.1 3-4,53/3H,m/4,94,4,96/l H, всеки d,J=4,5 Hz/5,33/2H,b.s./,5,86/1 H,т/ 6,26/1H,s/,6,95/1H,т/,7,98,8,05/1 Η, всеки d,J=9 Hz/.
Елементен анализ за C^H^N.O^S,: Изчислено /%/: С. 48.83; Н, 5.87; Ν. 17,08, Намерено /%/: С, 48,71; Н, 5,85; Ν, 17,05.
Пример 5-1.
а) Получаване на 1-йодопропилциклохексилкарбонат
Разтвор на 3,11 g 1-хлоропропил циклохексилкарбонат и 6 g натриев йодил в 40 ml ацетонитрил се разбърква при температура 60С в продължение на 60 мин и след това се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се разпределя между 100 ml етер и 100 ml вода. Етерният слой се отделя, промива се на порции с 50 ml 5%-ен разтвор на натриев тиосулфат и 100 ml наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се дестилира при понижено налягане до получаването на посоченото в примера съединение като маслообразен продукт.
б) Получаване на 1-циклопентилоксикарбонилокси/пропилов естер на 7р-/2-/2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо/3-///1 -/2-диметиламиноетил/-1Н
6(1500 тетразол-5-ил/тио/метил/-цеф-3-ем-
4-карбоксилна киселина дихидрохлорид.
При охлаждане с лед и разбъркване разтвор на 1-йодопропил циклохексилкарбонат, получен както в подточна а) по-горе, в 10 ml диметилформамид се прибавя наведнъж към разтвор на 1,2 g калиева сол на 7β-/2-/ 2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо/3-/// 1-/2-диметиламиноетил/- 1 Н-тетразол-5-ил/тио/метил/-цеф-З-ем-4-карбоксилна киселина в 8 ml диметилформамид. Сместа се разбърква енергично в продължение на 5 мин. След това към сместа се прибавя 20 ml 2п солна киселина като етерен разтвор. След разбъркване в продължение на 5 мин към сместа се прибавя 150 ml етер и горният слой се отделя чрез декантиране (тази процедура се провежда двукратно).
След разтваряне на получения лепкав продукт в 20 ml 0,1 N солна киселина разтворът се подлага на колонна хроматография върху Diaion MCI ® GelCHP 20Р/150-300 m, Mitsubishi Chem. Ind. Ltd., Япония, като елуирането се осъществява с 10%-ен акри лонитрил/0,01 N солна киселина и 40%-ен акрилонктрил/0,01 N солна киселина. Фракциите, съдържащи же5 лания продукт, се събират, концентрират се при понижено налягане и се лиофилизират до получаването на 0,2 g от посоченото в заглавието съединение под формата на безцветен прах. ИЧ/КВг/ст1.· 1780, 1760. 1680. 10 1620, 1530, 1380. 1320.
ЯМР/ДМСО-d^: δ 0,94/3H,t,J= 7 Hz/l,l-2,l/10H,m/,2,84/6H,s/,3,65/ 2H,s/,3,65/2H,1,.1=6 Hz/,3,73 и 3,92/ 2H,ABq,J=l8 Hz/4,26 и 4.52.4.33/2H, 15 всеки ABq и b.s,J=13 Hz/4,80/2H,t,J=6 Hz/, 5.02/ 1 H,b/5,14,5,17/1 Н.всеKnd,J=5 Hz/5,71,5,76/1H, всеки dd,J=5 и 8 Hz/,6,66/lH,s/6,69,6,76/lH, всеки l,J=5 Hz/9,24,9,28/1H, всеки d,J=8 20 Hz/.
Елементен анализ за: C27H37N9O7S3. 2HC1.2.5H.O: Изчислено /%/: C. 39,85; Η, 5,45; Ν, 15,49. Намерено /°0/: С.39,68; Н, 5.35; N. 15.55.
Примери 5-2 до 5-14.
Съединенията, получени по методиката, описана в пример 5-1, са изброени по-долу в таблица 6 заедно с техните физико-химични константи.
