HU192028B - Process for production of derivates of cefem esthers of carbonic acid - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű cefalosporin-észter-származékok és gyógyászatiig elfogadható sóik, valamint a fenti vegyületeket ható anyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az (I) általános képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és

Rj jelentése adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 3—12 szénatomos aliciklusos alkilcsoport, vagy 3—6 szénatomos aliciklusos alkilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport.

A szabad sav formájában lévő (I) általános képletű vegyület azaz a 70-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[ t [ 1 -(2-dímetíl-amino-etil)-1 H-tetrazol-5il]-tio)-metil]-cef-3-ém-karbonsav, közismert nevén cefotiam, melyet a leírásban a továbbiakban (II) képletű vegyületként említünk — a 4080498. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, A (II) képletű vegyületet orális alkalmazás melletti felszívódásának javítására egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-alkil-észterré alakították, például a 4189479. sz. amerikai egyesült államokbeli vagy a 77690/1982. számú japán közrebocsátási iratban leírtak szerint.

A fenti észterek felszívódása és stabilitása azonban még mindig nem kielégítő.

A (II) képletű vegyület különböző észterszármazékait vizsgálva megállapítottuk, hogy aZ (I) általános képletű vegyületek és sóik kielégítő mértékben abszorbeálódnak a gyomor-bél-rendszerbó'l, a felszívódás után (II) képletű szabad sav formájában gyorsan bekerülnek a véráramba, és ott magas vérszintet biztosítanak. Az (I) általános képletű vegyületek olyan orálisan alkalmazható, széles spektrumú antibiotikumok, amelyek nemcsak Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben mutatnak jelentős gátlóhatást, hanem a rezisztens törzsekkel szemben is. Azt' tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek vízoldékonysága és abszorbeálódóképessége jelentős mértékben fokozódik sóvá alakításuk következtében, ugyanakkor elválasztásuk és formálásuk is könnyebbé válik, és stabilitásuk is fokozódik.

Az (I) általános képletben R] jelentésére megadott rövidszénláncú alkilcsoport, illetve az R₂ jelentésére definiált rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált

3-12 szénatomos aliciklusos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos aliciklusos alkilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport kifejezésekben előforduló rövidszénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoportot — például metil-, etil-, propil-, izopropíl-csoportot — értünk.

Az R₂ jelentésére megadott rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 3-12 szénatomos aliciklusos alkilcsoport kifejezésben előforduló 3—12 szénatomos aliciklusos alkilcsoport alatt 3—12 szénatomos telített áthidalatlan (monociklusos) aliciklusos alkilcsoportot - például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklononil-, ciklodecil-, cikloundecil-, ciklododecilcsoportot vagy egyéb hasonló csoportot -, vagy 4-12 szénatomos áthidalt aliciklusos alkilcsoportot — például biciklo[2.2.1 Jheptil-, biciklo[3.2.1]oktil-, biciklo[3.3.1Jnonil-, triciklo[j 3 ·₂ i

3.1]nonil-, triciklo[3.3.2.1³ ·*Jundecil-, adamantllcsoportot vagy egyéb hasonló csoportot — értünk.

Az R₂ jelentésére megadott 3-6 szénatomos aliciklusos alkilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportban a 3-6 szénatomos aliciklusos alkilcsoport szubsztituens 3—6 szénatomos, telített, áthidalatlan (monociklusos) aliciklusos alkilcsoportot — például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohcxilcsoportot vagy egyéb hasonló csoportot — jelent.

Az R₂ jelentésére megadott rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített 3—12 szénatomos aliciklusos alkilcsoportban egy vagy két rövidszénláncú alk lesöpört szubsztituens lehet.

Rí jelentése előnyösen egyenes vagy elágazó szénláncú 1—3 szénatomos alkilcsoport, és R₂ előnyösen 3—12 szénatomos telített, áthidalatlan (monociklusos) aliciklusos alkilcsoportot jelent, ami egy vagy két egyenes vagy elágazó szénláncú 1—3 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva.

Még előnyösebben R₂ ciklopentil-, ciklohexil-,

2-metil-ciklohexil-, 3-metiI-ciklohexil-, cikloheptil-, cíklododecil- vagy 5-metíl-2-(l-metil-etil)-ciklohexil-csoportot jelent.

Mivel az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek, savakkal savaddiciós sókká alakíthatók. Általában 1 mól (I) általános képletű vegyület 1 vagy 2 mól savval képez sót. A sóképzéshez előnyösen olyan savakat használunk, amelyek penicillinekkel és cefalosporinokkal gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek, például szervetlen savakat — így sósavat, kénsavat, foszforsavat —, vagy szerves savakat — így maleinsavat, ecetsavat, citromsavat, borostyánkősavat, borkősavat, almasavat, malonsavat, fumársavat, benzoesavat, mandulasavat, aszkorbinsavat vagy metánszulfonsavat.

Az (I) általános képletű vegyületek sói közül előnyösek a mono(hidrogén-klorid)- és di(hidrogénklorid)-sók. Legelőnyösebb a di(hidrogén-klorid)só. Az (I) általános képletű vegyületeknek vagy sóiknak amino-tiazolil-csoportja tautomer formában, azaz imino-tiazolinil-csoport formájában is létezhet. Mivel az (I) általános képletű vegyületeknek és sóiknak a cefém-váz 4-es helyzetű észtercsoportjában egy iszimmetriás szénatom van, két optikailag aktív formájuk létezik, a D- és az L izomer forma. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat általában racém formában használjuk, de a tiszta D- vagy L-izomerek, illetve az izomerek elegye is használható. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik jól abszorbeálódnak a gyomor-bél-rendszerből, és az abszorpciót követően a 4-es helyzetben lévő észterezett karboxilcsoport észterező csoportja azonnal hidrolizál a szervezetben lévő enzimek hatására. A hidrolízis eredményeként felszabadul a biológiailag hatásos (II) képletű szabad sav.

A (II) képletű vegyület az [Antimicrobial Agents and Chemotherapy 14, 557-568 (1978)] irodalmi helyen leírtak szerint erős antibakteriális hatással rendelkezik. Eszerint a (II) képletű vegyület Gram-pozitív baktériumok - például Staphylococcus aureus - és Gram-negatív baktériumok - például Escherichis coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgáris, Proteus mirabilis és Proteus morganü — ellen is jelentés antibakteriális hatást mutat.

Mivel az (I) általános képletű vegyületek és sóik orális alkalmazás esetén a (II) képletű vegyületet te-31 klntve magas vérszintel adnak, a fenti baktériumok által okozott fertőzések kezelésére alkalmazhatók, a humán- és állatgyógyászatban egyaránt, különösen légúti és húgyúti fertőzések ellen.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik toxicitása alacsony (LD_S0 értékük orális alkalmazás esetén egérben 3g/kg), és orálisan is alkalmazhatók. Fenti tulajdonságaik következtében az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat önmagukban ismert gyógyászatilag elfogadható kötőanyagokkal — például keményítővel, kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal, laktózzal —, ragasztóanyagokkal — például keményítővel, gumiarábikummal, karboxi-metil-cellulózzal, hidroxi-propil-cellulózzal, kristályos cellulózzal -, síkosítóanyagokkal — például magnézium-sztearáttal, talkummal —, és/vagy szétesést elősegítő anyagokkal — például kárboxi-metil-kalciummal, talkummal — összekeverve gyógyászati készítménnyé — például kapszulává, porrá, finom granulává, granulává, tablettád vagy egyéb hasonló készítménnyé — alakíthatjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy az (I) általános képletű vegyülethez vagy annak sójához 1—5 mólekvivalens mennyiségű szilárd szerves savat — például citromsavat, almasavat, borkősavat, borostyánkősavat, aszkorbinsavat, mandulasavat — adunk, és a keveréket a szokásos módon granuláljuk. A fenti módon kapott granulátumot a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott eljárásokkal kapszula, tabletta, vagy egyéb hasonló fór nába alakíthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik napi dózisa felnőtt ember esetén 0,3—5 g, előnyösen 0,3— —3 g, három vagy négy egyenlő adagra elosztva.

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például a 4080498. vagy 4189479. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a 77690/ /1982. számú japán közrebocsátási iratban Ismertetett eljárások szerint.

Úgy is eljárhatunk, hogy a (II) képletű vegyületet vagy annak sóját egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben X jelentése halogénatom, R_t és R₂ jelentése a fenti — észterezzük.

A fenti (III) általános képletű vegyületben X halogénatom jelentése például klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Az észterezési reakciót előnyösen X helyén jódatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel végezzük.

Mivel a (III) általános képletű vegyületben egy optikailag aktív szénatom van, önmagában ismert módszerekkel D- és L-izomerekre rezolválható, és vagy az egyes izomereket, vagy az izomerek elegyét használjuk az észterezési reakcióban. A (II) képletű kiindulási anyagot az észterezési reakcióban savaddiciós só - például szervetlen savval, így sósavval, kénsawal vagy salétromsavval, vagy szerves savval, így nátriummal, káliummal, stb., alkáliföldfémmel, így kalciummal, magnéziummal stb. vagy egy szerves aminnal, így trietil-aminnal, trimetil-aminnal, piridinnel, kollídinnel, lutidinnel képzett só - formájában használhatjuk.

Az észterezési reakcióban 1 mólekvivalens (II) képletű kiindulási anyagra vagy annak sójára számítva 1-10 mólekvivalens (III) általános képletű vegyületet használunk.

A reakciót általában a reakció szempontjából inért oldószerben játszatjuk le. Oldószerként például amidokat - Így Ν,Ν-dimetil-formamidot (a továbbiakban DMF-nek rövidítjük), N,N-dimetil-acetamidot (a továbbiakban DMAC-ot), hexametil-foszforo-triamidot (továbbiakban HMPA-t) stb. -, halogénezett szénhidrogéneket - így diklór-metánt, kloroformot stb. -, szulfoxidokat - így dimetil-szulfoxidot (továbbiakban DMSO-t), szulfonátot stb.) — étereket — így dioxánt, tetrahidrofuránt (továbbiakban THF-et) -, ketonokat - így acetont, metil-etil-ketont stb. —, nitrileket — így acetonitrilt stb. —, cseppfolyós kén-dioxidot, és egyéb hasonló oldószert használhatunk. Előnyös oldószerek a DMF, DMAC, HMPA, aceton, acetonitril, cseppfolyós kén-dioxid, vagy egyéb hasonló oldószer. Az észterezést általában —20 és 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Noha a reakció katalizátor nélkül is végbemegy, katalizátort - például egy fázis-átvivő katalizátort, így 18-korona-6-ot — is használhatunk. Abban az esetben, ha oldószerként cseppfolyós kén-dioxidot használunk, a reakciót előnyösen az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten (—10 °C) folytatjuk le, azaz —10 és -20 °C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. A reakcióidő általában néhány perc és 1 óra között változhat, a reaktánsoktól és az alkalmazott oldószertől függően.

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben A amino- vagy 2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetil-amino-csoporttól eltérő acil-amino-csoportot jelent — vagy annak valamely sóját reagáltatjuk egy (III) általános képletű vegyülettel, a fentebb ismertetett észterezési reakcióban alkalmazott körülmények között, és abban az esetben, ha A acil-amino-csoportot jelent, a kapott észtert foszfor-pentakloriddal, majd alkohollal — például metanollal, etanollal, propanolla, izopropanollal, n-butanollal stb. — reagáltatjuk, a [Journal of Medicinái Chemistry 18, 992 (1975)] irodalmi helyen, vagy a 2460331., illetve 2460332. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban ismertetett eljárások szerint. A kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és R₂ jelentése a fenti — vagy annak sóját a (VI) képletű 2-(2-amino-tiazoI-4-il)-ecetsavval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatva (I) általános képletű vegyületet, vagy annak sóját kapjuk.

Abban az esetben, ha a (IV) általános képletű vegyületben A jelentése acil-amino-csoport, a fenti acilcsoport a cefalosporinszármazékok kutatási területén szokásosan alkalmazott acilcsoportok bármelyike lehet. Az acil-amino-csoport előnyösen acetil-amino-, benzoil-amino-, fenil-acetil-amino-, tienil-acetil-amino-, fenoxi-acetil-amino-, vagy 5-amino-5-karboxi-valeril-amino-csoportot jelent, amely utóbbi csoport amino-szubsztituensét például ftaloil-védőcsoporttal védhetjük. Abban az esetben, ha A jelentése aminocsoport, vagy aminocsoport szubsztituensét tartalmazó acil-amino-csoport, a szabad aminocsoportot a reakció lefolytatása előtt előnyösen védjük. Védőcsoportként az aminocsoport védésére szokásosan használt csoportok — például terc-butoxi-karbonil-, karboxi-benzil-oxi-, 2-hidroxi-l-nafto-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-, 2-etoxí-karbonil-l-metil-vinil- vagy 2-metoxi-karbonil-l-metil-vinil-csoport használhatók.

Az A helyén acil-amlno-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyület és (III) általános képletű vegyület reakciójának termékeként keletkezett észter dezacilezését önmagában ismert módon folytathatjuk le, általában 2—5 mólekvivalens foszfor-pentakloridot és hozzávetőleg 10-40 mólekvivalens alkoholt alkalmazva, a kiindulási észter 1 móljára számítva. A reakciót általában Inért oldószerben — például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, kloroformban stb. — folytatjuk le. A reakció felgyorsítására egy tercier amint — például trietil-amint, piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint - adhatunk a reakcióelegyhez. A reakcióhőmérséklet —40 és —20 °C között változhat. A reakcióidő általában 1 óra.

