CN102424687A

CN102424687A - 盐酸头孢替安酯的制备方法

Info

Publication number: CN102424687A
Application number: CN2011103405063A
Authority: CN
Inventors: 张庆华
Original assignee: HUNAN FANGSHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HUNAN FANGSHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-11-01
Filing date: 2011-11-01
Publication date: 2012-04-25

Abstract

本发明提供了一种盐酸头孢替安酯的制备方法，包括盐酸头孢替安与1-碘乙基环己基碳酸酯发生酯化反应，制得头孢替安酯粗品，头孢替安酯粗品经提纯后，成盐酸盐得到盐酸头孢替安酯，在酯化反应中加入碳酸钾；盐酸头孢替安∶碳酸钾∶1-碘乙基环己基碳酸酯的反应摩尔比为1∶2.2～2.5∶2.5～3。本发明提供的方法能使得收率达到66％，异构体比例小于2％，甚至达到1.3％。采用本法制备后能避免色谱柱的使用，简化了提纯方法，使其更适于工业生产需要。

Description

盐酸头孢替安酯的制备方法

技术领域

本发明涉及抗生素制备领域，特别地，涉及一种盐酸头孢替安酯的制备方法。

背景技术

盐酸头孢替安酯结构式：

盐酸头孢替安酯是抗菌广谱的第二代头孢菌素，其对β-内酰胺酶高度稳定，可用于敏感致病菌葡萄球菌、肺炎球菌、嗜血流感杆菌等所引起的以下感染：咽喉炎、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺炎、毛囊炎、淋巴节炎、乳腺炎、中耳炎等。

现有技术中制备盐酸头孢替安酯时，多以头孢替安的碳酸钾为原料与1-碘乙基环己基碳酸酯酯化，然后将得到的头孢替安酯用盐酸成盐后得到盐酸头孢替安酯。但头孢替安碳酸钾价格昂贵，阻碍了该工艺的大范围使用。

在EP0163433A2中报道了一种通过头孢替安碳酸钾与1-碘乙基环己基碳酸酯在N，N-二甲基甲酰胺中反应制备盐酸头孢替安酯的方法，在用色谱柱对产品进行洗脱后，其收率仍较低，因而该方法不适合工业化生产需要。CN101955493中提到了一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法，该方法为先制备碳酸钾之后再进行酯化反应。但该方法制得的头孢替安酯盐酸盐收率偏低、尤其是异构体比例偏高，无法达到药典的规定。

发明内容

本发明目的在于提供一种盐酸头孢替安酯的制备方法，以解决原料价格昂贵、收率低、提纯手段复杂和异构体比例高的技术问题。

为实现上述目的，本发明提供了一种盐酸头孢替安酯的制备方法，包括盐酸头孢替安与1-碘乙基环己基碳酸酯发生酯化反应，制得头孢替安酯粗品，头孢替安酯粗品经提纯后，成盐酸盐得到盐酸头孢替安酯，在酯化反应中加入碳酸钾；盐酸头孢替安∶碳酸钾∶1-碘乙基环己基碳酸酯的反应摩尔比为1∶2.2～2.5∶2.5～3。

进一步地，酯化反应包括以下步骤：

1)在0～-2℃下混合N，N-二甲基甲酰胺和盐酸头孢替安，降低温度至-5℃时加入碳酸钾并搅拌2～2.5h；

2)加入温度为-5～-6℃的1-碘乙基环己基碳酸酯，在温度为-6～-4℃下进行酯化反应8～10分钟，制得头孢替安酯粗品。

进一步地，提纯步骤包括：

1)将头孢替安酯粗品加入氯化钠和乙酸乙酯的混合溶液中，萃取得到第一乙酸乙酯层和水相；

2)将水相加入乙酸乙酯中，萃取得到第二乙酸乙酯层，合并第一、第二乙酸乙酯层并用氯化钠洗涤四次；

3)经过干燥、除去干燥剂、减压蒸干乙酸乙酯步骤后得到粘稠液体，将粘稠液体溶于乙醚中进行第一次重结晶得到粉末固体；

4)再次将粉末固体溶于二氯甲烷中并用乙醚的盐酸溶液滴定成盐酸盐，得到黄色粉末；

5)将黄色粉末重精制后得到盐酸头孢替安酯。

进一步地，在步骤4)中，第一次重结晶得到的头孢替安酯粉末固体的质量与二氯甲烷的体积比为1∶10～13，结晶温度为0～-5℃。

进一步地，重精制步骤包括：

A)首先将黄色粉末溶于第一溶剂，之后加入结晶剂进行重结晶；

B)将步骤A)制得的盐酸头孢替安酯在无水碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺溶液中脱酸后，用乙酸乙酯和氯化钠溶液萃取，得到乙酸乙酯层，用饱和氯化钠溶液洗涤所得乙酸乙酯层，之后干燥，减压蒸干溶剂，得到头孢替安酯；