Таблица 6
Формула:
ch2conh .2НС1 сн3 / чсн3
C-O-CH-O-C-OR. II I II
О R, О
Пример /А/Елемептен анализ /Б/ИЧ/КВг/ст 1 ЯМР/DMSO-d,/: δ-стойности
Ν R( R,
5-2 /А/ 0,94/3H,t,J=7Hz/l. 0-2.1
C2SH,4N9O7S,.2HCE3H,O /l2H.ni/2.85/6H.s/3.64/2H
С Η N s/3.63/2H.t,J=6Hz/3.72
Изчислено /%/: и 3,92/2H,ABq,J=l8Hz/4,25
40,19 5,66 15,06 и 4,51/4,31/2Н, всеки ABq
Намерено /%/: и b.s.J=13Hz/4,57/lH,b/
ο 40,11 5,24 15,11 4,78/2H,t,J=6Hz/5,1 2, 5,16
/Б/ / 1 Н. всеки d,J=5Hz/5,71
1780, 1755, 1680, 5,75/1Н. всеки dd,J=5 и 8Hz/
1625, 1530, 1445, 6,65/1 H.s/6,69. 6,76/lH
1380. всеки t,J=5Hz/9,21, 9.25
/циклохексил/ /1Н, всеки d,J=8Hz/
5-3 -СД, /А/ 0,95/3H,t,J=7Hz/l,5-2,2
C29H41N9O7S3.2HC1.2H2O /4H,m/2,85/6H,s/3,65/2H
С Η N s/3,64/2H,t,J=6Hz/3,73
Изчислено /%/: и 3,93/2H,ABq,J==l8Hz/4,27
41,82 5,69 15,14 и 4,53/4,33/2H, всеки ABq и
Намерено /%/: b.s..J=13Hz/4,80/2H.U=
41,66 5,38 15,26 6Hz/4,6-5,0/lH,b/5,14
/Б/ 5,17/1 H, всеки d,J=5Hz/
1780, 1755, 1680, 5,72, 5,77/1 H, всеки dd,J=
1625, 1540, 1460, 5 и 8Hz/6,66/lH,s/6,69, 6,77
1390. /1Н, всеки t,J=5Hz/9,24, 9,27
/циклохептил/ /1Н. всеки d,J=8Hz/
C2H5 /А/ 0,89/3H,d.J=6Hz/0,94/3H.t
С Η N О S ,2HCI.2,5H,O J=7Hz/1,0-2,1 /11 H,m/2,84
C Η N /6H,s/3,64/2H,s/3,64/2H,t
Изчислено /'%/ J=6Hz/3.72 и 3,90/2H,ABq
/’Ll 41,38 5,75 14,97 J=18Hz/4,28 и 4,52, 4,32
CHj Намерено /%/: /2Н, всеки ABq и b.s.,J=13Hz/
Ό 41,52 5,57 14,97 4,2-4,9/1 H,b/4,79/2H.t,J=
/Б/ 6Hz/5,14, 5,16/1 H, всеки
1780, 1755, 1680, d,J=5Hz/5,72, 5,76/1 H, всеки
1625, 1540, 1455, dd,J=5 и 8Hz/6,66/lH,s/
1390. 6,69, 6,78/IH, всеки t.J=
//транс/-2-метил 5Hz/, 9,22, 9,26/1Н, всеки
циклохексил/ d,J=8Hz/
-с2н5 /А/ 0,95/3H,t,J=7Hz/0,9-2,1
CwH(|N9O7S3.2HCI.2,5H2O /1 3H,m/2,85/6H,s/3,64
Таблица 6 /продължение/
мер /А/Елементел анализ /Б/ИЧ/KBr/cm ’
С Η N
Изчислено /°(,/:
41,38 5,75 14,97 Намерено /%/: 41,46 5,76 15,30 /Б/
1780, 1760, 1680, 1620, 1540, 1450, 1390.
/циклохексилметил/
I
ЯМР/DMSO-d/:
δ-стойности /2H.s/3,65/2H.t,J=6Hz/ 3,74 и 3,94/2H.ABq,J=18Hz/ 3.94, 3.97/2Н. всеки d.J= 6Hz/4.26 и 4,52. 4.33/2Н, всеки ABq и b.s.,J=l3Hz/4,8O /2H.t,J=6Hz/5,14. 5,16/ / 1 Н, всеки d,J=5Hz/5,73 5,77/1 H, всеки dd,J=5 и 8Hz/ 6,66/1 Н,s/6,69, 6,77/ΙΗ всеки t,J=5Hz/9,24, 9,27 / 1 H всеки d,J=8Hz/.
5-6 -/CH2/,CH3 /циклопентил/
5-7 -/CH./.CH,
/А/ 0.91. 0.93/3Η, всеки t,J=
C28H39N9O7S3.2HC1. 1,5Н20 6Hz/l ,0-2,1/12Н,т/2,84
C Η N /6H,s/3,64/2H,s/3,66/2H,t
Изчислено /%/: J=6Hz/3,72 и 3,90/2H,ABq,
41,53 5,48 15,57 J=18Hz/4,27 и 4,52, 4,32
Намерено /%/: /2Н. всеки ABq и b.s..J=13Hz/
41,44 5,55 15,62 4.80/2Н, t,J=6Hz/
/Б/ 5,02/1 Н,b/5,13, 5.16/1H,
1780, 1760. 1680, всеки d.J=5Hz/5,71. 5,76
1625, 1540, 1430, /1Н, всеки dd,J=5 и 8Hz/
1380. 6,65/1 H,s/6,73, 6.81/1H, всеки i,J=5Hz/9,22, 9,25 /1Н, всеки d,J=8Hz/
/А/
C29H41N9O7S3.2HCI.2,5H2O
С Η Ν
Изчислено /%/:
41,38 5,75 14,97
Намерено /%/:
41,04 5,53 14.96 /Б/
1780, 1755, 1680,
1620, 1545, 1450,
1380.