A kapott (V) általános képletű vegyűletet vagy sóját ezután a (VI) ke'pletű vegyülettel — azaz 2-(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsawal — vagy annak reakcióképes származékával reagáltatva (I) általános képletű vegyűletet vagy annak sóját kapjuk. A fenti reakciót megelőzően a (VI) képletű vegyület aminocsoportját célszerűen védjük. Védőcsoportként a (IV) általános képletű vegyület aminocsoportjának védésével kapcsolatosan már említett csoportokhoz hasonló csoportokat alkalmazhatunk. A fenti reakcióban a (VI) képletű vegyűletet reakcióképes származéka formájában is használhatjuk. Eszerint a fenti acilezési reakciót a megfelelő savhalogenidekkel, savanhidridekkel, vegyes savanhidridekkel, reakcióképes amidokkal, reakcióképes észterekkel stb. is lejátszathatjuk. Előnyösen reakcióképes észtereket, vegyes savanhidrideket vagy savhalogenideket használunk. Reakcióképes észterekre példaként a p-nitro-fenil-észtert, 2,4-dinitro-fenil-észtert, pentaklór-fenil-észtert, N-hidroxi-ftálimid-észtert, és a Vilsmeier-reagenssel vagy hasonló reagensekkel képzett észtereket említhetjük. Vegyes savanhidridként például a szénsav-monoészterekkel - így monometil-karbonáttal, monoizobutil-karbonáttal stb. — vagy az adott esetben halogénekkel szubsztituált 2-5 szénatomos alkánsavakkal — így pivalinsawal, triklór-ecetsawal stb. — képzett anhidrideket használhatjuk. Savhalogenidekre példaként á savkloridot, savbromidot stb. említhetjük. A fenti reakcióban a (VI) képletű vegyűletet, vagy annak reakcióképes származékát 1-2 mólekvivalens mennyiségben használjuk, egy mólekvivalens (V) általános képletű vegyületre számítva.

Abban az esetben, ha a (VI) képletű vegyűletet szabad sav, vagy annak sója formájában használjuk, megfelelő kondenzálószert is alkalmazunk. Kondenzálószerként például Ν,Ν-diszubsztituált karbodiimideket — így Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet —, azo_: lideket - például Ν,Ν-karbonil-imidazolt, N,N-tionil-diimidazoft stb. —, vagy dehidratálószereket — így N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolint, foszfor-oxi-kloridot, alkoxi-acetiléneket (például etoxi-acetilént) stb. — alkalmazhatunk. A kondenzálószer alkalmazása esetén a reakció valószínűleg a karbonsav reakcióképes származékának képződésén keresztül megy végbe.

A fenti reakciót általában oldószerben egyszerűen lejátszathatjuk. Oldószerként a reakció szempontjából közömbös oldószereket — például vizet, acetont, diizobutil-ketont, THF-t, etil-acetátot, dioxánt, acetonitrilt, kloroformot, diklór-metánt, diklór-etilént, piridint, dimetil-anilint, DMF-et, DMAC-ot, DMSO-t stb. — valamint a fenti oldószerekből álló elegyet használhatunk. Noha a reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, általában hűtést alkalmazva, vagy szobahőmérsékleten dolgozunk. Ha a reakció során sav szabadul fel, a reakcióelegyhez szükség szerint bázist adunk. Bázisként például alifás, aromás vagy heteroaromás, nitrogéntartalmú bázisokat - például trietil-amint, Ν,Ν-dimetil-anilint, N-etil-morfolint, piridint, kollidint, 2,6-lutidint stb. —, alkálifém-karbonátokat - például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot stb. —, alkálifém-hidrogén-karbonátokat — például nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot stb. — használhatunk. Ha az acilezési reakció vízelvonás közben megy végbe, a képződő vizet az oldószerből előnyösen eltávolítjuk. Néhány esetben a reakciót nedvesség kizárása mellett, például inért gázatmoszférában — így nitrogénatmoszférában — játszatjuk le. Ha a reakciótermék védőcsoportot tartalmaz, a védőcsoport eltávolítását önmagában ismert módon végezzük.

Az (I) általános képletű vegyűleteket és sóikat úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy 4-halogén-3-oxo-butiril-halogeniddel reagáltatunk — az utóbbi vegyűleteket úgy állíthatjuk elő, hogy diketént ekvimoláris mennyiségű halogénnel, például klórral vagy brómmal reagáltatunk - és a kapott (VII) általános képletű vegyületet — a képletben Y jelentése halogénatom és R_t és R₂ jelentése a fenti — tiokarbaniiddal reagáltatjuk.

A (VII) általános képletben Y jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom,

A (VII) általános képletű vegyület és tiokarbamid reakciója során a tiokarbamidot vagy önmagában, vagy^r valamely alkálifémmai - így' lítiummal, nátriummal vagy káliummal - képzett sója vagy ammóniumsója formájában alkalmazhatjuk. A reakciót általában úgy végezzük, hogy a két reaktánst ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk valamely oldószerben, szükség esetén 1 vagy két mólekvivalens bázis jelenlétében. Oldószerként előnyösen vizet, metanolt, acetont, etanolt, dioxánt, acetonitrilt, kloroformot, etilén-kloridot, THF-et, etil-acetátot, DMF-et, DMAC-t, DMSO-t, vagy egyéb hasonló oldószert használunk. A fenti oldószerek közül a hidrofil oldószereket vizes elegyek formájában, is alkalmazhatjuk. Bázisként előnyösen például alkálifém-hidroxidokat — így nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot stb. —, alkálifém-karbonátokat - így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot stb. —, alkálifém-hidrogén-karbonátokat — így nátrium-hidrogén-karbonátot stb. - vagy szerves tercier aminokat - így trietil-amint, trimetil-amint, piridint stb. — használhatunk. Noha a reakcióhőmérséklet tetszőleges lehet, általában hűtés mellett dolgozunk. A reakció általában gyorsan lejátszódik, rendszerint 10 percen belül végbemegy, néha még további 30 perc is szükséges a reakció befejeződéséhez. A (VII) általános képletű vegyűletet vagy a fent ismertetett módon, vagy más, önmagában ismert eljárással állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyűleteket és sóikat olymódon is előállíthatjuk, hogy egy (Vili) általános képletű vegyűletet — a képletben W jelentése acetoxi-, aceto-acetoxi-, karbamoil-oxi-csoport vagy halogénatom - vagy annak egy sóját reagáltatjuk egy (III) általános képletű vegyülettel, az észterezési reakcióval kapcsolatban fentebb már ismertetett körülmények között, és a kapott (IX) általános képletű vegyűletet

- a képletben W, R_t és R₂ jelentése a fenti - vagy annak sóját l-(2-dimetil-amino-etil)-5-merkapto-lH-51

-tetrazoUal reagáltatjuk. A fenti (VIII) és (IX) általános képletekben W balogénatom jelentése például klór·, bróm- vagy jódatom lehet. A fenti reakcióban az l-(2-dimetil-amino-etil)-5-merkapto-lH-tetrazol kiindulási anyagot közel ekvimoláris mennyiségben használjuk, a (IX) általános képletű vegyületre vagy annak sójára számítva.

A fenti reakció általában oldószeres közegben egyszerűen lefolytatható. Oldószerként például vizet, THF-et, etil-acetátot, dioxánt, acetonitrilt, kloroformot, diklór-metánt, DMF-ot, DMAC-ot, DMSO-t, vagy egyéb hasonló oldószert használhatunk. Víz használata esetén a vizet vízzel jól elegyedő oldószerrel együtt is alkalmazhatjuk. A reakciót általában bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként előnyösen valamely gyenge bázist — például alkálifém-karbonátot, igy nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot stb., vagy alkálifém-hidrogén-karbonátot, így nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot stb. — használunk. A bázist közel ekvimoláris mennyiségben használjuk, a kiindulási vegyületre, vagyis az l-(2-dimetil-amino-etil)-5-merkapto-lH-tetraholra számítva. Noha a reakcióhőmérséklet többé-kevésbé tetszőleges lehet, általában szobahőmérséklet és 40—60 °C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. A reakcióidő az oldószertől és a hőmérséklettől függően 30 perc és 3 óra között változhat.

Abban az esetben, ha a fenti módon előállított (I) általános képletű vegyület vagy sója ^-izomert is tartalmaz, a fenti izomert önmagában ismert módon

- például a [Journal of Medicinái Chemistry, 18, 986 (1975)] irodaimi helyen ismertetett módszerrel — λ³ -izomerré, azaz (I) általános képletű vegyületté vagy annak sójává izomerizálhatjuk. A ^Δ -izomer Δ³-izomerré alakítását úgy is elvégezhetjük, hogy a δ²-izomert a megfelelő S-oxiddá alakítjuk, majd az S-oxidot redukáljuk.

Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában állítottuk elő, a sóvá alakítást úgy végezhetjük, hogy a szabad bázist inért oldószerben — például diklór-metánban vagy kloroformban — oldjuk, majd az oldathoz 1—10 mólekvivalensnyi savat adunk.

Ha az (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sója formájában állítottuk elő, önmagában ismert módon szabad bázissá alakíthatjuk.

A racéni elegy formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat optikai rezolválással, önmagában ismert módon optikailag aktív izomerjeikre (D- és L-izomerek) választhatjuk szét. A kapott (I) általános képletű vegyületet vagy sóját a szokásos módon — például oldószeres extrakcióval, pH-beállítással, oldószeres átcsapással, kristályosítással, átkristályosítással vagy kromatográfiás eljárással — választhatjuk el és tisztíthatjuk.

A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módon, például a 1426717. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületeket az (A) reakcióvázlat sz.erinti eljárással is előállíthatjuk. A fenti reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R, és Rj jelentése a fentiek szerinti.

Az (A) reakcióvázlat első lépésének kiindulási vegyületet, a (X) általános képletű klór-formiátot ismert módon, például a 40153 A számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. A (X) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy egy Rj CHO általános képletű aldehidet a képletben R_t jelentése a fenti — foszgénnel reagáltatunk, katalizátor jelenlétében (foszgénezés). Katalizátorként például tercier aminokat — így N,N-dimetil-anilint, Ν,Ν-dimetil-amino-piridint vagy piridint aromás monoaminokat - így imidazolt -, helyettesített amidokat — így dimetil-formamidot -, rövidszénláncú tetraalkil-karbaniidokat (az alkilcsoport 1-4 szénatomos lehet) vagy -tiokarbamidokat — igy tetrabutil-karbamidot, tetrametil-karbamidot, tetrabutil-tiokarbamidot vagy tetrametil-tiokarbamidot —, alifás tercier foszfmokat — így trioktil-foszfint —, vagy helyettesített foszfor-amidokat - így HMPA-t — használhatunk. A kiindulási anyagként használt aldehidet közel ekvimoláris mennyiségben adjuk a foszgénhez. A katalizátor mennyisége 0,01—0,1 mólekvivalens lehet, a kiindulási aldehidre számítva.

A foszgénezést rendszerint a reakció szempontjából inért oldószerben játszatjuk le. Oldószerként célszerűen halogénezett szénhidrogéneket — például szén-tetrakloridot, kloroformot vagy metilén-klorídot -, aromás szénhidrogéneket - például toluolt vagy benzolt - vagy alifás szénhidrogéneket - például hexánt — használhatunk.

A foszgénezést rendszerint atmoszférikus nyomáson végezzük. Abban az esetben, ha a kiindulási aldehid illékony, a reakciót nyomás alatt, az atmoszférikus nyomást kissé meghaladó értéken folytathatjuk le,

A reakcióhőmérséklet az alkalmazott katalizátortól és koncentrációjától függően változik, általában -40 és 100 °C közötti hőmérsékelten dolgozunk. A reakcióidő 30 perc és 5 óra között változhat.

A foszgénezéssel kapott (X) általános képletű vegyületeket atmoszférikus vagy csökkentett nyomáson végzett kondenzálással, desztillálással stb. választhatjuk el és tisztíthatjuk.

Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jódatomot jelent — vagyis a jód-alkil-karbonátokat - ügy állíthatjuk elő, hogy a (X) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében (Xl) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk [(A) reakcióvázlat első lépés], majd a kapott, X helyén klóratomot tartalmazó (HÍ) általános képletű vegyületet nátrium-jodiddal reagáltatjuk [(A) reakcióvázíat második lépés].

Az első reakciólépésben a (X) és (XI) általános képletű kiindulási vegyületeket közel ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót általában oldószerben játszatjuk le. Oldószerként általában inért oldószereket, például diklór-metánt, kloroformot, dietil-étert, etil-acetátot, vagy egyéb hasonló oldószert használunk. A bázis például egy szerves tercier amin, így piridin, lutidin, trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin stb. lehet, A bázist közel ekvimoláris mennyiségben használjuk a (X) általános képletű vegyületre számolva. A reakcióhőmérséklet —80 és 40 ^ÖC között változhat. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függően változik, általában 30 perc és néhány nap közötti időtartamot vehet igénybe a reakció.

Az első reakciólépést követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, extraháljuk, koncentráljuk, desztilláljuk és oszlopkromatográfiás vagy egyéb hasonló eljárással tisztítjuk, majd a kapott klór-alkil-karboná-61 tót nátríum-jodiddal reagáltatva jód-alkil-karbonátot kapunk, az (A) reakcióvázlat második lépésének megfelelően.

A második lépésben alkalmazott nátrium-jodid mennyisége 1 — 10 mólekvivaiens lehet, a klór-alkil-karbonátra számítva. A reakciót egy szokásos oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, DMF-ben, DMSO-ban vagy egyéb hasonló oldószerben folytathatjuk le.

A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és 70 °C között változhat. A reakcióidő 15 perc és 24 óra közötti időtartam lehet.

A reakciótemiéket a szokásos módszerekkel választhatjuk el és tisztíthatjuk, például extrakciót, pH-beállítást, desztiliálást, csökkentett nyomáson végrehajtott desztillálást, oldószeres átcsapást, kromatográfiás eljárást alkalmazhatunk.

A fenti módon vagy egyéb hasonló eljárással rácéin elegy formájában kapjuk a (X) általános képletű vegyületeket.

Ha a racém formában kapott (X) általános képletű vegyületeket használjuk kiindulási anyagként a következő reakcióban, a (III) általános képletű vegyületeket — X jelentése klór- vagy jódatom — is racém elegy formájában kapjuk.

A találmányt közelebbről az alábbi referenciapéldák, példák, formálási- és kísérleti példák segítségével kívánjuk ismertetni, a korlátozás szándéka nélkül.

A referenciapéldákban. és példákban az alábbi rövidítéseket használjuk:

s= szigulett, b= széles, d= dublett d.d= kettős dublett, t= triplett, q= kvartett,

ÁBq= AB-szerű kvartett, m= muitiplett, quin= kvintett,

TMS= tetrametil-szilán.

Az NMR-spektrumokat — hacsak eltérően nem jelezzük — minden esetben Varian XL-100A spektrométerrel (100 MHz, Varian associates, Amerikai Egyesült Államok) vettük fel.