C)用有机溶剂溶解头孢替安酯后滴加氯化氢的乙醚溶液成盐，得到盐酸头孢替安酯，其中，第一溶剂为甲醇、95％乙醇、无水乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中的任一种。

进一步地，黄色粉末的质量与第一溶剂的体积比为1∶3～5；结晶溶剂为异丙醇或乙腈，第一溶剂剂与结晶剂的体积比为1∶5～6，结晶时温度为20～25℃，结晶时间为15～30分钟。

进一步地，干燥步骤使用的固体干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁或无水硫酸钙的任意一种。

本发明具有以下有益效果：

本发明提供的方法能使得收率达到66％，异构体比例小于2％，甚至达到1.3％。采用本法制备后能避免色谱柱的使用，简化了提纯方法，使其更适于工业生产需要。

除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照实施例，对本发明作进一步详细的说明。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

为避免现有技术中存在的问题，本发明提供的盐酸头孢替安酯的合成路线：

M为K。

由上述合成路线可见，本发明提供的制备方法为将盐酸头孢替安、1-碘乙基环己基碳酸酯和碳酸钾为原料，发生酯化反应制备头孢替安酯粗品。头孢替安酯粗品经提纯后，成盐酸盐得到盐酸头孢替安酯。

反应中盐酸头孢替安、碳酸钾和1-碘乙基环己基碳酸酯三者混合后形成反应体系。盐酸头孢替安钾产生后，分子活性较高，立即与1-碘乙基环己基碳酸酯发生酯化反应，反应充分。缩短了盐酸头孢替安钾单独存在的时间，避免了杂质的生成。同时盐酸头孢替安钾生成后无需提纯就参加反应，避免了分离提纯盐酸头孢替安钾过程中对其产率造成的损失，从而提高了产率，降低了所得产物中异构体的比例。此处所用碳酸钾仅为碳酸钾或碳酸钠，优选为碳酸钾。

盐酸头孢替安∶碳酸钾∶1-碘乙基环己基碳酸酯的反应摩尔比优选为1∶2.2～2.5∶2.5～3。酯化反应条件优选为酯化反应时间为8～10分钟，酯化反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，酯化的温度为-5～-10℃。如果不按此条件反应，则头孢替安酯三位上的双键容易异位生成Δ²-异构体，影响所得盐酸头孢替安酯的质量，无法满足日本药典的要求。

进一步地，酯化反应的操作步骤优选为在0～-2℃下混合N，N-二甲基甲酰胺和盐酸头孢替安，降低温度至-5℃时加入碳酸钾并搅拌2～2.5h；加入温度为-5～-6℃的1-碘乙基环己基碳酸酯，在-6～-4℃下进行酯化反应8～10分钟。此为最优反应条件，在此条件下所得产物收率最高。显然的，操作时，碳酸钾可以为在0～-5℃下平分后分两次加入。第一次加入碳酸钾后搅拌0.5～1h，充分搅拌以使其与盐酸头孢替安充分混合，防止爆聚的发生。第二次加入碳酸钾后搅拌1～2h。也可将碳酸钾一次全部加入盐酸头孢替安中。

提纯步骤包括以下步骤：

2)将所得水相加入乙酸乙酯中，萃取得到第二乙酸乙酯层，合并第一、第二乙酸乙酯层并用氯化钠洗涤四次；

3)干燥、除去干燥剂、减压蒸干乙酸乙酯得到粘稠液体，将粘稠液体溶于乙醚进行第一次重结晶得到粉末固体；

5)将黄色粉末重精制后得到盐酸头孢替安酯。

为精制头孢替安酯粗品，对其进行萃取、洗涤、重结晶等操作，以将其中的杂质充分洗涤。显然的上述操作可依次重复多次。成盐时优选用乙醚的盐酸溶液作为结晶溶剂，使得头孢替胺酯在成盐的过程中重结晶析出，从而在成盐的过程中再次对头孢替胺酯进行除杂。由于盐酸头孢替安酯不溶于乙醚，只能分散在乙醚中于氯化氢接触，因而析出后的盐酸头孢替安酯为粉末状。防止所得晶体聚集，使得析晶成盐效果优于用盐酸直接成盐。

具体地，萃取中所用的有机溶剂为乙酸乙酯和5wt％氯化钠按体积比为1∶1混合的溶液。N，N-二甲基甲酰胺在5wt％氯化钠溶液中溶解性好，能将其从产物中洗去。同时所用氯化钠为中性，用其萃取能防止有机层变为碱性而使得头孢替安酯中的内酰胺环在其中水解失活。