/циклохексил/
0.92. 0,94/ЗН. всеки t,J=
6Hz/1,0-2,1 / 14Н,т/ 2,85/6H,s/3,64/2H,s/ 3.66/2H,t,J=6Hz/3,73 и 3,93/2H,ABq,J=l8Hz/ 4,27 и 4.53, 4.33/2H, всеки
ABq и b.s.,J=l3Hz/4,66 / 1 H,b/4,8O/2H,t.J=6Hz/
5.14, 5.17/1H, всеки d,J=5Hz/5,72, 5,76/lH, всеки dd,J=5 и 8Hz/6,68 /lH,s/6,76, 6,83/lH, всеки t,J=5Hz/9,24, 9,28 /1 H, всеки d,J=8Hz/
Таблица 6 /продължение/
Пример /A/Елементен анализ /Б/ИЧ/КВг/cm ' ЯМР/DMSO-D, δ-стойности
N R, R2
5-8 -/сн2/2сн3 /А/ 0,91, 0.92/ЗН, всеки t,J=
C30H43NqO7S3.2HCI.H2O 6Ηζ/ί ,0-2,2/16Н,т/
С Η N 2,84/6H,s/3,64/2H.s/
Изчислено /%/: 3.64/2H,t,J=6Hz/3,7 1
43,47 5,72 15,21 и 3,91/2H,ABqJ=l8Hz/4,27
Намерено /%/: и 4,51, 5.32/2H, всеки ABq
43,42 5,59 15,09 и b.s..J=13Hz/4.0-5,0/lH
/Б/ b/4,80/2H,t,J=6Hz/5,l2
1780, 1755, 1680, и 5,15/1 H, всеки d,J=5Hz/
1625, 1540. 1460, 5,71, 5,75/1 Н, всеки dd,
/циклохептил/ 1380. J=5 и 8Hz/6,67/1 H,s/6,81
6,73/ 1 Н,всеки t,J=5Hz/
9,21, 9,25/1 Н, всеки d,J=8Hz/
5-9 -/CH2/2CH3 /А/ 0,90, 0,92/ЗН, BceKHt,J=6Hz/
C30H43N9O7S3.2HCEl,5H2O l,0-2,2/13H,m/2,84
С Η N /6H,s/3,64/2H,s/3,65
Изчислено /%/: /2H.t,J=6Hz/3,72 и 3.92
43,01 5,77 15,05 /2H,ABq,J=18Hz/4,27 и
CH, Намерено /%/: 4,51, 4.32/2H, всеки ABq
43,18 5,96 15,04 и b.s.,J=4,79/2H,t.J=6Hz/
/Б/ 4,20/1 H,b/5,13, 5,17
1780, 1760, 1680, /1Н. всеки d,J=5Hz/5,71
1630, 1540, 1460, 5,75/1 Н, всеки dd,J=
1380. 5 и 8Hz/6,65/lH,s/6,74
//транс/-2-метил 7 6,83/1 H, всеки t,J=5Hz/
циклохексил/ 9,20. 9,24/1 Н. всеки d
J=8Hz/.
5-10 -/CH2/2CH3 /А/ 0,90, 0,92/ЗН, всеки t,
C30H41N907S3.2HCI.1,5H20 J=6Hz/l,0-2,4/14H,m/
С Η N 2,84/6H,s/3,64/2H,s/
Изчислено /%/: 3.64/2H,t,J=6Hz/3,72 и
43,11 5,55 15,08 3.92/2H,ABqJ=18Hz/
Намерено /%/: 4,26 и 4,52, 4,32/2H, всеки
/--Дч 42,96 5,76 15,09 ABq и b.s.,J=l3Hz/4,80
/Б/ /2H,t,J=6Hz/4,0-5.0
1780, 1760, 1680, /1 H,b/5,13, 5,17/1 H, всеки
1630, 1550, 1530, d,J=5Hz/5,72, 5,77/lH,
1455, 1380. всеки dd,J=5 и 8Hz/6,65
//ендо-3-норборнил/ /lH,s/6,73, 6,83/lH, всеки
t.J=5Hz/9,21, 9,24/lH
всеки d,J=8Hz/.
Таблица 6 /продължение/
Пример /A/Елементен анализ /Б/ИЧ/КВг/сгп ЯМ P/DMSO-d,/: δ-стойности
N R, R2
5-11 сн/сн3/2 /А/ 0.96/6H,d.J=7Hz/l ,3-2,4
C28H39N9O7Sr2HC1.4,5H2O /9H.m/2.83/6H.s/3,64/2H,
С Η N s/3,64/2H.t.J=6Hz/3.72 и
Изчислено /%/: 3.92/2H,ABq,J=18Hz/4.26
38,93 5,83 14,59 4.51, 4.32/2H. всеки
<] Намерено /%/: ABq и b.s..J=l3Hz/4,79
38,96 5,55 15,63 2H,t,J=6Hz/5,02/1 Н/
/Б/ b/5.13, 5,17/1 H. всеки
1780, 1750, 1680, d,J=5Hz/5.72, 5,77/lH.