1,1 referenciapélda

Klór-metil-ciklohexil-karbonát előállítása

3,0 g cikiohexanoi és 2,4 mljúridin 30 ml metjlén-kloriddal készült oldatát -78 C-ra hűtjük, és az oldathoz keverés közben 2,4 ml klór-metil-klór-formiátot csepegtetünk. A reagens hozzáadása után a hűtőfürdőt eltávolítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük, 3x30 ml telített, vizes nátírum-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes niagnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 4,5 g színtelen olajat kapunk, melyet ligroinból kristályosítunk. Színtelen kristályos

IR-spektrum (folyékony film) cm^{* 1}: 1760, 1450, 1380, 1360, 1250.

NMR-spektruin (CDC1₃) δ: 0,7-2,3 (10H, m, /a/),

4,70 (1H, m, Ibi), 5,70 (2H, s, C1CH, O).

Elemanalízis eredmények á Cg H) ₃Ó₃ Cl összegképlet alapján.

számított: C: 49,37, H: 6,83%, talált; C: 50,04, H: 6,70%.

1.2-1.8. referenciapélda

Az l.l referenciapéldában leírt módon állítjuk elő az 1. táblázatban ismertetett (XHa) általános képletű vegyületeket.

1, táblázat (XHa) általános képletű vegyületek

Refe- rencir példa	i R	IR-spektrum (folyékony film)(cm‘’)
1.2	ciklopentil	1760, 1450, 1370, 1350, 1260
1.3	cikloheptil-	1760, 1460, 1450, 1350,1260
1.4	ciklooktil	1760, 1480, 1450, 1350,1260
1.5	ciklododecü	1765, 1475, 1450, 1350,1260
1.6	1-metil	1760,1450,1395, 1365,1345, 1250
1.7	3-bornil	1770, 1465, 1380, 1305,1260
1.8	adamantil	1765,1455, 1445,1360, 1355,

1250,1220

2.1, referencia példa

-Klór-etil-ciklohexil-karbonát előállítása

1,83 g cikiohexanoi és 1,45 g piridin 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát —78 C-ra hűtjük, és az oldathoz 10 perc alatt, keverés közben 2,0 ml 1-klór-etil-klór-formiátot csepegtetünk. A becsepegtetés befejeztével a hűtőfürdőt eltávolítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük, 3x30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson le desztillálva 3,31 g (88% hozam) cím szerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. Forráspont: 110—113 °C, 645—774 Pa nyomáson.

IR-spektrum (folyékony film) cm'¹: 1760, 1445, 1390, 1360, 1260.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,0-2,3 (10H, m /a/),

1,83 (3H, d, J=6Hz, CH₃), 4,68 (1H, m, /b/), 6,40 (1H, q, J=6Hz, C1CHO-).

Elemanalízis eredmények a C₉HisC10₃ összegképlet alapján:

számított: C: 52,30, H: 7,32%, talált: C: 52,26, H: 7,32%.

2.2—2.21. referenciapélda

A 2.1. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 2. táblázatban ismertetett (Xllb) általános képletű vegyületeket.

192.028

2, táblázat (XI lb) általános képletű vegyületek

Refe-	IR-spektrum
rencia d	(folyékony
példa száma	film) (cm1)
2.2	ciklobutil	1760, 1450, 1390,1375, 1350, 1280,1260
2.3	ciklopentil	1760,1440,1375,1350,1325, 1260,
2.4	cikloheptil	1760,1465,1450,1390, 1355, 1260
2.5	ciklopropil- -metil	1765,1470,1450,1420,1395, 1360,1280,1250,1200
2.6	ciklohexil- -metil	1765, 1460,1390,1360, 1250
2.7	ciklohexil- -metil	1765,1455,1390,1350,1260
2.8	2-ciklohexil- -metil	1765,1455,1395,1355,1260
2.9	4-metil- -ciklohexil	1760,1460,1390,1370,1350, 1325,1260
2.10	3-metil- -ciklohexil	1760,1460,1380,1365,1355, 1320,1260,1220
2.11	2-metil- -ciklohexil	1760,1460,1390,1375,1360, 1260,1220
2.12	(cisz)-2-metil- -ciklohexil	1760,1450,1390,1375,1355, 1260,1220
2.13	(transz)-2-met- -il-ciklohexil	1760, 1450,1390,1370,1355, 1320,1250, 1220
2.14	(endo)-3-nor- -bornil	1760,1480, 1450,1380,1355, 1320,1310, 1260
2.15	(exo)-2-nor- bornil	1760, 1465, 1400,1380,1355, 1320, 1280, 1260
2.16	fenchil	1760,1465,1400,1380,1355,

1320, 1280,1260

2.17	1-mentü	1760,1460,1395,1375,1355, 1260
2.18	2,6-dimetil-	1765, 1450, 1390, 13601350,
	-cflclohexil	1260
2.19	1-ciklohexil- -etil	1760, 1455, 1390, 1360,1260
2.20	2-etil-ciklo-	1770,1750,1530,1450,1375,
	-hexil	1320,1250,1200
2.21	3,3,5-trímetil-	1760,1465,1385,1370,1315,
	-ciklohexil	1260,1240

3.1. referenciapélda

1-Klór-propil-ciklopentil-karbonát előállítása

1,37 g ciklopentanol és 1,26 g piridin 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát —78 °C-ra hűtjük, és keverés közben 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 2,50 g 1-klór-propU-klór-formiátot.

A reagens hozzáadása után a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük, majd 3x100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk.

Az elegyet vízmentes magnézium-szulfát felett szá25 ritjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 3,11 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen olajos anyag formájában.

IR-spektrum (folyékony film) cm'¹: 1760, 1460, 1440,1375,1325, 1260.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,05 (3H, t, MHz), 1,330 _2,1 (8H, m) 2,09 (2H, quin, J=6Hz, 5,18 (1H, b),

6,23 (1H, t, J=5Hz).

3.2—3.14. referenciapélda ne A 3.1. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 3. táblázatban ismertetett (XII) általános képletű vegyületeket.

192.028

3. táblázat (XII) általános képletű vegyületek

Referenciapélda száma	Rí	Rj	IR-spektrum) (folyékony film) (cnP )	NMR-spektrum (CDCb) Varian EM-360 (60MHz)
3.2	etil	ciklohexil	1760,1455,1380, 1360,1340,1320, 1250	1,09 (3H, t, J=7Hz), 1,0-2,3 (10H, m), 2,08 (2H, quin, =6Hz), 4,70 (1H, b), 6,24 (1H, t, J=5Hz)
3.3	etil	clkloheptil	1760, 1465, 1390, 1360,1340,1320, 1260	1,05 (3H, t, J=7Hz), 1,2-2,4 (12H, m), 2,05 (2H, quin, J= =6Hz), 4,82 (1H, b), 6,20 (1H, t, J=6Hz)
' 3.4	etil	(transz)-2-metll- -ciklohexil	1760,1460,1390, 1370,1340,1325, 1260	0,94 (3H, d, J=6Hz), 1,08 (3H, t, J=7Hz), 1,0-2,3 (9H, m), 2,08 (2H, quin, J=6Hz), 4,35 (1H, b), 6,23 (1H, t, J=5Hz)
3.5	etil	ciklohexil- -metil	1760, 1450,1400, 1380,1360,1340, 1320,1250	1,05 (3H, t, J=7Hz), 1,0-2,4 (10H, m), 2,06 (2H, quin, J= =6Hz), 4,00 (2H, d, J=6Hz), 6,21 (1H, t, J=5Hz),
3.6	propil	ciklopentil	1760,1470,1440, 1380, 1350,1330, 1260	0,95 (3H, t, J=7Hz), 1,0-2,5 (12H, m), 5,15 (1H, b), 6,29 (1H, t, J=5Hz)
3.7	propil	ciklohexil	1760,1470,1455, 1380,1360,1320, 1260	0,95 (1H, t, J=5Hz), 1,0-2,7 (14H, m), 4,70 (1H, b), 6,27 (1H, t, J=5Hz)
3.8	propil	cikloheptil	1760,1460,1390, 1360,1260	0,95 (3H, t, J=7Hz), 1,0-2,5 (16H, m), 4,82 (1H, b), 6,26 (1H, t, J=5Hz)
3.9	propil	(transz)-2-me- til-ciklohexil	1760,1470,1450, 1380,1370,1355, 1330,1260	0,95 (3H, d, J=6Hz), 0,95 (3H, t, J=7Hz), 1,0-2,7 (13H, m), 4,32 (1H, b), 6,27 (1H, t, J=5Hz)
3.10	propil	(endo)-3- -norbomil	1765,1470,1460, 1380,1350,1320, 1310,1250	0,95 (1H, t, J=5Hz), 1,0-2,7 (14H, m), 4,93 (1H, m), 6,27 (1H, t, J=5Hz),
3.11	izopropil	ciklopentil	1760,1470,1440, 1375, 1325, 1260	1,06 (1H, t, J=7Hz), 1,2-2,7 (9H, m), 5,14 (1H, b), 6,15 (1H, d, J=5Hz),
3.12	izopropil	ciklohexil	1760,1455,1380, 1360,1320,1250,	1,06 (6H, d, J=7Hz), 1,0-2,7 (11H, m), 4,70 (1H, b), 6,17 (1H, d, J=5Hz),
3.13	izopropil	cikloheptil	1760, 1460,1375, 1360,1320, 1260	1,08 (6H, d, J=7Hz), 1,2-2,4 (3H, m), 4,80 (1H, b), 6,13 (1H, d, J=5Hz)
3.14	izopropil	(transz)-2-me- til-ciklohexll	1760,1450,1370, 1325,1260	0,94 (3H, d, J=5Hz), 1,09 (6H, d, J=7Hz), 1,0-2,3 (10H, m), 4,37 (1H, b), 6,17 (1H, d, J= =5Hz)

4.1. referenciapélda

I -Klór-2-metil-propil-klór-formiát előállítása

18,0 g lzobutÍl-aldehid_rf 198 g piridin és 50 ml szén-tetraklorid elegyét 0 °C-ra hutjük, és az elegybe 30 g foszgént vezetünk.

Az elegyet ezután 34-40 °C-ra melegítjük, és egy órán át a fenti hőmérsékleten tartjuk. A foszgén felesleget nitrogéngáz átvezetéssel kiűzzük az elegyből. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 4,6 x 10³ Pa nyomáson 57—59 °C-on forró frakciót összegyűjtve 8,9 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 52%.

IR-spektrum (folyékony film) cm¹: 1780, 1470, 1395,1475,1355,1140.

NMR-spektrum (CDC1₃; 60 MHz) δ: 1,09 (6H, d, J=7Hz), 1,7-2,7 (1H, m), 6,19 (1H, d, J=5Hz).

4.2. referenciapélda

-Klór-propil-klór-formiát előállítása

A 4.1. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítottuk elő a cím szerinti terméket.

IR-spektrum (folyékony film) cm'¹: 1780, 1465, 1390, 1140, 1090, 1040.

NMR-spektrum (CDC1₃, 60 MHz) δ: 1,08 (3H, t, J=7Hz), 2,11 (2H, yuin, J=6Hz), 6,28 (1H, t, J=5Hz).

4.3. referenciapélda

1-Klór-butil-klór-formiát előállítása

A 4.1. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet,

IR-spektrum (folyékony film) cm¹: 1780, 1690, 1470,1350,1140,1100.

NMR-spektrum (CDC1₃, 60 MHz) δ: 0,97 (3H, t, J«7Hz), 1,1-2,7 (4H, m), 6,28 (1H, t, J=5Hz).

1.1. példa

a) Jód-metil-ciklohexil-karbonát előállítása

0,78 g klór-metil-ciklohexil-karbonát és 1,0 g nátrium-jodid 15 ml acetonnái készült oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot éténél extraháljuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Halványsárga olaj formájában cim szerinti terméket kapunk.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,7-2,3 (10H, m, /a/),

4,70 (1H, m, M), 5,95 (2H, m ICH₂ O).

b) Ciklohexiloxi-karboniloxi-metil-70-[2-(2-amino-tiazoI-4-il)-acetamido]-3-[j( 1 -(2-dimetiI-amino-etií)-lH-tetrazol-5-il]-tio}-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-di(hidrogén-klorid) előállítása

A fenti (a) lépésben kapott jód-metil-ciklohexil-karbonát 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát jeges hűtés és keverés közben egyszerre hozzáadjuk

1,8 g kálium-7/5-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[f[ 1-(2-dimetil-amino-etil)-1 H-tetrahol-5 -il]-t iojtnetil]-cef-3-ém-4-karboxilát 15 ml dimetil-formamüldal készült oldatához. Az elegyet 5 percen át tovább keverjük, majd 150 ml etil-acetát és 150 ml jéggel hűtött 20%-os vizes nátrium-klorid-oldat elegy ébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és 40 ml 1 n sósavoldattal extraháljuk. Az extraktumot MCI^R Gél CHP20P töltetű oszlopon (75-150 μ, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japán) kromatografáljuk, az eluálást 0,01 n sósavval vagy 20% acetonitrilt tartalmazó 0,01 n sósavval végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk és liofilizáljuk. 0,70 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen por formájában.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1770,1680,1630,1560, 1530.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,0-2,0 (10H, m, /a/), 2,84 (6H, s, N(CH₃)₂), 3,64 (2H, s, CH₂CO),

3,65 (2H, t, J=6Hz, C-CH,N) 3,72 és 3,92 (2H, ABq, J*18Hz, 2-H₂), 4,26 és 4,50 (2H, ABq, J=13Hz,

3-CHj), 4,4-4,8 (1H, m, [bft, 4,79 (2H, t, J=6Hz, C-CH₂N), 5,15 (ÍH, d, J=5Hz, 6-H), 5,71 (1H, d.d, J=5 és 8Hz, 7-H), 5,76 és 5,90 (2H, ABq, J=6Hz, OCH₂O), 6,65 (1H, s, tiazol 5-H), 9,24 (1H, d, J= =8Hz, CONH), 9,3 (b), 11,4 (b)

Elemanalízis eredmények a C₂₆H₃₅N₉O₇S₃ x x 2HC1 x 2,5 H₂ O összegképlet alapján: számított: C: 39,05, H: 5,29, N: 15,76,%, talált: C: 39,02, H: 5,06, N: 16,00%.