减压蒸干溶剂后所得物质为粘度较大的液体，将其加入乙醚溶液后头孢替安酯结晶析出，以将产物与溶液彻底分离。用乙醚对头孢替安酯重结晶，所得晶体为粉末状，易于分离不会堆积沉底，减少了设备的投入。

成盐时，头孢替安酯溶于二氯甲烷中，在步骤4)中，所述第一次重结晶得到的头孢替安酯黄色粉末的质量：二氯甲烷的体积为1∶10～13，结晶温度为0～-5℃。此为重结晶的最优比例条件。

成盐后，为提供产率降低异构体率，还可对所得头孢替安酯盐酸盐进行重精制。

重精制包括以下步骤：

C)用有机溶剂溶解头孢替安酯后滴加氯化氢的乙醚溶液成盐，得到盐酸头孢替安酯。

重精制时首先对所得盐酸头孢替安酯进行重结晶，其中所用第一溶剂为甲醇、95％乙醇、无水乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中的任一种；黄色粉末的质量与第一溶剂的体积比为1∶3～5；结晶溶剂为异丙醇或乙腈，优选为异丙醇。第一溶剂剂与结晶剂的体积比为1∶5～6，结晶时温度为20～25℃，结晶时间为15～30分钟。按此条件进行重结晶，效果最优。

之后将所得盐酸头孢替安酯粗品经脱酸、萃取、洗涤后再次用乙醚的氯化钠溶液成盐。得到精制过的盐酸头孢替安酯。重精制能更加有效的去除异构体，保证所得产品的纯度。

本发明提供方法反应条件温和，易控，污染小。所得产物纯度高，Δ²-异构体含量低，适于工业化生产。

上述步骤涉及到的干燥步骤中优选使用无水硫酸钠、无水硫酸镁或无水硫酸钙等无机干燥剂进行处理。由于上述干燥剂价廉易得，且与产物无反应活性，因而使用后只需通过过滤即可将其去除。

实施例

以下实施例中所用试剂、仪器均为市售。

实施例1

1)在250ml干燥的三口瓶中加入120ml N，N-二甲基甲酰胺，降温搅拌。当瓶内溶液温度降至0℃时，加入盐酸头孢替安12g(0.020mol)，搅拌使其完全溶解。

2)降低温度，当瓶内溶液温度降至-3℃，第一次加入无水碳酸钾3.0g(0.021mol)，搅拌1h。1h后降低温度，当瓶内温度降至-5℃，第二次加入无水碳酸钾3.2g(0.023mol)，搅拌2h后。

3)将预先在冰浴内降温的1-碘乙基环己基碳酸酯16.0g(0.050mol)，加入到反应液中，此时保证三口瓶内溶液温度在-4℃～-6℃，反应8分钟。

4)反应结束，将反应液倒入到300ml5％氯化钠和300ml乙酸乙酯的冰的混合液中，分出有机相乙酸乙酯溶液，水相再次用150ml乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯提取溶液用5％氯化钠溶液200ml×2洗涤，饱和食盐水2000ml×2洗涤，最后乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥30分钟。

5)过滤掉无水硫酸镁，减压蒸干乙酸乙酯(保持温度在30℃以下)，得到粘稠液体，向粘稠液体中加入50ml乙醚，用玻璃棒研磨，充分研碎，得到粉末状固体，过滤，室温真空干燥。得到淡黄色头孢替安酯粉末状固体8g。

6)在干燥的250ml三口瓶中加入85ml二氯甲烷，待瓶内溶液温度降至0℃时加入上述制得的头孢替安酯，搅拌使其完全溶解。滴加乙醚的氯化氢溶液，当滴加到溶液中无固体出现时停止滴加，将三口瓶放入冰箱静置15分钟后，过滤固体，室温真空干燥。得到淡黄色盐酸头孢替安酯粉末状固体7.8g。

7)将淡黄色的盐酸头孢替安酯加入到25ml 95％乙醇中，搅拌使其完全溶解，将溶解后的溶液滴加到150ml的异丙醇中，搅拌析晶，过滤，室温真空干燥，得到类白色盐酸头孢替安酯粉末状固体7.6g。

本实施例中，盐酸头孢替安酯的收率为65％，盐酸头孢替安酯用HPLC(高效液相色谱)检测，其异构体比例为1∶1.05，纯度为97.8％，Δ²-异构体为1.3％。

实施例2

2)降低温度，当瓶内温度降至-5℃，一次性加入无水碳酸钾6.2g(0.044mol)，搅拌2.5h后，将预先在低温浴内降温的1-碘乙基环己基碳酸酯16.5g(0.055mol)，加入到反应液中，此时保证三口瓶内溶液温度在-4℃-6℃，酯化反应10分钟。