1620, 1530, 1460. всеки dd,J=5 и 8Hz/6.56
/циклопентил/ 1380. 6.63/2H. всеки d.J=5Hz/
6,66/1 H,s/9,22, 9,26/
1 H, всеки d,J=8Hz/
5-12 -сн/сн3/2 /А/ 0,96/6H,d,J=7Hz/1,0-2,4
C,qH4|N9O7S3.2HC1.3H2O /1 lH,m/2,83/6H.s/3,64
С Η N /2H,s/3,64/2H,t,J=6Hz/
Изчислено /%/: 3.73 и 3,92/2H.ABqJ=l 8Hz/
40,94 5,80 14,82 4,25 и 4,50, 4,30/2H
Намерено /%/: всеки ABq и b.s.,J=13Hz/
-\J 40,83 5,67 15,10 4,79/2H,t,J=6Hz/4,0-5.0/
/Б/ 1 H,b/5,14, 5,17/H,
1780, 1755, 1670, d,J=5Hz/5,73, 5,77/1H.
1620, 1540, 1450, всеки dd,J=5 и 8Hz/6.58
1380. 6,64/1H, всеки d,J=5Hz/
/циклохексил/ 6,66/1 H.s/9,21. 9.24
всеки d,J=8Hz/.
5-13 -сн/сн3/2 /А/ 0,96/6H,d,J=7Hz/l ,0-2,4/
C3()H43N9O7S3.2HC1.5H2O /13H,m/2,84/6H,s/
С Η N 3,64/2H.s/3,64/2H.t,
Изчислено /%/: J=6Hz/3,73 и 3,93/2H,ABq
40,00 6,15 13,99 J=18Hz/4,27 и 4,50, 4.32
Намерено /%/: /2Н. всеки ABq и b.s.,J=!3Hz/
Л—1 39,82 5,71 13,87 4.80/2H,t,J=6Hz/
/Б/ 4,0-5,0/1 H.b/5,14
1780, 1750, 1660, 5,18/1 H, всеки d,J=5Hz/
1620, 1550, 1530, 5,73, 5,78/1Н, всеки dd,
1460, 1380. J=5 и 8Hz/6,58, 6,64/lH
/циклохептил/ всеки d,J=5Hz/6,67/l H,s/
9,23, 9,26/1 H, всеки
d,J=8Hz/
Табли ца 6 /η родъл же н и е /
Пример
N R, R2 /A/Елементен анализ /Б/ИЧ/КВг/ст 1
ЯМР/DMSO-d,/ d-стойности
5-14 /А/ C3oH«N907S3-2HC1.2H20 С Η N
Изчислено /%/:
39,60 6,20 13.85 Намерено /%/:
39,53 /Б/ 1780, 1620, 1380.
//транс/-2-метилциклохексил/
-сн/сн3/2
5,63
14,61
0,88/3H.d,J=6Hz/0,96/ 6H,d,J=7Hz/1.0-2,3/ЮН. m/2,84/6H,s/3,64/2H,s/ 3,64/2H,t,J=6Hz/3,72 и 3,92 /2H,ABqJ=18Hz/3,94,5/1 H.b/4,2 и 4,49 4,31/2H, всеки ABq и b.s. J=l3Hz/4,79/2H,t,J=6Hz/ 5,13, 5.16/1 Н, всеки d,J=5Hz/5,73, 5,77/ΙΗ, всеки dd,J=5 и 8Hz/6.58. 6,64/1H, всеки d,J=5Hz/. 6,66/1 H.s/9,24, 9,26/lH. всеки d,J=8Hz/.
Пример 6.
а) Получаване на 1-/циклохексилоксикарбонилокси/етилов естер на 3/ / /1-/2-диметиламиноетил/-1 Н-тетразол-5-ил/тио/метил/-цеф-З-ем-4карбоксилна киселина дихидрохлорид
Към 120 ml диметилформамиден разтвор, съдържащ 8,44 g 7Р-амино-
3-/ / / 1 -/2-диметиламиноетил/ -1Нтетразол-5-ил/тио/метил/цеф-З-ем-4карбоксилна киселина, дихидрохлорид, се прибавя 3,34 g калиев ацетат и този разтвор се охлажда до температура 0°С. При разбъркване на капки, към разтвора се прибавя 10,0 g 1-йодоетилциклохексилкарбонат, последвано от разбъркване в продължение на 5 мин при температура 0°С. Реакционната смес се излива в смес от 120 ml метиленхлорид и 120 ml 0,1 N солна киселина. Водният слой се отделя и pH се нагласява на 6 с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Към метиленхлоридният разтвор се прибавя вода и водният разтвор се нагласява на pH 2,0 с 4N солна киселина.