1.2. példa

Az 1.1. példában leírtok szerint eljárva állítjuk elő az R helyén ciklopentilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1760,1680,1620,1530, 1370.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ:' 1,8-2,1 (8H, m),

2,86 (6H, s), 3,66 (2H, s), 3,67 (2H, t, J=6Hz), 3,74 és 3,94 (2H, ABq, J=18Hz), 4,28 és 4,52 (2H, ABq, J=13Hz), 4,81 (2H, t, J=6Hz), 5,06 (1H, b), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,71 (1H, d.d, J=5 és 8Hz), 5,74 és

5,90 (2H, ABq, J=6Hz), 6,48 (1H, s), 9,28 (1H, d, J=8Hz), 9,6 (b)

Elemanalízis · eredmények a C_2SH₃₃N₉O₇S₃ x x 2HC1 x 2,5 H₂O összegképlet alapján: számított: C: 38,22, H: 5,15 N: 16,04%, talált: C: 38,19, H: 5,26, N: 16,31%.

1.3. példa

Az 1.1. példában leírtak· szerint eljárva állítjuk elő az R helyén cikloheptilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780,1760,1680,1620, 1540,1460,1420, 1370.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,0-2,0 (12H, m), 2,85 (6H, s), 3,66 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,73 és 3,95 (2H, ABq, J=18Hz), 4,28 és 4,52 (2H. ABq, J=13Hz), 4,5-5,0 (1H, m), 4,81 (2H, t, J=6Hz), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,72 (1H, d.d, J=5 és 8Hz), 5,77 és

5,90 (2H, ABq, J=6Hz), 6,68 (1H, s), 9,28 (1H, d, J=8Hz), 9,3 (b), 11,6 (b).

Elemanalízis eredmények a C₂₇H₃₇N₉O₇S₃ x x 2 HC1 x 2,5 H₂ O összegképlet alapján: számított: C: 39,85, H: 5,45, N: 15,49%, talált: C: 37,81, H: 5,66, N: 15,66%.

-101

1.4. példa

Az 1,1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az R helyén ciklooktilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet.

ÍR spektrum (KBr) cm'¹: 1760,1680,1620,1530,

1450,1380.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,1-2,1(14H, m),

2,84 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,72 és 3,93 (2H, ABq, J=18Hz), 4,27 és 4,51 (2H, ABq, J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 4,5-5,0 (1H, m), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,71 (1H, d.d, J=5 és 8Hz), 5,76 és

5,91 (2H, ABq, J=6Hz), 9,22 (1H, d, J=8Hz), 9,3 (b),

11,5 (b).

Elemanalízis eredmények a C_3IH₃₉N₉O₇S₃ x x 2HC1 x 2,5 HjO összegképlet alapján: számított: C: 40,63, H: 5,60, N: 15,23%, talált: C: 40,61, H: 5,65, N: 15,22%.

1.5. példa

Az 1.1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az R helyén ciklododecilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹: 1760, 1690, 1625, 1540, 1470, 1450, 1380.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,8-2,0 (22H, m),

2,84 (6H, s), 3,65 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,73 és 3,92 (2K, ABq, J=18Hz), 4,28 és 4,51 (2H, ABq, J=13Hz), 4,80 (1H, t, J=6Hz), 5,71 (1H, d.d, J=5 és 8Hz), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 4,5-5,0 (1H, m), 5,76 és

5,90 (2H, ABq, J=6Hz), 6,84 (1H, s), 9,25 (1H, d, J= =8Hz), 9,30 (b), 11,5 (b).

Elemanalízis eredmények a C₃₂H4 7N₉O₇S₃ x x 2HC1 x 3H₂O összegképlet alapján: ’ számított: C: 43,04, H: 6,21, N: 14,12%, talált: C: 43,06, H: 6,14, N: 14,26%.

1.6. példa

Az 1.1. példa szerint eljárva állítjuk elő az R helyén 1-metil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹: 1780,1760, 1680, 1630, 1560, 1460, 1420, 1375.

NMR-spektrum (DMSO-de) δ: 0,76 (3H, d, J=6Hz) 0,87 (6H, d, J=61Iz), 0,6-2,2 (8H, in), 2,84 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,65 (2H, t, J=6Hz), 3,73 és 3,94 (2H, ABq, Jri8Hz), 4,0-5,0 (1H, m), 4,27 és 4,51 (2H, ABq. J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 5,16 (1H, d, J= =5Hz), 5,73 (1H, d.d, J=5 és 8Hz), 5,78 és 5,91 (2H, ABq, J-6Hz), 6,64 (1H, s), 9,24 (1H, d, J=8Hz), 9,3 (b). 11,5 (b).

Elemanalízis eredmények a C₃₀H,,₃N₉O₇S₃ x x 2 HC1 x 2,5 H₂O összegképlet alapján: számított: C: 42,10, H: 5,89, N: 14,78%, talált: C: 42,02, H: 6,04,N: 14,71%.

1.7. példa

Az 1.1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az R helyén 3-bornil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr)cm'¹:1780,1680, 1630, 1540, 1460,1420,1380,1310.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,83, 0,86, 0,88 (9H, mindegyik s), 0,6-2,6 (7H, m), 2,84 (6H, s),

3,65 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,74 és 3,95 (2H, ABq, J=18Hz), 4,29 és 4,52 (2H, ABq, J=13Hz), 4,4-5,0 (1H, m), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 5,16 (1H, d, J =5Hz), 5,72 (1H, d.d, J=5 és 8Hz), 5,78 és 5,92 (2H, ABq, J=6Hz), 6,66 (1H, s), 9,26 (1H, d, J=8Hz), 9,3 (b), 11,5 (b).

Elemanalízis eredmények a C₃₀H₄₁N₉O₇S₃ x x 2 HC1 x 2,5 H₂ 0 összegképlet alapján: számított: C: 42,20, H: 5,67, N: 14,61%, talált: C: 42,00, H: 5,42, N: 14,83%.

1.8. példa

Az 1.1, példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az R helyén adamantilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹: 1770, 1680, 1630, 1540, 1455,1420, 1370,1345.

NMR-spektrum (DMS0-d₆) δ: 1,1-2,6 (14H, m),

2,84 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,71 és 3,93 (2H, ABq, M8Hz), 4,27 és 4,50 (2H, ABq, J=13Hz), 4,79 (2H, t, J~-6Hz), 5,15 (III, d, J=5Hz),

4,4-5,0 (1H, m), 5,64 (1H, d.d, J=5 és 8Hz), 5,77 és

5,91 (2H, ABq, J=6Hz), 6,66 (1H, s), 9,24 (1H, d, J=8Hz), 9,3 (b), 11,5 (b).

Elemanalízis eredmények a C₃₀H₃₉N₉O7S₃ x x 2 I1C1 x 2H₂O összegképlet alapján: számított: C: 42,75, H: 5,38, N: 14,96%, talált: C: 42,47, II: 5,38, N: 15,00%.

2.1. példa (A) eljárás (a) 1-Jód-etil-ciklohexil-karbonát előállítása

1,65 g 1-klór-etil-ciklohexil-karbonát és 5,0 g nátrium-jodid 50 ml acetonitrillel készült oldatát 70 °C-on 45 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson kocentráljuk. A maradékot éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktuinokat csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk az oldószert. Halványsárga olaj formájában cím szerinti terméket kapunk.

NMR-spektrum (CD₃CN TMS belső referenciavegyület) δ; 0,7-2,3 (10H, m, /a/), 2,18 (3H, d, J= =6Hz, -CH₃), 4,1-4,9 (1H, m, /b/), 6,67 (1H, q, J= =6Hz, ICHO).

(b) 1 (Ciklohexil-oxi-karb<yiil-oxi)-etiI-7j3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetanúdo]-3-[í[ 1 -(2-diinetil-amÍno-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tio$ -metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-di(bidrogén-klorid) előállítása

3,6 g 7/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetaniido]-3-[ jl-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrahoI-5-il]-tiqf-metil]-cef-3-ém-4-karbonsav-káliumsót 30 ml dimetíT-formamidban oldunk, és jeges hűtés és keverés közben egyszerre hozzáadjuk az (a) lépésben kapott 1 -jód-etil-ciklohexil-karbonát 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet további 5 percen át keverjük, majd 150 ml jéghideg 20%-os vizes nátrium-klorid-oldat és 150 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 2 x 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és 40 ml 1 n sósavoldattal mossuk. Az extraktumot Diaion MCI^R Gél CHP 20P töltetű oszlopon (75-150 μ, Mitsubishi Chemical Industries', Ltd., Japán) kromatografáljuk, az eluálást egymást követően 0,01 n sósavoldattal és

-1120% acetonitrílt tartalmazó 0,01 n sósavoldattal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk és llofilizáljuk. 0,96 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen por formájában.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780, 1750,1680,1620, 1540.

NMR-spektrum (DMS0-d₆) δ: 1,0-2,2 (10H, m, /a/), 1,52, 1,55 (3H, d, J=6Hz, OCH<CH₃)O ), 2,86 (6H, s, N(CHj)₃), 3,66 (2H, s, CH₂CO), 3,66 (2H, t, J=6Hz, C-CH₂N), 3,73 és 3,96 (2H, ABq, J=18Hz,

2- H₂), 4,29 és 4,56, 4,34 (2H, ABq, b.s, J=13Hz,

3- CHJ, 4,2-4,9 (1H, m, /b/), 4,82 (2H, t, J=6Hz, C-CH₂N), 5,14, 5,18 (1H, mindkettő d, J=5Hz, 6-H), 5,70, 5,75 (1H, mindkettő dd, J=5 és 8Hz, 7-H), 6,68 (III, s, tiazol- 5-H), 6,81, 6,89 (1H, mindkettő q, J=6Hz), OCHO), 9,27 9,31 (1H, mindkettő d, J= =8Hz, CONH), 9,4 (b), 11,6 (b).

Elemanalízis eredmények a C₂₇H₃₇N₉O₇S₃ x x 2 HCi x 2H₂ O összegképlet alapján: számított: C: 40,30, H: 5,39, N: 15,66%, talált: C: 40,31, H: 5,32, N: 15,82%.

(B) eljárás

12,5 g 1-kló r-ciklohexil-karbonát és 36 g nátrium-jodid 150 ml acetonitrillel készült oldatét 60 °C-on 70 percen át keverjük, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 200 ml étert és 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot. Az éteres fázist elválasztjuk, 200 ml telített vizes nátrium klorid-oldattal, 50 ml 5%-os nátrlum-tioszulfát-oldattal és 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a megadott sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztíllálva színtelen olaj formájában 1-jód-etil-ciklohexil-karbonátot kapunk. A kapott terméket 30 ml dimetil-acetamidban oldjuk.

Másik edényben 15 g kálium-70-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[ <[l-(2-dimetil-amino-ctil)-lH-tetrazol-5-il]-tiq|-metil]-cef-3-éin-4-karboxilátot 150 ml dimetil-acetámidban oldunk, és az oldathoz jeges hűtés közben (belső hőmérséklet 5 °C) egyszerre hozzáadjuk a fentebb kapott dimetíl-acetamidos 1-jód-etil-ciklohexil-karbonátot, majd a reakcióelegyet 5 percen át erőteljesen keverjük. Ezután gyorsan hozzáadunk 200 ml 2 n éteres sósavoldatot, az elegyet 5 percen át keverjük, majd hozzáadunk 300 ml étert. Nyúlós anyagot kapunk, amelyről a felső réteget leöntjük, és a nyúlós anyaghoz 300 ml étért adunk, az elegyet összekeverjük, a felső réteget újra dekantáljuk, a műveletet kétszer megismételjük. A nyúlós anyagot ezután 200 ml 1 n sósavoldatban oldjuk, 2 x 200 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist Diaion MCI¹' Gél CHP 20P töltetű oszlopon (70— —150 p. Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japán) kromatógrafáljuk, az eluálást 5% acetonitrílt tartalmazó 0,01 n sósavoldattal és 30% acetonitrílt tartalmazó 0,01 n sósavoldattal mossuk, a fenti sorrendben. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk és liofilizáljuk. 8,0 g l-(ciklohexil-oxi-karboniI-oxi)-etil-70-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3 [([ 1 -(2-dimetíl-amino-etil)-lH-tetrahol-5-il]-tio I -metil j-cef-3-étn-4-karboxilát-di(hidrogén-klorid)-ot Kapunk, színtelen por formájában.

IR-spektrum (KBr) cm^-1:1780,1750,1680,1620, 1540.

NMR-spektrum (DMSO-d₆J Varian EM-390 90 MHz) δ: 1,0-2,2 (10H, m, /a/), 1,52,1,55 (3H, mindkettő d. J=6Hz, -O-CH(CH₃)O), 2,85 (6H, s, NÍCHjh), 3,66 (2H, s, CH₂CO), 3,66 (2H, t, J=6Hz, C-CH₂N), 3,71 és 3,94 (2H, ABq, J=18Hz, 2-ΗΛ

4,26 és 4,56, 4,34 (2H, mindegyik ABq, b.s, 3-CH₂),

4,2-4,9 (1H, ni, Ibi), 4,82 (2H, t, J=6Hz, C-CH₂N),

5,13, 5,18 (1H, mindegyik d, J=5Hz, 6-H), 5,70, 5,75 (1H, mindegyik d.d, J=5 és 8Hz, 7-H), 6,68 (1H, s, tiazol 5-H), 6,81, 6,89 (1H, mindegyik q, J=6Hz, -OCHO) 9,27, 9,30 (1H, d, J=8Hz, CONH), 9,0-10 0 (b), 10,5—12,0 (b).

Elemanalízis eredmények a C₂₇H₃₇N9O₇S₃ x x 2 HCI x 4 H₂ O összegképlet alapján: számított: C: 38,57, H: 5,63, N: 14,99%, talált; ' C: 38,35, H: 5,33, N: 14,95%.

2.2. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén cildobutilcsoportot tartalmazó (lb) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780,1760,1680,1625, 1525,1440, 1380.

NMR-spektrum (DMSO-d_e) δ: 1,51, 1,55 (3H, mindegyik d, J=6Hz), 1,2-2,6 (6H, m), 2,84 (6H, s),

3,65 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,73 és 3,93 (2H, ABq, M8Hz), 4,28 és 4,56, 4,34 (2H, mindegyik ABq és b.s., J=13Hz), 4,6-5,1 (1H, m),4,80 (2H, t, J=6Hz), 5,13, 5,16 (1H, mindegyik d, J=5Hz), 5,71,

5,75 (IH, mindegyik d.d, J=5 és 8Hz), 6,67 (IH, s), 6,78, 6,87 (ÍH, mindegyik q, J=6Hz), 9,24, 9,28 (IH, mindegyik d, J=8Hz), 9,3 (b), 11,6 (b).

Elemanalizis eredmények a C₂₅H₃₃N9O₇S₃ x x 2 HCI x 2,5 H₂O összegképlet alapján: számított: C: 38,22, H: 5,13, N: 16,04%, talált: C: 38,16, H: 5,09, N: 16,08%.

2.3. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén ciklopentilcsoportot tartalmazó (lb) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780,1760,1680,1630, 1540,1440,1380,1360.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,1-2,2 (8H, m),

1,51, 1,56 (3H, mindegyik d, J=5Hz), 2,84 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,72 és 3,93 (2H, ABq, J=8Hz), 4,28 és 4,54, 4,33 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 4,8-5,2 (IH, m),

5,13, 5,17 (IH, mindegyik d, J=5Hz), 5,71,5,76 (IH, mindegyik d.d, J=5 és 8Hz), 6,66 (IH, s), 6,80, 6,89 (IH, mindegyik q, J=5Hz), 9,24,9,27 (IH, mindegyik d, J=8Hz), 9,4 (b), 11,6 (b).

Elemanalízis eredmények a Ο_2ίΗ₃₃Ν₉Ο₇8₃ x x 2 HCI x 2,5 H₂O összegképlet alapján: számított: C: 39,05, H: 5,29, N: 15,76%, talált: C: 38,95, H: 5,32, N: 15,82%,

-121

2.4. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén ciklopen élcsoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm¹: 1780, 1760, 1680, 1630,

1540,1450,1380.

NMR-spektrum (DMSO-dJ 5: 1,0-2,2 (15H, m),

2,84 (6H, s), 3,65 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,65 (2H, t, J=6Hz), 3,72 és 3,93 (2H, ABq, M8Hz), 4,26 és

4,55, 4,33 (2H, mindegyik ABq, és b.s, J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 4,5-4,9 (1H, m), 5,10, 5,17, (1H, mind d, J=5Hz), 5,71, 5,76 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,80, 6,89 (1H, mind q, J=5Hz), 9,24, 9,28 (1H, d, J=8Hz), 9,4 (b), 11,6 (b).

Elemanalizis eredmények a C₃jH3₉N₉O₇S3 x x 2 HC1 x 2 H₂ 0 összegképlet alapján: számított: C: 41,07, H: 5,54, N: 15,40%, talált: C: 40,95, H: 5,54, N: 15,28%.

2.5. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén ciklopropU-metU-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm¹:1780,1760,1690,1630,

1540,1450,1390.

NMR-spektrum (DMSO-dJ δ: 0,1-0,7 (4H, m), 0,8-1,5 (1H, m), 1,53, . 1,57 (3H, mind d, J=6Hz),

2,84 (6H, s), 3,66 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,73 és 3,93 (2H, ABq, J=18Hz), 3,60, 4,00 (2H, mind d, J=7Hz), 4,28 és 4,57, 4,34 (2H, mind ABq, és b.s, J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 5,14, 5,17 (1H, mind d, J=5Hz), 5,72, 5,76 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz),

6,66 (1H, s), 6,81, 6,90 (1H, q, J=6Hz), 9,24, 9,26 (1H, mind d, J=8Hz), 9,3 (b), 11,5 (b).

Elemanalízis eredmények a C₂ 5 H₃ 3^()783 x x 2 HC1 x 2,5 H₂O összegképlet alapján: számított: C: 39,11,H: 4,99, N: 16,42%, talált: C:'38,99, H: 5,09, N: 16,27%.

2.6. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén ciklopentil-metil csoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm¹: 1780 (váll), 1760,1680, 1625,1540,1450,1395.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,9-1,9 (8H, m), 1,53, 1,57 (3H, mind d, J=6Hz), 1,9-2,2 (1H, m),

2,84 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,72 és 3,92 (2H, ABq, J=18Hz), 3,01, 3,04 (2H, mind d, J=7Hz), 4,28 és 4,54, 4,34 (2H, mind ABq, és b.s, J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 5,14, 5,16 (1H, mind d, J=5Hz), 5,72, 5,76 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz),

6,65 (1H, s), 6,81, 6,90 (1H, mind q, J=6Hz), 9,22,

9,26 (1H, mind d, J=8Hz), 9,3 (b), 11,5 (b).

Elemanalízis eredmények a C₂7H₃₇N9O₇S₃ x x 2 HC1 x 2 HjO összegképlet alapján: számított: C: 40,30, H: 5,39, N: 15,66%, talált: C: 40,06, H: 5,08, N: 15,39%.

2.7. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén ciklohexil-metií-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm¹:1780,1760,168Ö, 1625, 1540, 1450, 1390, 1360.

NMR-spektrum (DMSO-dJ δ: 0,6-2,0 (11H, m),

1,52, 1,56 (3H, mind d, J=5Hz), 2,84 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,73 és 3,94 (2H, ABq, J=18Hz), 3,93, 3,97 (2H, mind d, J=6Hz), 4,27 és

4.55, 4,34 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Ilz), 5,14, 5,16 (1H, mind d, J=5Hz), 5,71, 5,75 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,80, 6,90 (1H, mind q, J=5Hz), 9,25,9,29 (1H, mind d, J=8Hz), 9,4 (b), 11,6 (b).

Elemanalízis eredmények a C₂gH₃₉N₉O₇S₃ x x 2 HC1 x 2 H₂ O összegképlet alapján: számított: C; 41,07, H: 5,54, N: 15,40%, talált: C: 41,03, H: 5,38, N: 15,40%.

2.8. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén 2-cUdohexil-etiI-csoportot tartalmazó (1b) általános képletű vegyületet. .,

IR-spektrum (KBr) cm : 1780,1760,1680,1630, 1540,1450, 1400, 1360.

NMR-spektrum (DMSO-dJ δ: 0,6-1,9 (12H, m),

1,52, 1,56 (3H, mind d, J=5Hz), 2,84 (6H, s), 3,65 (6H, s), 3,65 (2H, s), 3,66 (2H, b, J=6Hz), 3,72 és 3,93 (2H, ABq, J=18Hz), 4,0-4,3 (2H, m), 4,28 és

4.56, 4,33 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz), 5,80 (2H, t, J=6Hz), 5,14, 5,17 (1H, j=5Hz, mind d), 5,70

5,77 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,66 (,1H, s), 6,80,

6.90 (1H, mind q, J=5hzj, 5,24, 5,27 (1H, mind d, J=8Hz), 9,3 (b), 11,5 (b).

Elemanalízis eredmények a C₂₉H₄₁N₉O7S₃ x x 2 HC1 x 2,5 H₂ O összegképlet alapján: számított: C: 41,48, H: 5,52, N: 15,01%, talált: C: 41,51, H: 5,76, N: 15,24%.

2.9. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén 4-metil-cUdohexil-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm¹:1780,1760,1680,1630, 1540, 1450, 1380.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,88 (3H, t), 0,6— -2,2 Í9H, m), 1,51, 1,54 (3H, mind d, L6Hz), 2,84 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,65 (2H, t, J=6Hz), 3,72 és

3.91 (2H, ABq, M8Hz), 4,0-5,0 (1H, m), 4,26-5,0 (1H, m), 4,26 és 4,53, 4,33 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 5,13, 5,16 (1H, mind d, J=5Hz), 5,71, 5,75 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,80, 6,88 (1H, mind q, J=6Hz),

9,22,9,26 (1H, mind d, J=8Hz), 9,3 (b), 11,5 (b).

Elemanalízis eredmények a C₂gH₃₉N₉O₇S₃ x x 2 HC1 x 3 H₂O összegképlet alapján: számított: C:40,19, H: 5,66, N: 15,06%, talált: C:40,30, H: 5,66, N: 15,11%.

2.10. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén 3-metil-ciklohexil-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm¹:1780,1760,1680,1630,

1540,1450,1380.

-131

NMR-spektrum (DMSO-d_e) 5:0,91 (3H, d, J=6Hz)

1,51, 1,56 (1H, d, J=6Hz), 0,6-2,2 (911, m), 2,84 (6H, s), 3,65 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,73 és 3,93 (2H, ABq, M8Hz), 4,0-5,0 (1H, m), 4,27 és 4,55, 4,33 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 5,71, 5,76 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,81, 6,89 (1H, mind q, J=6Hz), 9,23, 9,26 (1H, mind d, J=8IIz), 9,3 (b), 11,5 (b).

Elemanalízis eredmények a C₂»H₃₉N₉O₇S3 x x 2 HC1 x 3 H₂O összegképlet alapján: számított: C: 40,19, H:5,66, N: 15,06%, talált: C: 40,41, H: 5,69, N: 15,25%.

2.11. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén 2-metil-cikIohexil-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletü vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm¹: 1780, 1760, 1680,1630,

1540,1450,1380.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) 5; 0,86, 0,89 (3H, mind d, j=6Hz), 0,7-2,2 (9H, m), 1,52, 1,56 (3H, mind d, J=6Hz), 2,84 (6H, s), 3,65 (2H, s), 3,65 (2H, t, J=6Hz), 3,72 és 3,93 (2H, ABq, J=i8Hz), 4,27 és 4,55, 4,33 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 4,0-5,0 (1H, m), 5,13, 5,16 (1H, mind d.d, J=5Hz), 5,69, 5,75 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,81, 6,91 (1H, mind q, J=6Hz), 9,23, 9,26 (1H, mind d, J=8Hz), 9,3 (b), 11,5 (b).

Elemanalízis eredmények a C_{2 s}H₃₉N₉O₇S:i x x 2 HC1 x 3 H₂ 0 összegképlet alapján: számított: C: 40,19, H: 5,66, N; 15,06%, talált: C: 40,25, H: 5,56, N: 15,03%.

2.12. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén (cisz)-2-metil-ciklohexil-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletü vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1785, 1760,1680,1630,

1540,1450,1385.

NMR-spektrum (DMS0-d₆) δ: 0,83 (3H, d, J=6Hz) 0,8-2,2 (9H, m), 1,53, 1,57 (3H, mind d, J=6Hz),

2,84 (6H, s), 3,65 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,72 és 3,92 (2H, ABq, J=18Hz), 4,26 és 4,54, 4,33 (2H, mind ABq és b.s, J=13 Hz), 4,5-5,0 (1H, m), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 5,13, 1,15 (1H, mind d, J=5Hz), 5,69, 5,73 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,80, 6,89 (1H, mind q, J=6Hz), 9,24 (1H, mind d, J=8Hz),

9,3 (b), 11,6 (b).

Elemanalizis eredmények a C₂|H3₉N₉O₇S3 x x 2 HC1 x 3 H₂ O összegképlet alapján: számított: . C: 40,63, H: 5,60, N: 15,23%, talált: C: 40,81, H: 5,52, N: 15,49%.

2.13. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén (transz)-2-metil-cikIohexil-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletü vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780,1760,1690,1625, 1540, 1450, 1380,1360.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,89 (3H, d, J=6Hz)

1,51, 1,55 (3H, mind d, J=6Hz), 0,8-2,2 (9H, m),

2,84 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,71 ét 3.91 (1H, ABq, 1=18Hz), 4,26 és 4,54, 4,82 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz), 4,0-4,6 (1H, m), 4,89 (2H, t, J=6Hz), 5,13, 5,16 (1H, mind d, J=5Hz), 5,70,

5,75 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,66 (1H, s), 5,80,

6,90 (1H, q, J=6Hz), 9,22, 9,25 (1H, mind d, J=5Hz),

9,3 (b), 113 (b).

Elemanalizis eredmények a C₂gH₃₉N₉O₇S3 x x 2 HC1 x 2,5 HjO összegképlet alapján: számított: C: 40,63, H: 5,60, N: 15,23%, talált: C: 40,71, H: 5,52, N: 15,45%,

2.14. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén (endo)-3-norbornil-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletü vegyületet:

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780,1760,1690,1625, 1535, 1450, 1380, 1310.

NMR-spektrum (DMS0-d₆) δ: 0,8-2,5 (10H, m),

I, 51, 1,55 (3H, d, J=6Hz), 2,83 (6H, s), 3,63 (2H, s),

3.63 (2H, t, J=6Hz), 3,71 és 3,91 (2H, ABq, J=18Hz), 4,25 és 4,54, 4,32 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz),

4,78 (2H, t, J=6Hz), 4,4-5,1 (1H, m), 5,12, 5,15 (1H, mind d, J=5Hz), 5,71, 5,75 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,65 (1H, s), 6,79, 6,90 (1H, mind q, J=6Hz), 9,20, 9,24 (1H, mind d, J=8Hz), 9,3 (b),

II, 6 (b).

Elemanalízis eredmények a C₂gH₃₇N₉Ö₇S3 x x 2 HC1 x 2 H₂O összegképlet alapján: számított: C: 41,17, H: 5,31, N: 15,43%, talált: C: 41,30, H: 5,31, N: 15,28%.

2.15. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén (exo)-2-norbornil-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletü vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹: 1785,1760,1690,1630, 1530, 1455, 1380, 1315.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,8-2,5 (10H, m),

1,51, 1,55 (3H, mind d, J=6Hz), 2,84 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,78 és 3,92 (2H, ABq, J=18Hz), 4,26 és 4,54 (211, ABq, J=13Hz), 4,2-4,8 (1H, m), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 5,03, 5,06 (1H, mind d, J=5Hz), 5,73, 5,76 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz),

6.64 (1Η, s), 6,80, 6,89 (1H, mind q, J=6Hz), 9,20

9,24 (1H, mind d, J=8Hz), 9,3 (b), 11,5 (b).

Elemanalízis eredmények a C₂»H₃₇N₉O₇S₃ x x 2 HC1 x 2,5 H₂O összegképlet alapján: számított: C: 40,78, H. 5,37, N: 15,27%, talált: C:40,87,H:5,13,N: 15,13%.

2.16. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén fenchilcsoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780,1760,1690,1630, 1540, 1450, 1380.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,80 (3H, s), 1,08 (6H, s), 0,8-2,0 (7H, m), 1,55, 1,59 (3H, mind d, J=6Hz), 2,84 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=6Hz) 3,73 és 3,92 (2H, ABq, 1=18Hz), 4,22 (1H, b.s), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 5,14, 5,16 (1H, mind d, J=5Hz), 5,68,

5,75 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,83,

6,88 (1H, mind q, J=6Hz), 9,24, 9,28 (1H, mind d, J=8Hz), 9,3 (b), 11,5 (b). '

-14Elemanalizis eredmények a C₃,H4₃N₉O₇S₃ x x 2 HCl x 2,5 HjO összegképlet alapján: számított: C: 42,90, H: 5,81, N: 14,53%, talált: C: 42,71, H: 5,62, N: 1.4,59%.