Водният слой се отделя и останалият метиленхлорид се отстранява от него при понижено налягане. Водният разтвор се лиофилизира до получаването на 5,44 g от посоченото в заглавието съединение.
ИЧ/Нуйол/ст1: 1780, 1750, 1670.
б) Получаване на 1-/циклохексилоксикарбонилокси/етилов естер на 7Р-/2-/2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо/3-// /1-/2-диметиламиноетил/-1 Нтетразол-5-ил/тио/метил/-цеф-3-ем-
4-карбоксилна киселина дихидрохлорид
Към смес от 30 ml вода и 30 ml метиленхлорид се прибавя 1,8 g от съединението, получено по-горе в подточка а), и при разбъркване към сместа се прибавя 0,55 g натриев бикарбонат. Органичният слой се отделя и суши над безводен калциев хлорид. След отстраняване на сушителя чрез филтриране към филтрата се прибавя 20 ml диметилформамиден разтвор, съдържащ /2-аминотиазол-4-ил/оцетна киселина, хидрохлорид и 0,62 g дициклохексилкарбодиимид, последвано от разбъркване на сместа при стайна температура. Получената в резултат утайка се отстранява чрез филтриране. Към филтрата се прибавя 150 ml етилацетат и 100 ml леденостудена вода. Органичният слой се отделя, промива се с вода и с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат. След отстраняване на сушилното средство чрез филтриране, филтратът се концентрира до 10 ml обем при понижено налягане. Към остатъчния разтвор се прибавя безводен етерен разтвор на солна киселина и получената в резултат утайка се събира чрез филтриране до получаването на 0,26 g бял прах.
Този продукт има същия ЯМР и ИЧ спектър както и онзи, получен по метод А съгласно пример 2-1.
Пример 7.
Получаване на 1-/циклохексилоксикарбонилокси/етилов естер на 7β-/ 2-/2-ам и нотиазол-4-ил/ацетамидо/3/// 1-/2-диметиламиноетил/-1 Н-тетразол-5-ил/тио/метил/-цеф-З-ем-4карбоксилна киселина дихидрохлорид.
Към смес от 15 ml вода и 15 ml метиленхлорид се прибавя 1,2 g 1-/циклохексилоксикарбонилокси/етилов естер на 7р-амино-3-///1-/2-диметиламиноетил/-1 Н-тетразол-5-ил/цеф-3ем-4-карбоксилна киселина, дихидрохлорид, получен в пример 6(a). Тази смес се разбърква заедно с 0,30 g натриев бикарбонат. Органичният слой се отделя и суши над безводен калциев хлорид, последвано от отстраняване на разтворителя посредством дестилация при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в 15 ml метиленхлорид и се охлажда до температура -25°С. Към този разтвор се прибавя разтвор на 0,5 g 4-хлорацетоацетилхлорид в 2,0 ml метиленхлорид. Сместа се разбърква при температура -20° до -15°С в продължение на 20 мин и след това към нея се прибавя 0.76 g тиокарбамид и 5 ml диметилацетамид. Сместа се разбърква при етапна температура в продължение на 3 часа. Към ракционната смес се прибавя вода и водният слой се отделя: pH се наглася на 6,0 и се екстрахира с метиленхлорид. Метиленхлоридният разтвор се смесва с вода и pH се наглася на 1,5 с 2 N солна киселина. Водният слой се отделя и останалият метиленхлорид се дестилира при понижено налягане. След това водният слой се подлага на колонна хроматография върху Diaion СНР20Ρ/75-150μ. Mitsubishi Chem. Ind. Ltd., Япония, като елуирането се осъществява със 120 ml 0,01 N солна киселина и след това с 20%-ен ацетонитрил -0,01 N солна киселина. Елуатът се лиофилизира до получаването на 0,37 g бял прах. Този продукт има същия ЯМР спектър и ИЧ спектър, както продукта, получен по метод А съгласно Пример 2-1.
Пример 8.
а) Получаване на 1 -/циклохексилоксикарбонилокси/етилов естер на 7Р-/2-/2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо/З-ацетоацетоксиметилцеф-З-ем-4карбоксилна киселина.
В 30 ml N.N-диметилформамид се разтваря 4,76 g натриева сол на 7β-/ 2-/2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо/3ацетоа цетокси метил цеф-З-ем-4-карбоксилна киселина и разтворът се охлажда до температура -5°С. При разбъркване към разтвора на капки се прибавя 5,0 g 1 -йодоетилциклохексилкарбонат и се разбърква в продължение на 5 минути. Реакционната смес се излива в смес от 300 ml етилацетат и 200 ml ледена вода и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с 200 ml етилацетат. Органичните слоеве се събират и промиват със 150 ml (всяка порция) ледена вода (три пъти) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (три пъти) и след това се сушат над безводен магнезиев сулфат. След това разтворът се дестилира при понижено налягане и към остатъка се прибавя изопропилов етер. Полученият в резултат бял прах се събира чрез филтриране, промива се с изопропилов етер и се суши до получаването на 3,3 g от посоченото в заглавието съединение.