2.17. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén 1-mentil-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm’¹:1785,1760,1690,1630, 1540, 1450,1380.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,70, 0,78 (3H, mind d, J=6Hz), 0,89 (6H, d, J=6Hz), 1,52,1,57 (3H, mind d, J=611z), 0,6-2,2 (9H, m), 3,66 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,78 és 3,98 (2H, ABq, M8Hz), 4,25 és 4,55, 4,83 (2H, ABq, és b.s, J=13Hz), 4,0-5,0 (1H, m), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 5,13, 5,16 (1H, mind d, J=5Hz), 5,71, 5,74 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,65,

6,66 (1H, mind s), 6,80, 6,86 (1H, mind q, J=6Hz), 9,22, 9,28 (1H, mind d, J=9Hz), 9,3 (b), 11,4 (b).

Elemanalízis eredmények a C3iH4 5N₉O₇S₃ x x 2 HCl x 2,5 II₂O összegképlet alapján: számított: C: 42,80, H: 6,02, N: 14,49%, talált: C: 43,02, H: 5,84, N: 14,47%.

2.18. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén 2,6-dimetil-ciklohexil-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1785, 1760,1690,1630,

1540,1450,1385.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,84 (6H, d, J=7Hz) 0,6-2,2 (8H, m), 1,54, 1,58 (3H, mind d, J=6Hz),

2,84 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,65 (2H, t, J=6Hz), 3,72 és 3,91 (2H, ABq, J=18Hz), 4,1-4,9 (1H, m), 4,24 és 4,54, 4,36 (2H, ABq és b.s, M3Hz), 4,79 (2H, t, •J=6Hz), 5,14 (1H, s, J=5Hz), 5,70, 5,76 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,80, 6,88 (1H, q, J=6Hz),

9,21,9,24 (1H, mind d, J=8Hz), 9,2 (b), 11,4 (b).

Elemanalízis eredmények a C₂₉H4iN₉O₇S₃ x x 2 HCl x 2 H₂ O összegképlet alapján: számított: C: 41,82, H: 5,69, N: 15,14%.

talált: C: 41,68, H: 5,65, N: 14,90%.

2.19. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén 1-ciklohexil-etil-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1785,1760,1690,1630,

1540,1455,1380.

NMR-spektrum (DMS0-d₆) δ: 1,20 (3H, d, J=6Hz)

1,12, 1,15 (3H, mind d, J=6Hz), 2,84 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,64 (2H, t, J=6JIz), 3,72 és 3,92 (2H, ABq, J=18Hz), 4,26 és 4,54, 4,38 (2H, mind ABq és b.s, J«13Hz), 4,0-4,9 (1H, m), 4,79 (2H, t, J=6Hz), 5,14, 5,16 (1H, mind d, J=5Hz), 5,71, 5,75 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,65 (1H, s), 6,81, 6,89 (1H, mind q, J=6Hz), 9,21, 9,25 (1H, mind d, J=8Hz), 9,3 (b), 11,5 (b).

Elemanalizis eredmények a C₂₉H4₁N₉O₇S₃ x x 2 HCl x 2 HjO összegképlet alapján: számított: C: 41,82, H: 5,69, N: 15,14%, talált; C: 41,61, H: 5,85, N: 14,94%.

2.20. példa

A 2.1. példa (A) eljárása szerint állítjuk elő az R helyén 2-etil-ciklohexif-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780, 1760,1680, 1625,

1535,1450,1380.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,85 (3H, t, J=6Hz),

1,52, 1,56 (3H, mind d, J=6Hz), 0,6-2,2 (UH, m),

2,85 (6H, s), 3,65 (2H, s), 3,65 (2H, t, J=6Hz), 3,72 és 3,92 (2H, ABq. J=18Hz), 4,28 és 4,56,4,33 (2H, mind ABq és b.s) 4,79 (2H, t, J=6Hz), 4-5 (1H, b.s),

5,12, 5,15 (1H, mind d, J=5Hz), 5,68, 5,74 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,65 (1H, s), 6,79, 6,89 (III, q, J= =6Hz), 9,22, 9,26 (1H, mind d, J=8Hz), 9,2 (b), 11,5 (b).

Elemanalízis eredmények a C₂₉H4iN₉O₇S₃ x x 2 HCl x 2,5 H₂O összegképlet alapján: számított: C: 41,38, H: 5,75, N: 14,97%, talált: C: 41,14, H: 5,57, N: 15,14%.

3.1. példa

0,5 g 2.1. példa szerint előállított l-(ciklohexil-oxi-karbonll-oxi)-etil-7/J-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[f[ 1 -(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-1ic5-metll]-cef-3-ém-4-karboxilát-di(hidrogén-klorid)-dp hidrátot Diaion MCI^R Gél CHP 20P töltetű oszlopon (75—150 μ, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd, Japán) kromatografálunk, az eluálást 20% acetonitrilt tartalmazó 0,01 n sósavoldattal végezzük. A 780—900 ml-es eluátum-frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 190 mg színtelen port kapunk. A fenti termék a 2.1. példa szerint előállított, az észter-csoportban aszimmetriás szénatomot tartalmazó vegyület diasztereomerjeinek egyike.

[ajp = +36,7 ° (c = 0,215, H₂O)

IR-spektrum (KBr) cm’¹:1790,1760,1695,1680, 1630, 1540.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,9-2,1 (10H, m, faf), 1,55 (3H, d, J=6Hz, CH₃), 2,83 (6H, s, N(CH₃)₂), 3,62 (2H, s, CH₂C0N), 3,64 (2H, t, J= =6Hz, C-CH₂N), 3,69 és 3,91 (2H, AB1, J=18Hz,

2-H₂) 4,27 és 4,53 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 4,0-5,0 (1H, m, fbf), 5,12 (2H, t, J=6Hz, C-CH₂N),

5,12 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5,71 (1H, d.d, J=5 és 8Hz,

7-H), 6,65 (1H, s, tiazol-5-Η), 6,90 (1H, q, J=6Hz, OCHO), 9,29 (1H, d, J=8Hz, CONH), 9,3 (b), 11,5 (b)

Elemanalízis eredmények a C₂₇H₃₇N₉O₇S₃ x x 2 HCl x 3 H₂ O összegképlet alapján: számított: C: 39,41, H: 5,51, N: 15,32%, talált: C: 39,49, H: 5,60, N: 15,23%.

3.2. példa

A 3.1. példában ismertetett oszlopkromatográfiás elválasztással kapott 1000—1160 ml-es eluátum-frakciókat liofilizálva 70 mg színtelen port kapunk. A fenti termék a 3.1. példa szerinti vegyület diasztereomer-párja.

[a]^ =* 62,9 ° (c= 0,24, H₂O).

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780,1760,1680,1625, 1540.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,9-2,1 (10H, m, fel), 1,51 (3H, d, J=6Hz, CH₃), 2,82 (6H, s, NÍCHjjj), 3,63 (2H, s, CH₂CO), 3,64 (2H,t, J=6Hz,

-151

C-CHjN). 3,72 és 3.92 (211, ABq, J=18Hz, 2-HJ, 4,30 (2H, b.s. 3-CIIj), 4.2-5,0 (III, ni, /b/), 4,78 (211, t, J--6Hz, C-CHjN), 5,16 (1H, d, J=5Hz, 6-H),

5,76 (1H, d.d, J=5 és 8Hz, 7-H), 6,66 (III, s, tiazol

5-H), 6,80 (1H, q, J=6Hz, O-CH-O), 9,22 (1H, d, J= =8Hz, CONI1), 9,3 (b), 11,5 (b).

Elemanalizis eredmények a C27H37N9O7S3 x x 2 HC1 x 3 H₂ 0 összegképlet alapján: számított: C: 39,41,11: 5,51, N: 15,32%, talált: C: 39,42, H: 5,60, N: 15,09%,

4.1. példa (a) l-Jód-etil-3,3,5-trimetil-ciklohexil-karbonát előállítása

250 ml acetonitrilt 50 °C-ra melegítünk, és 38 g nátriuni-jodidot oldunk benne, majd hozzáadunk 14 g l-klór-etil-3,3,5-trimetil-ciklohexil-karbonátot. A reakcíóelegyet 2 órán át keverjük, 250 ml jeges vízbe öntjük és 2 x 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 150 ml 5%-os vizes nátrium-tiofoszfát-oldattal, 300 ml vízzel és 300 ml telített vizes nátrium-kiorid-oldattal kétszer mossuk, a megadott sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A cím szerinti terméket olaj formájában kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ 2,25 (3H, d, J=6Hz, I-CH(CH₃)-O), (b) 1 -(3,3,5-T rimetil-ciklolie xil-oxi-karbonil-oxi)-etil-7ő-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[|[2-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrahol-5-il]-ti(^-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát előállítása

5,6 g kálium-7í3-[2-(2-amino-tiazoI-4-il)-acetamido]-3-[í[l-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tioj-metil]-cef-3-ém-4-karboxilátot 80 ml dimetil-acetamidban oldunk és az oldatot —5 °C-ra hűtjük.

Az oldathoz keverés közben egyszerre hozzáadjuk az (a) lépés szerint előállított l-jód-etil-3,3,5-trimetil-ciklohexil-karbonátot. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd 300 ml etil-acetát és 200 ml jeges víz elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal tovább extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 3 x 150 ml jeges vízzel és 3 x 150 ml telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk a megadott sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz izopropil-étert adunk. A kapott fehér port szüljük, izopropil-éterrel mossuk, és szárítjuk.

IR-spektrum (KBr) cm¹:1780,1760,1680,1620, 1525, 1460, 1380,.

NMR-spektrum (Varian EM-390, 90 MHz, CDC1₃) δ: 0,55-2,3 (16H, m), 1,56, 1,60 (3H, mind d, J=6Hz), 2,26 (6H, s), 2,76 (2H, t, J=6Hz), 3,5 (2H, s),

3,70 (2H, in), 4,13-4,53 (3H, m), 4,94, 4,96 (1H, mid d, J=4,5 Hz), 5,33 (2H, b.s), 5,86 (1H, m), 6,26 (1H, s), 6,95 (1H, m), 7,98, 8,05 (1H, mind d, J=911z).

Elemanalízis eredmények a C30H43N9O7S3 öszszegképlet alapján:

számított: C: 48,83, H: 5,87, N: 17,08%, talált: C:48,71, H: 5,85, N: 17,05%.

5.1. példa (a) 1-Jód-propil-ciklopentil-karbonát előállítása

3,11 g 1-klór-propil-ciklopentil-karbonát és 6 g nátrium-jodid 40 ml acetonitrillel készült oldatát 60 °C-on 60 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott maradékot 100 ml éter és 100 ml víz között megosztjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, és egymás után 50 ml 5%-os nátriumtioszulfát-oldattal és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva cím szerinti terméket kapunk, olajos anyag formájában.

(b) 1 -(Ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-propil-7(3-[2-(2-amino-tiazol-4-ii)-acetamido]-3-[£[l-(2-di-metiI-amino-eti])-lH-tetrazol-5-il]-tió}-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát~di(hidrogén-klorid) előállítása

1,2 g kálium-70-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]· •3-[|[ 1 -(2-dimetiI-amino-etil)-1 H-tetrazol-5-il ]- tio|-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát 8 ml dimetil-formamiddal készített oldatához jeges hűtés és keverés közben, egyszerre hozzáadjuk az (a) lépésben leírtak szerint előállított 1-jód-propil-ciklopentil-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 5 percen át erőteljesen keverjük, majd hozzáadunk 20 ml 2 n éteres hidrogén-klorid-oldatpt. 5 percen át keverjük az elegyet, majd 150 ml étert adunk hozzá és a felső fázist dekantálással elválasztjuk. A fenti műveletet kétszer megismételjük.

A kapott nyúlós anyagot 20 ml 0,1 π sósavoldatba oldjuk, és az oldatot Diaion MCF Gél CHP 20P töltetű oszlopon (150-300 μ, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japán) kromatografáljuk, az eluálást egymás· után 10% akrilsavnitrilt tartalmazó 0,01 π sósavoldattal és 40% akrilsavnitrilt tartalmazó 0,01 n sósavoldattal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk és líofilizáljuk. 0,2 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen por formájában.

IR-spektrum (KBr) cm’¹:1780,1760,1680,1620, 1530 1380 1320

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,94 (3H, t, J=7Hz), 1,1-2,1 (10H, m), 2,84 (6H, s), 3,65 (2H, s), 3,65 (2H, t, J=6Hz), 3,73 és 3,92 (1H, ABq, J=18Hz), 4,26 és 4,52, 4,33 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 5,02 (1H, b), 5,14, 5,17 (1H, mind d, J=5Hz), 5,71, 5,76 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz),

6,66 (1H, s), 6,69, 6,76 (1H, mind t, J=5Hz), 9,24,

9,28 (1H, mind d, J=8Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂ 7^-^9()783 x x 2 HC1 x 2,5 H₂ O összegképlet alapján: számított: C: 39,85, H: 5,45, N: 15,49%, talált: C: 39,68, H: 5,35, N: 15,55%.

5.2. példa

Az 5.1. példában leírtak, szerint eljárva állítjuk elő az Rí helyén etilcsoportot és R_s helyén ciklohexilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm¹:1780,1755,1680,1625,

1530,1445,1380.

-161

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,94 (3H, t, J=7Hz), 1,0-2,1 (12H, m), 2,85 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,63 (2H, t, J=6Hz), 3,72 és 3,92 (2H, ABq, J=18Hz), 4,25 és 4,51 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz), 4,57 (1H, b),

4,78 (2H, t, J=6Hz), 5,12, 5,16 (1H, mind d, J=5Hz), 5,71, 5,75 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,6S (1H, s), 6,69, 6,67 (1H, mind t, J=5Hz), 9,21, 9,25 (1H, mind d, J=8Hz).

Elemanalizis eredmények a C₂ ^39^()783 x x 2 HCI x 3 H₂O összegképlet alapján: számított: C: 40,19, H: 5,66, N: 15,06%, talált: C: 40,11, H: 5,24, N: 15,11%.