ИЧ/КВг/ст1: 1780, 1750, 1680.
HMP/DMSO-d6/90 MHz/: δ 1,52. 1,55/ЗН, BceKnd,J=6 Hz/l ,0-2,2/ 10H.m/2,10/3H,s/3,50/2H,b.s/3,60 и 3,85/2H,ABq,J=l8 Hz/,4,03 и 4.20/2H, ABq,J=l 3 Hz/5,6-5,8/ 1 H,m/6,25/l H,s/ 6,6-7.2/ЗН.т/8,89/ 1 H.d,J=8Hz/.
б) Получаване на 1-/циклохексилоксикарбонилокси/етилов естер на 7р-/2-/2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо/3-///1-/2-диметиламиноетил/-1 Нтетразол-5-ил/тио/метил/-цеф-3-ем4-карбоксилна киселина дихидрохлорид.
Към 30 ml ацетонов разтвор, съдържащ 2,3 g от съединението, получено по-горе в подточка а), се прибавя 10 ml воден разтвор, съдържащ 0.8 g натриев бикарбонат и 0,9 g 1-/2-диметиламиноетил/-5меркапто-1 Н-тетразол. Сместа се нагрява до температура 40°С в продължение на 1 час при разбъркване. Реакционната смес се излива в смес от 150 ml етилацетат и 50 ml ледена вода и органичният слой се отделя, промива се с ледена вода и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид. След това се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се дестилира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в 20 ml 0,01 N солна киселина и се подлага на колонна хроматография върху Diaion СНР-20Р/75-150μ, Mitsubishi Chem. Ind. Ltd., Япония, като елуирането се осъществява с 0,01 N солна киселина и след това с 20%-ен ацетонитрил-0,01 солна киселина. Елуатът се лиофилизира до получаването на 0.04 g бял прах, който представлява посоченото в заглавието съединение.
Продуктът има идентични ЯМР и ИЧ спектри като тези на продукта, получен по метод А съгласно пример 2-1.
Рецептурен пример 1.
1-/циклохексилоксикарбонилокси/ етилов естер на 7р-/2-/2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо/З-/// I -/2-диметиламиноетил / - 1 Н-тетразол-5-ил / тио/метил/-цеф-З-ем-4-карбоксил на киселина дихидрохлорид (382,8g; 250g под формата на неестерен продукт, т.е. съединение с формула II). както е получен в пример 2-1, се смесва равномерно с 70,5 g хидроксипропилцелулоза и 70,5 g карбоксиметилцелулоза и сместа се разпределя на 161,9 милиграмови порции (125 mg под формата на неестерния продукт) в капсули по обичайния начин.
Рецептурен пример 2.
1-/циклохексилоксикарбонилокси/ етилов естер на 7Р~/2-/2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо/З-/// 1-/2-диметиламиноетил/-1 Н-тетразол-5-ил/ тио/метил/ -цеф-3-ем-4-карбоксилна киселина дихидрохлорид (382,3 g; 250 g под формата на неестерен продукт, т.е. съединение с формула II). както е получен в пример 2-1, се смесва равномерно с 70 g нишесте и 6 g хидроксипропилцелулоза и сместа се таблетира по обичайния начин до получаване на 229,4 милиграмови таблетки (125 mg под формата на неестерен продукт).
Пример за изпитване.
Съединенията от примери 1-1. 15, 1-6, 2-1, 2-10, 2-1 1, 2-12, 2-13, 5-2,
5-7 и като контролно съединение 1/етоксикарбонилокси/етилов естер на съединение с формула II, т.е. 1-/еток40 сикарбонилокси/етилов естер на 7β-/ 2-/2-аминотиазол-4-ил/ацетам идо/3///1 -/2-диметиламиноетил/-1 Н-тетразол-5-ил/тио/метил-цеф-З-ем-4карбоксилна киселина (тук обозначено като съединение А) се дават орално на мишка, всяко съединение на едно животно, в доза от по 100 mg/kg под формата на неестерното съединение с формула II; 0,25, 0,5, 1,0 и 2.0 часа след даването на съединенията се определя плазмената концентрация на съединение с формула II в плазмата на мишката чрез вземане на проби и при използване на Proteus Mirabilis Eb 313 като тестов организъм; изчислява се площта под кривата плазмена концентрация - време за периода от 0 до 2 часа (AUC).
Контролен тест.
Съединението с формула II се прилага подкожно и се изчислява AUC по 10 начина, както в примера по-горе.
Бионаличността,определена последната формула, е посочена в таблица 7.
AUC (орално въвеждане)
Бионаличност /0 дис (подкожно въвеждане) х 100
Таблица 7
Плазмено ниво на неестерното
Прим. съединение (съединението с AUC Бионалич.