5.3. példa

Az 5.1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az Rí helyén etilcsoportot és R₂ helyén cikloheptilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cin ¹:1780, 1755,1680,1625, 1540, 1460, 1390,

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,95 (3H, t, J=7Hz),

1,5-2,2 (14H, m), 2,85 (6H, s), 3,65 (2H, s), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,73 és 3,93 (2H, ABq, J=18Hz), 4,27 és 4,53, 4,33 (2H, mind ABq, és b.s, J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 4,6-5,0 (1H, b), 5,14, 5,17 (1H, mind d, J=5Hz), 5,72, 5,77 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,69, 6,77 (1H, mind t, J=5Hz), 9,24,9,27 (1H, mind d, J=8Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂ 9 H₄ ^9()783 x x 2 HCl x 2H₂ O összegképlet alapján: számított: C: 41,82, H: 5,69, N: 15,14%, talált: C: 41,66, H: 5,38, N: 15,26%.

5.4. példa

Az 5.1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az Rí helyén etilcsoportot és R₂ helyén (transz)-2-metil-ciklohexil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780, 1755, 1680,1625,

1540,1455,1390.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ :Ό,89 (3H, t, J=6Hz),

0,94 (3H, t, J=7Hz), 1,0-2,1 (11H, m), 2,84 (11H, m), 2,84 (6H, s). 3,64 (2H, s), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,72 és 3,90 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz), 4,2—4,9 (1H, b), 4,79 (2H, t, J=6Hz), 5,14, 5,16 (1H, mind d, J=5Hz), 5,72, 5,76 (IH, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,69, 6,78 (1H, mind t, J=5Hz),

9,22,9,26 (1H, mind d, J=8Hz).

Elemanalizis eredmények a C₂9H₄iN₉O₇S3 x x 2 HCl x 2,5 H₂O összegképlet alapján: számított; C: 41,38, H: 5,75, N: 14,97%, talált: C: 41,52. H: 5,57, N: 14,97%.

5.5 példa

Az 5.1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az Rí helyén etilcsoportot és R₂ helyén ciklohexil-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780,1760,1680,1620, 1540, 1450,1390.

NMR-spektrum (DMSO-d_e) δ: 0,95 (3H, t, J=7Hz), 0,9-2,1 13H, m), 2,85 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,65 (2H, t. J=6Hz), 3,74 és 3,94 (2H, ABq, J=18Hz), 3.94, 3,97 (2H, mind d, J=6Hz), 4,26 és 4,52, 4,33 (2H, mind ABq, és b.s, J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Hz),

5,14, 5,16 (1H, mind d, J=5Hz), 5,73, 5,77 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,66 (1H, s), 6,69, 6,77 (1H, mind J=5Hz). 9,24, 9,27 (1H, mind d, J=8Hz).

Elemanalizis eredmények a C₂ 9 H₄ ^9()783 x x 2 HCl x 2,5 H₂ O összegképlet alapján: számított: C: 41,38, H: 5,75, N: 14,97%, talált: C: 41,46, H: 5,76, N: 15,30%.

5.6. példa

Az 5.1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az Rj helyen propilcsoportot és R₂ helyén ciídopentilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet,

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780, 1760,1680,1625, 1540, 1430, 1380.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) Ő: 0,91, 0,93 (3H, mind t, J=6Hz), 1,0-2,1 (12H, in), 2,84 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,72 és 3,90 (2H, ABq, J=18Hz), 4,27 és 4,52, 4,32 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 5,02 (III, b), 5,13,

5.16 (III, mind d, J=5Hz), 5,71, 5.76 (1H, mind d.d, J=5és 8Hz), 6,65 (1H, s), 6,73, 6,81 (1H, mind t, J= =5Hz), 9,22, 9,25 (1H, mind d, J=8Hz).

Elemanalizis eredmények a C_2SH₃₉N9O₇S₃ x x 2 KC1 x 1,5 H₂0 összegképlet alapján: számított: C: 41,53, H: 5,48, N: 15,57%, talált: C: 41,44, H: 5,55, N: 15,62%.

5.7. példa

Az 5.1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az Rj helyén propilcsoportot és R₂ helyén ciklohexilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780,1755,1680,1620,

1545.1450.1380.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ:Ό,92, 0,94 (3H, t, J=6Hz), 1,0-2,1 (14H, m), 2,85 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,77 és 3,93 (2H, ABq, J=8Hz), 4,27 és 4,53, 4,33 (2H, mind ABq, és b.s, J=13Hz), 4,66 (1H, b), 4,80 (2H, t, I=6Hz), 5,14 és

5.17 (1H, mind d, J=5Hz), 5,72, 5,76 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,68 (1H, s), 6,76, 6.83 (1H, mind t, J=5Hz), 9,24,9,28 (1H, mind d, J=8Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₉H₄iN₉Ö7S₃ x x 2 HCl x 2,5 H₂O összegképlet alapján: számított: C: 41,38, H: 5,75, N: 14,97%, talált: C: 41,04, H: 5,53, N: 14,96%.

5.8. példa

Az 5.1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az Rj helyén propilcsoportot, R₂ helyén cikloheptilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780,1755,1680,1625,

1540.1460.1380.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,91, 0,92 (3H, mind t, J=6Hz), 1,0-2,2 (16H, m), 2,84 (6H, s),

3,64 (2H, s), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,71 és 3,91 (2H, ABq, J=18Hz), 4,27 és 4,51, 4,32 (2H, mind ABq, és b.s, J=13Hz), 4,0-5,0 (1H, b), 4,80 (2H, t, J=6Hz),

5,12, 5,15 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,67 (1H, s), 6,73, 6,81 (1H, mind t, J=5Hz), 9,21,9,25 (1H, mind d, J=8Hz).

Elemanalízis eredmények a C₃oH4₃N_#0₇S3 x

-171 χ 2 HCl x H_a 0 összegképlet alapján;

számított: C-.43.47, H. 5,12, N: 15,21%, talált: C: 43,42, H: 5,59, N: 15,09%,

5.9. példa

Az 5.1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az Rj helyén propilcsoportot, és Rj helyén (transz)-2-metil-ciklohexil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780,1760,1680, 1630, 1540, 1460, 1380.

NMR-spektrum (DMSO-dJ δ: 0,87 (3H, d, J=6Hz), 0,90, 0,92 (3H, mind t, J=6Hz), 1,0-2,2 (13H, m), 2,84 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,65 (2H, t, J=6Hz), 3,72 és 3,92 (2H, ABq, J=18Hz), 4,27 és 54,51,4,32 (2H, mind ABq és b.s), 4,79 (2H, t, J=6Hz), 4,20 (1H, b),

5,13, 5,17 (1H, mind d, J=5Hz), 5,71, 5,75 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,65 (IH, s), 6,74, 6,83 (1H, mind t, J=5Hz), 9,20, 9,24 (1H, mind d, J=8Hz).

Elemanalízis eredmények a C30H43N9O7S3 x x 2 HCl x 1,5 Il₂ O összegképlet alapján: számított: C: 43,01, H: 5,77, N: 15,05%, talált: C: 43,18, H: 5,96, N: 15,04%,

5.10. példa

Az 5.1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az Rj helyén propilcsoportot és R₂ helyén (endo)-3-norbornil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet

IR-spektrum (KBr) cm¹: 1780, 1760, 1680, 1630, 1550, 1530, 1455, 1380.

NMR-spektrum (DMSO-d_ő) δ: 0,90, 0,92 (3H, mind t, J=6Hz), 1,0-2,4 (14H, m), 2,84 (6H, s), 3;64 (2H, s), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,72 és 3,92 (2H, ABq, J=18Hz), 4,26 és 4,52, 4,32 (2H, mind ABq, és b.s, J=13Hz), 4,80 (2H, t, J=6Hz), 4,0-5,0 (1H, b),

5,13, 5,17 (1H, mind d, J=5Hz), 5,72, 5,77 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,65 (1H, s), 6,73, 6,83 (1H, mind t, J=5Hz), 9,21,9,24 (1H, mind d, J=8Hz).

Elemanalízis eredmények a C₃oH4iN₉0₇S₃ x x 2 HCl x 1,5 H₂O összegképlet alapján: számított: C: 43,11, H: 5,55, N: 15,08%, talált: C: 42,96, H: 5,76, N: 15,09%.

5.11. példa

Az 5.1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az R, helyén izopropilcsoportot és R₂ helyén ciklopentilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm’¹:1780,1750, 1680, 1620, 1530, 1460,1380.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,96 (6H, d, J=7Hz)

1,3-2,4 (911, m), 2,83 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,72 és 3,92 (2H, ABq, J=18Hz), 4,26 és 4,51, 4,32 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz), 4,79 (2H, t, J=6Hz), 5,02 (1H, b), 5,13, 5,17 (1H, mind d, J=5Hz), 5,72, 5,77 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,56, 6,63 (1H, mind d, J=5Hz), 6,66 (1H, s), 9,22, 9,26 (1H, mind d, J=8Hz).

Elemanalizis eredmények a C₂»H₃₉N₉O7S₃ x x 2 HCl x 4,5 H₂ O összegképlet alapján: számított: C: 38,93, H: 5,83, N: 14,59%, talált: C: 38,96, H: 5,55, N: 15,63%.

5.12. példa

Az 5.1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az R| helyén izopropil és R₂ helyén ciklohexilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780, 1755, 1670, 1620,

1540,1450,1380.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 0,96 (6H, d, J=7Hz) 1,0-2,4 (11H, m), 2,83 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,73 és 3,92 (2H, ABq, J=18Hz), 4,25 és 4,50, 4,30 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz),

4,79 (2H, t, J=6Hz). 4,0-5,0 (1H, b), 5,14, 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,73, 5,77 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,58, 6,64 (1H, mind d, J=5Hz), 6,66 (1H, s),

9,21,9,24 (1H, mind d, J=8Hz).

Elemanalizis eredmények a C_{2 9} H₄1N₉ 0₇ S₃ x x 2 HCl x 3 H₂ O összegképlet alapján: számított: C: 40,94, H: 5,80, N: 14,82%, talált: C: 40,83, H: 5,67, N: 15,10%.

5.13. példa

Az 5.1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az R_t helyén izopropilcsoportot és R₂ helyén cikloheptilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780,1750,1660,1620, 1550, 1530, 1460, 1380.

NMR-spektrum (DMS0-d₆) δ: 0,96 (6H, d, J=7Hz) 1,0-2,4 (13H, m), 2,84 (6H, s), 3,64 (2H, s), 3,64 (2H, t, J=6Ilz), 3,73 és 3,93 (2H, ABq, J=18Hz), 4,27 és 4,50, 4,32 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz),

4,80 (2H, t, J=6Hz), 4,5-5,0 (1H, b), 5,14, 5.18 Í1H, mind d, J=5Hz), 5,73, 5,78 (1H, mind d.d, J=5 és 8Hz), 6,58, 6,64 (1H, mind d, J=5Hz), 6,67 (1H, s), 9,23, 9,26 (1H, mind d, J=8Hz).

Elemanalízis eredmények a ¢30^3^()783 x x 2 HCl x 5 H₂ 0 összegképlet alapján: számított: C: 40,00, H: 6,15, N: 13,99% talált: C: 39,82, H: 5,71, N: 13,87%.

5.14, példa

Az 5.1 példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az R_t helyén izopropilcsoportot és R₂ helyén (transz)-2-metil-ciklohexil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780,1755,1660, 1620, 1530,1460, 1380.

NMR-spektrum (DMS0-d₆) δ: 0,88 (3H, d, J=6Hz) 0,96 (6H, d, J=7Hz), 1,0-2,3 (10H, m), 2,84 (6H, s),

3,64 (2H, s), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,72 és 3,92 (2H, ABq, J=18Hz), 3,9-4,5 (1H, b), 4,27 és 4,49, 4,31 (2H, mind ABq és b.s, J=13Hz), 4,79 (2H, t, J=6Hz),

5,13, 5,16 (1H, mind d, J=5Hz), 5,73, 5,77 (1H, d.d, J=5 és 8Hz), 6,58, 6,64 (1H, mind d, J=5Hz), 6,66 (1H, s), 9,24,9,26 (1H, mind d, J=8Hz).

Elemanalízis eredmények a C₃₀H4 3^()783 x x 2 HCl x 2 HjO összegképlet alapján: számított: C: 39,60, H: 6,20, N: 13,85%, talált: C: 39,53, H. 5,63, N; 14,61%.

-181 . 6. példa (a) 1 -(Ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-70-amino-3-f 1 -(2-dimetil-amino-etil)-1 H-tetrazol-5-il]-tioj-inetil]-cef-3-ém4-karboxilát-di(hidrogén^J -klorid) előállítása

8,44 g 7(3-amino-3-[{Íl-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-ill-tiol -metil J-cef-3-ém-4-karbonsav-di(hidrogén-klorid) 120 ml dimetil-formamidda! készült oldatához 3,34 g kálium-acetátot adunk, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. A fenti oldathoz állandó keverés közben 10,0 g 1-jód-etil-ciklohexil-karbonátot csepegtetünk, és a keverést 0 °C-on 5 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet 120 ml metiién-klorid és 120 ml 1 n sósavoldat elcgycbe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk. pHját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-öldattal 6,0-ra állítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kioridos oldathoz vizet adunk, és a vizes oldat pH-ját 4 n sósavoldattal 2,0-ra állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és a maradék metilén-kloridot csökkentett nyomáson ki desztilláljuk az oldatból. A vizes oldatot C/.után Iifolilizáljuk. 5,44 g cím szerinti terméket kapunk.

IR-spektrum (Nujol) cm'¹:1780,1750, 1670.

(b) l-(Ciklohexil-oxi-karbonil-oxp-etil-70-[2-(2-amÍno-tiazol-4-il)-acetamido]-3-^| 1 -(2-dimetil-amino-etil)-1 H-tetrazol-5-il]-ti<S-metil j-cef-3-ém-4-karboxilát-di(hidrogén-klorid) előállítása ml víz és 30 ml metiién-klorid elegyéhez 1,8 g (a) lépésben előállított vegyületet adunk, majd keverés közben hozzáadunk 0,55 g nátrium-hidrogén-karbonátot. A szerves fázist elválasztjuk, és vízmentes kaicium-klorid felett szárítjuk. A szárítóanyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrlethez 20 ml 0,60 g 2-(amino-tiazol-4-il)-ecetsav-hidrogén-kloridot és 0,62 g diciklohexil-karbodiimidet tartalmazó dimetil-formamidos oldatot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérséketen keveijük. A kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez 150 ml etil-acetátot és 100 ml jéggel hűtött vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárítóanyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson 10 10 ml-re bepároljuk. A maradék oldathoz vízmentes éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a kivált csapadékot leszűrjük. 0,26 g cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában.