формула!!) / mg/ml/п=4*
№ 0,25 0,5 1.0 2,0/час/ /mg.h/ml/ /%/
1-1 28,2 26,0 16,4 1.7 30,0 77,2
1-5 14,2 29,2 13,6 1,8 33,1 85,3
1-6 25,5 34,3 12,6 1.5 29,4 75,9
2-1 39,7 34,5 8,9 0.9 30.0 77,1
2-10 34,2 32,5 11,3 1,7 30,1 77,4
2-11 35,3 29,1 14,9 1,5 35,4 91,2
2-12 55,1 34,3 11,5 0,6 35,5 91,5
2-13 52,4 32,6 12.6 2,6 36,1 93,0
5-2 49,7 38,0 5,8 0,6 31,3 80,7
5-7 51,7 44,9 7,9 1,1 36,3 93,5
Съедине-
ние А 14,7 9,2 2.4 0,7 9,28 23,9
Контрола
Подкожно
въвеждане
на съед. с
форм.П 69,2 29,0 13,2 1,5 38,8 100
*Средно за четири мишки

Claims (6)

1. 1-/циклохексилоксикарбонилокси/етилов естер на 73-/2-/2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо/З-///1 -/2-диметиламиноетил/- I Н-тетразол-5-ил/ тио/метил /-цеф-З-ем-4-карбоксил на киселина или негова фармацевтично приемлива сол.
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че фармацевтично приемливата сол е дихидрохлорид.
3. Антибиотичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично ефективно количество от 1-/циклохексилоксикарбонилокси/ етилов естер на 73-/2-/2-аминотиазол-4-ил/ацетамидо/З-/// 1-/2-диметиламиноетил/ -1 Н-тетразол-5-ил/ тио/метил/-цеф-З-ем-4-карбоксил на киселина или негова фармацевтично приемлива сол като активен ингредиент заедно с фармацевтично приемлив 5 носител.
4. Фармацевтичен състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това. че фармацевтично приемливата сол е дихидрохлорид.
5. Антибиотичен състав, характе-
10 ризиращ се с това, че съдържа фармацевтично ефективно количество 1/циклохексилоксикарбонилокси/етилов естер на 7Р-/2-/2-аминотиазол-4ил/ацетамидо/3-///1 -/2-диметилами15 ноетил/ - 1 Н-тетразол-5-ил/тиа/метил/ -цеф-З-ем-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол като активен ингредиент заедно с фармацевтично приемлив но20 сител, различен от циклодекстрин.
BG98471A 1983-06-02 1994-02-14 Естери на цефалоспорина BG60500B2 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58099212A JPS59225192A (ja) 1983-06-02 1983-06-02 セフアロスポリンエステル誘導体
JP59076834A JPS60218394A (ja) 1984-04-16 1984-04-16 セフアロスポリンエステル誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60500B2 true BG60500B2 (bg) 1995-05-31

Family

ID=26417948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98471A BG60500B2 (bg) 1983-06-02 1994-02-14 Естери на цефалоспорина

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5120841A (bg)
EP (1) EP0128029B1 (bg)
KR (1) KR910008350B1 (bg)
AR (2) AR240825A1 (bg)
AT (1) ATE40691T1 (bg)
AU (1) AU566096B2 (bg)
BG (1) BG60500B2 (bg)
CA (1) CA1216285A (bg)
DE (1) DE3476662D1 (bg)
DK (1) DK273784A (bg)
ES (4) ES8506577A1 (bg)
FI (1) FI75574C (bg)
GR (1) GR79941B (bg)
HK (1) HK9492A (bg)
HU (1) HU192028B (bg)
IN (1) IN158586B (bg)
MY (1) MY101993A (bg)
NO (1) NO162470C (bg)
NZ (1) NZ208281A (bg)
PH (1) PH19575A (bg)
PT (1) PT78684B (bg)
SG (1) SG392G (bg)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0010475D0 (en) * 2000-04-28 2000-06-14 Biochemie Gmbh Organic compounds
CN101993449B (zh) * 2009-08-13 2012-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 高纯度头孢替安酯及其二盐酸盐的制备方法
CN102241692A (zh) * 2010-05-14 2011-11-16 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 溶媒结晶法制备头孢替安酯盐酸盐的方法
CN101948476B (zh) * 2010-09-19 2012-07-25 苏州致君万庆药业有限公司 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法
CN102424687A (zh) * 2011-11-01 2012-04-25 湖南方盛制药股份有限公司 盐酸头孢替安酯的制备方法
CN102898441A (zh) * 2012-10-11 2013-01-30 南通康鑫药业有限公司 一种头孢替安的合成方法
CN103012436B (zh) * 2012-12-04 2015-07-01 山东鑫泉医药有限公司 头孢替安盐酸盐的制备方法
CN104031068A (zh) * 2014-06-11 2014-09-10 济南诚汇双达化工有限公司 一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1425933A (en) * 1972-03-13 1976-02-25 Astra Laekemedel Ab Cephalosporins
NZ176206A (en) * 1973-12-25 1978-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporins
US4189479A (en) * 1977-12-22 1980-02-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephalosporin esters
DE2805794A1 (de) * 1978-02-11 1979-08-16 Hoechst Ag Vorrichtung zum biologischen reinigen von abwasser