A turnék IR- és NMR-spektruma alapján azonos a

2.1. példa (A) eljárása szerint előállított termékkel.

7. példa l-(Ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-70-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamidol-3-[{[l-(2-(dimetil-amino-etiI)-lH-tetrahol-5-il]-tiöi-metil]-ccf-3-ém-4-karboxilát-di(hidrogén-klorid) előállítása

IS ml víz és 15 ml metiién-klorid elegyéhez 1,2 g l-(cikiohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-70-amino-3-[ £ [1-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-ticd-metilJ-cef-3-ém-4-karboxilát~di(hidrogén-klorid)-ot adunk, melyet a 6. példa (a) lépése szerint állítottunk elő. Az elegyet 0,30 g nátrium-hidrogén-karbonáttal összekeveijük. A szerves fázist elválasztjuk, és vízmentes kalcium-klorid felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 15 ml metilén-kloridban oldjuk, és -25 °C-ra hűtjük. Az oldathoz hozzáadunk 0,5 g 4-klór-aceto-acetil-kloridot 2,0 ml metilén-kloridban oldva. Az elegyet —20 és —15 °C közötti hőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd hozzáadunk 0,76 g tiokarbamidot és 5 ml dimetil-acetamidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk és a pH-t 2 n sósavoldattal 1,5-re áliítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és a maradék metilén-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes oldatot ezután Diaion CHP 20P töltetű oszlopon (75—150 μ, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japán) kromatografáljuk, az eluálást 120 ml 0,01 n sósavoldatta], majd 20% acetonitrilt tartalmazó 0,01 n sósavoldattal végezzük. Az eluátumot liofilizálva 0,37 g fehér port kapunk. A termék IR- és NMR-spektruma alapján azonos a 2.1. példa (A) eljárása szerint előállított termékkel.

8. példa (a) l-(Ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-70-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-aceto-acetoxi-metil-cef-3-ém-4-karboxilát előállítása

4,76 g nátrium-70-[2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamído]-3-aceto-acetoxi-metil-cef-3-ém4-karboxilátot 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot —5°C-ra hűtjük, A fenti oldathoz keverés közben 5,0 g 1-jód-etil-ciklohcxil-karbonátot csepegtetünk, majd az elegyet 5 percen át tovább keveijük. A reackióelegyet ezután 300 mi etil-acetát és 200 ml jeges víz elegyébe öntjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 3 x 150 ml vízzel és 3 x 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz izopropil-étert adunk. A kapott fehér port leszűrjük, izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. 3,3 g cím szerinti terméket kapunk.

IR-spektrum (KBr) cm'¹:1780, 1750, 1680,

NMR-spektrum (DMSO-d«, 90 MHz) δ: 1,52,1,55 (3H, mind d, J=6Hz), 1,0-2,2 (10H, m), 2,10 (3H, s), 3,50 (2H, b.s), 3,60 és 3,85 (2H, ABq, J=18Hz), 4,03 és 4,20 (2H, ABq, J=13Hz), 5,01 (1H, d, J=5Hz),

5,6-5,8 (1H, m), 6,25 (1H, s), 6,6-7,2 (3H, m),

8,89 (1H, d, J=8Hz).

(b) 1 -(Ciklohexil-oxi-karbonil-oxp-etil-70-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-|í[l-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tio^-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát~di(hídrogén-kloríd) előállítása

2,3 g (a) lépésben előállított vegyületet tartalmazó 30 ml acetonos oldathoz 10 ml 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,9 g l-(2-dimetil-amino-etil)-5-merkapto-lH-tetrazoit tartalmazó vizes oldatot adunk. Az elegyet 40 °C-on keverés közben 1 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután 150 ml etil-acetát és 50 ml jeges víz elegyébe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, és vízzel, majd telített vizes nátrium19

-191

192.028

-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuK. A maradékot 5 20 ml 0,1 n sósavoldatban oldjuk, és Diaion CHP 20P töltetű oszlopon (75-150 μ, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japán) kromatografáljuk, az eluálást 0,01 n sósavoldattal, majd 20% acetonitrilt tartalmazó 0,01 n sósavoldattal végezzük. Az eluátumot liofilizálva 0,04 g fehér por formájában cím szerinti terméket kapunk.

A fenti termék IR- és NMR-spektruma azonos a

2.1. példa (A) eljárása szerint előállított vegyület megfelelő spektrumaival

1. formálási példa

382,8 g (250 g szabad savnak, azaz (II) képletű vegyületnek megfelelő) l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-70-[2-(2-aniino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[ í [ l-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrahol-5-il]-tioj-metilj-cef-3-ém-4-karboxilát-di(hidrogén-klorid)-ot — melyet a

2.1. példában leírtak szerint állítottunk elő — 70,5 g hidroxi-propil-cellulózzal és 70,5 g karboxi-metil-cellulózzal alaposan összekeverünk, és a keveréket

261,9 mg-os adagokra osztva (szabad savra számítva 125 mg hatóanyagnak felel meg) a szokásos módon kapszulázzuk.

2. formálási példa szabad savnak felel meg - 70 g keményítővel és 6 g hidroxi-propil-cellulózzal alaposan összekeverünk, majd a szokásos módon 229,4 mg-os tablettákat készítünk a keverékből (125 mg szabad savnak felel meg).

Kísérleti példa

A találmány szerinti eljárással előállított 1.1., 1.5., 1.6., 2.1., 2.10., 2.11., 2.12., 1.13., 5.2., 5.7. vegyületet és kontrollként a (II) képletű vegyületet l<etoxi-karbonil-oxi)-etil-észterét, azaz az l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-7/?-[2-(2-amino-tiazol-4-jl)-acetaniido]-3-[£ [ 1 -(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-ii]-tioj-metil]-cef-3-ém-4-karboxilátot (továbbiakban (Aj vegyület) orálisan adagoljuk egereknek, minden egyes vegyületet egy állatnak, a szabad savra, vagyis a (II) képletű vegyületre számítva 100 mg/kg dózisban. A vegyületek beadása után 0,25,0,5, 1,0 és 2,0 órával meghatá2(j rozzuk a (II) képletű vegyület koncentrációját az egerek plazmájában. A meghatározást Proteus mirabilis Eb 313 baktériummal végezzük, úgynevezett „cup” módszerrel, és kiszámítjuk a plazma koncentráció — idő (0-2 óra) görbe alatti területet (AUC).

Kontroll kísérletben a (II) képletű vegyületet szub25 kután módon adagoljuk, és a fentiekhez hasonló módon kiszámítjuk a görbe alatti területet (AUC).

A biológiai hozzáférhetőséget az alábbi képlet segítségével számoljuk ki:

382,8 g l-(Ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-7/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[í[ 1 -(2-dimetil-amlno-etil)-lH-tetrahol-5-il]-tio J -metil]-cef-3-ém-4-karboxilát-di(hidrogén-kloríd)-oi — melyet a 2.1. példa szerint állítottunk elő, és amely 250 g (II) képletű

Biológiai hozzáférhetőség =

AUC (orális adagolás) AUC (szubkután adagolás) xl00%

A vizsgált vegyületek biológiai hozzáférhetőségét a 4. táblázatban adjuk meg.

4, táblázat (1) általános képletű vegyületek biológiai hozzáférhetősége

Példa (II) képletű szabad sav plazmaszintje AUC Biológiai száma (pg/ml) n=4* ^g.óra/ml) hozzáférhetőség óra (%)

Ö7555-Π7-I7J-~!ζθ--

1.1	28,2	26,0	16,4	1,7	30,0	77,2
1.5	14,2	29,2	23,6	1,8	33,1	85,3
1.6	25,5	34,3	12,6	1,5	29,4	75,9
2.1	39,7	34,5	8,9	0,9	30,0	77,1
2.10	34,2	32,5	11,3	1,7	30,1	77,4
2.11	35,3	29,1	14,9	1,5	35,4	91,2
2.12	55,1	34,3	11,5	0,6	35,5	91,5
2.13	52,4	32,6	12,6	2,6	36,1	93,0
5.2	49,7	38,0	5,8	0,6	31,3	80,7
5.7	51,7	44,9	7,9	1,1	36,3	93,5
(A) vegyület	14,7	9,2	2,4	0,7	9,28	23,9
Kontroll l(II) képle-	69,2	29,0	13,2	1,5	38,8	100

tű vegyület s.c.] * 4 egérre i kapott átlagérték

Claims (15)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű cefalosporin-észter-származékok - a képletben

   Rí jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és

   R₂ jelentése adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 3—12 szénatomos aliciklusos alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos aliciklusos alkilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) a (II) képletű 70-[2-(2-amino-tiazoI-4-il)-acetamido]-3-[ £ [l-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tio}-metilf-cef-3-ém-4-karbonsavat vagy annak valamely sóját egy (III’) általános képletű vegyülettel — a képletben R] és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott —, vagy annak valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy

   b) egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben R_t és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott — a (VI) képletű 2-(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsavval, vagy annak valamely reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy

   c) egy (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R) és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott és Y jelentése halogénatom - tiokarbamiddal reagáltatunk, vagy

   d) egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott és W jelentése acetoxi-, aceto-acetoxi-, karbamoil-oxi•csoport vagy halogénatom — 1— (2-dimetil-amino-etil)-5-merkapto-lH-tetrazollal reagáltatunk, és a fenti a)—d) eljárások bármelyikével egy szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ jelentése ciklopentil-, ciklohexil-, 2-metil-ciklohexil-, 3-metil-ciklohexil-, cikloheptil-, ciklododecil- vagy 5-metil-2-(l-metil-etil)-ciklohexil-csoport, azzal jellemezve hogy kiindulási vegyidéiként olyan (ΠΡ), (V), (VII) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R₂ jelentése a tárgyi körben megadott.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás az (I) általános képletű vegyületek hidrogén-klorid-sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a sóképzést sósavval végezzük.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás ciklohexil-oxi-karbon)I-oxí-metil-7/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[([ 1 -(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tioHnetil]-cef-3-ém4-karboxilát előállítására, az zár jellemezve, hogy kiindulási vegyületként R, helyén hidrogénatomot és R₂ helyén ciklohexilcsoportot tartalmazó (III’), (V), (VII) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás ciklododecil-oxi-karbonil-oxi-metil-7ű-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( £ [l-(2-dinietil-amino-etil)-]H-tetrazol-5-il]-tioJ-metilfcef-3-ém-4-karboxilát előállítására, azzal· jellemezve, hogy kiindulási vegyületként Rj helyén hidrogénatomot és R₂ helyén ciklododecilcsoportot tartalmazó (IIP), (V), (VII) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk.
6. 6. Az 1. Igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás 5-metil-2-(l-metil-etil)-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-7/3-(2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[£[ 1 -(2-dimetil-amino-etil)-1 H-tetrazol-5 -il ]-1 io^ -metil pcef-3-ém-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként Rj helyén hidrogénatomot és R₂ helyén 5-rrietil-2-(l-metil-etil)-ciklohexil-csoportot tartalmazó (IIP), (V), (VII) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás l-(ciklohexil-oxi-karbonÍl-oxi)-etiI-7/J-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetainido]-3-[ í [l-(2-dimeül-amino-etil)-lH-tetrazoI-5-il j-tio^metil]-cef-3-ém-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként Rí helyén metilcsoportot és R₂ helyén ciklohexilcsoportot tartalmazó (ΠΡ), (V), (ATI) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás l-(3-metil-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-70-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[([ 1 -(2-dimetil-amíno-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tioj-metil]-cef-3-ém-4-karboxllát előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként Rí helyén metilcsoportot és R₂ helyén 3-metil-ciklohexil-csoportot tartalmazó (IIP), (V), (ATI) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás l-(2-metil-ciklohexil-oxi-k.Líbonil-oxi)-etil-7/l-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[{[ 1 -(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiol-metii -cef-3-ém-4-karboxilát előállítására, azz'af jellemezve, hogy kiindulási vegyületként R₂ helyén metilcsoportot és R₂ helyén 2-metil-cikiohexil-csoportot tartalmazó (IIP), (V), (VII) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-propil-70-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[)[ 1 -(2-dimetil-amino-etil)-1 H-tetrazol-5-il]-tioT -metil]-cef-3-ém-4-karboxilát előállítására, azzal ^J jellemezve, hogy kiindulási vegyületként Rí helyén etilcsoportot és Rj helyén ciklohexilcsoportot tartalmazó (IIP), (V), (ATI) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk.
11. 11. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-butil-7/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[í[ 1 -(2-dimetil-amino-etil)-lII-tetrazol-5-il]-tio2-metil]-cef-3-ém-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként Rí helyén propilcsoportot és R₂ helyén ciklohexilcsoportot tartalmazó (IIP), (V), (ATI) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk,
12. 12. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás 1 -(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-propiT-70-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamÍdo]-3-[([ 1 -(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tioJ -metil ]-cef-3-ém-4-karboxilát előállítására, a ζ z al j e I le mez ve, hogyklindulási vegyületként R₁ helyén etilcsoportot és Rj helyén ciklopentilcsoportot tartalmazó (IIP), (V), (ATI) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk.

    -211

    192.028
13. 13. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás 1 -[(cisz)-2-meti]-cikIohexiI-oxi-karbonir-oxil-etíl· -70-[2-(2-aniino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[{[ 1 -(2-dimetiI-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tÍoJ -metil]-cef-3-ém4•karboxilát előállítására, azzal jellemezv e, hogy kiindulási vegyületként Rj helyén metilcsoportot és R₂ helyén (cisz)-2-nietÍl-cÍklohexil-csoportot tartalmazó (111'), (V), (Vll) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk.
14. 14. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás 1 -[(transz)-2-metil-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi]-etil-70-[2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-3-[í [ 1 -(2-dimetü-amino-etil)-l H-tetrazol-5-ilj-tio} -metilJ-cef-3-ém-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként R_t helyén metilcsopor5 tót tartalmazó (IIP), (V), (VII) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk.
15. 15, Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint a), b), c) vagy d) eljárással előállitott (I) általános képletű vegyületet — a képletben ’θ Rí és R₂ jelentése az 1. igénypontban megadott —, vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.