JPS6042766B2 (ja) * 1978-12-09 1985-09-25 日本化薬株式会社 基剤
JPS5759894A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Sankyo Co Ltd Cephalosporin for oral administration
JPS5777690A (en) * 1980-10-31 1982-05-15 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative
JPS58189186A (ja) * 1982-04-30 1983-11-04 Takeda Chem Ind Ltd セフアロスポリン誘導体
JPS5989691A (ja) * 1982-11-15 1984-05-23 Takeda Chem Ind Ltd セフアロスポリンエステル
US4616008A (en) * 1984-05-02 1986-10-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibacterial solid composition for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
FI75574B (fi) 1988-03-31
CA1216285A (en) 1987-01-06
DK273784D0 (da) 1984-06-01
ES533051A0 (es) 1985-08-01
SG392G (en) 1992-03-20
AU566096B2 (en) 1987-10-08
PT78684B (en) 1986-10-21
AR245132A1 (es) 1993-12-30
DK273784A (da) 1984-12-03
IN158586B (bg) 1986-12-13
FI842210A (fi) 1984-12-03
ES8607317A1 (es) 1986-05-16
ES8506577A1 (es) 1985-08-01
MY101993A (en) 1992-02-29
DE3476662D1 (en) 1989-03-16
NO162470B (no) 1989-09-25
ES540839A0 (es) 1986-05-16
AU2874884A (en) 1984-12-06
EP0128029A2 (en) 1984-12-12
HU192028B (en) 1987-04-28
FI842210A0 (fi) 1984-06-01
PH19575A (en) 1986-05-26
ES8703480A1 (es) 1987-02-16
KR910008350B1 (ko) 1991-10-12
EP0128029A3 (en) 1985-12-18
GR79941B (bg) 1984-10-31
AR240825A1 (es) 1991-02-28
FI75574C (fi) 1988-07-11
PT78684A (en) 1984-07-01
ES8801287A1 (es) 1988-01-01
HUT34505A (en) 1985-03-28
NO162470C (no) 1990-01-10
NO842224L (no) 1984-12-03
KR850000455A (ko) 1985-02-27
AR240825A2 (es) 1991-02-28
ATE40691T1 (de) 1989-02-15
HK9492A (en) 1992-01-31
US5120841A (en) 1992-06-09
ES549761A0 (es) 1987-02-16
ES556838A0 (es) 1988-01-01
NZ208281A (en) 1986-11-12
EP0128029B1 (en) 1989-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66618C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat
US7405294B2 (en) Intermediate cefdinir salts
NO165027B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenyl-cefalosporinforbindelser.
EP0771803A1 (en) Pyrazolo(1,5-a)pyrimidinium substituted cephem derivatives, their preparation and their use as antimicrobial agents
JPS6153359B2 (bg)
US5081116A (en) Cephalosporin derivatives
EP0329008B1 (de) Cephalosporinderivative und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0264091B1 (en) 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use
BG60500B2 (bg) Естери на цефалоспорина
EP0093548B1 (en) Cephalosporin derivatives
HU221429B (en) 7-acyl-3-(substituted carbamoyloxy)-methyl-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4103008A (en) 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2&#39;-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives
US4117126A (en) 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives
US3850916A (en) 7-amino-3-(s-(1,2,3-triazole-5-yl)-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and salts thereof
CA1215355A (en) Cephalosporin esters, their production and use
RU2201933C2 (ru) Антибактериальные замещенные 7-ациламино-3-(метилгидразоно)метилцефалоспорины, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, промежуточные соединения и способ лечения заболеваний, вызванных микроорганизмами
US5872249A (en) 3-ammoniopropenyl cephalosporin compounds as antibacterial agents and process for preparing the same
US4619925A (en) 3-Propenyl cephalosporin derivatives
US4179502A (en) 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins
US4797395A (en) 1-Acyloxyalkyl esters of cephalosporin
EP0081971A2 (en) Novel cephalosporin compound and process for preparing the same
US4755598A (en) 1&#39;-(substituted)ethyl-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]ceph-3-em-4-carboxylate derivatives having antibacterial utility
EP0109294A2 (en) Cephalosporin esters
Applegate et al. DIASTEREOMERIC 7-UREIDOACETYL CEPHALOSPORINS. II 7β-[[[(AMINOCARBONYL) AMINO]-2-THIENYLACETYL] AMINO]-7-METHOXY-3-[[(1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL) THIO] METHYL]-8-OXO-5-THIA-1-AZABICYCLO [4.2. 0] OCT-2-ENE-2-CARBOXYLIC ACID