3)反应结束以后，将反应液倒入300ml5％氯化钠和300ml乙酸乙酯的冰的混合液中，分出有机相乙酸乙酯溶液，水相再次用150ml乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯提取溶液用5％氯化钠溶液200ml×2洗涤，饱和食盐水2000ml×2洗涤，最后的乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥30分钟。

4)过滤无水硫酸镁，减压蒸干乙酸乙酯(保持温度在30℃以下)，得到粘稠液体，向粘稠液体中加入50ml乙醚，用玻璃棒研磨，充分研碎，得到粉末状固体，过滤，室温真空干燥。得到淡黄色头孢替安酯粉末状固体8.2g。

5)在干燥的250ml三口瓶中加入85ml二氯甲烷，待瓶内溶液温度降至0℃时加入上述制得的头孢替安酯，搅拌使其完全溶解。滴加乙醚的氯化氢溶液，当滴加到溶液中无固体出现时停止滴加，将三口瓶放入冰箱静置20分钟后，过滤固体，室温真空干燥。得到淡黄色盐酸头孢替安酯粉末状固体8.0g。

6)将淡黄色的盐酸头孢替安酯加入到25ml 95％乙醇中，搅拌使其完全溶解，将溶解后的溶液滴加到150ml的异丙醇中，搅拌析晶，过滤，室温真空干燥，得到类白色盐酸头孢替安酯粉末状固体7.8g。

本实施例中，盐酸头孢替安酯的收率为66％，盐酸头孢替安酯用HPLC检测，其异构体比例为1∶1.07，纯度为97.6％，Δ²-异构体为1.4％。

实施例3

2)降低温度，当瓶内溶液温度降至-3℃，第一次加入无水碳酸钾3.5g(0.025mol)，搅拌1h。1h后降低温度，当瓶内温度降至-5℃，第二次加入无水碳酸钾3.2g(0.023mol)，搅拌2h后，将预先在低温浴内降温的1-碘乙基环己基碳酸酯16.0g(0.050mol)，加入到反应液中(保证三口瓶内溶液温度在-4℃-6℃)，酯化反应8分钟。

3)反应结束，将反应液倒入到300ml5％氯化钠和300ml乙酸乙酯的冰的混合液中，分出有机相乙酸乙酯溶液，水相再次用150ml乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯提取溶液用5％氯化钠溶液200ml×2洗涤，饱和食盐水2000ml×2洗涤，最后乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥30分钟。

4)过滤掉无水硫酸镁，减压蒸干乙酸乙酯(保持温度在30℃以下)，得到粘稠液体，向粘稠液体中加入50ml乙醚，用玻璃棒研磨，充分研碎，得到粉末状固体，过滤，室温真空干燥。得到淡黄色头孢替安酯粉末状固体8.1g。

5)在干燥的250ml三口瓶中加入105ml二氯甲烷，待瓶内溶液温度降至0℃时加入上述制得的头孢替安酯，搅拌使其完全溶解。滴加乙醚的氯化氢溶液，当滴加到溶液中无固体出现时停止滴加，将三口瓶放入冰箱静置15分钟后，过滤固体，室温真空干燥。得到淡黄色盐酸头孢替安酯粉末状固体7.9g。

6)在干燥的250ml三口瓶中加入100ml N，N-二甲基甲酰胺，加入上述制备的盐酸头孢替安酯溶解到其中使其完全溶解，加入1.5g(0.013mol)无水碳酸钾，搅拌30分钟后，将瓶中溶液倒入到200ml 5％氯化钠和200ml乙酸乙酯的冰的混合液中，分出乙酸乙酯层溶液，乙酸乙酯溶液用饱和食盐水200ml×2洗涤，无水硫酸镁干燥30分钟。过滤无水硫酸镁，减压蒸干乙酸乙酯(保持温度在30℃以下)，得到粘稠液体，向粘稠液体中加入50ml异丙醚，用玻璃棒研磨，充分研碎，得到粉末状固体，过滤，室温真空干燥。得到淡黄色头孢替安酯粉末状固体7.6g。

7)在干燥的250ml三口瓶中加入85ml二氯甲烷，待瓶内溶液温度降至0℃时加入上述制得的头孢替安酯，搅拌使其完全溶解。滴加乙醚的氯化氢溶液，当滴加到溶液中无固体出现时停止滴加，将三口瓶放入冰箱静置15分钟后，过滤固体，室温真空干燥。得到淡黄色盐酸头孢替安酯粉末状固体7.3g。

本实施例中，盐酸头孢替安酯的收率为64％，盐酸头孢替安酯用HPLC检测，其异构体比例为1∶1.08，纯度为97.5％，Δ²-异构体为1.4％。

对比例

对比例与实施例1的区别在于，以头孢替安的碳酸钾盐为原料与1-碘乙基环己基碳酸酯酯化，然后将得到的头孢替安酯用盐酸成盐后得到盐酸头孢替安酯。

本对比例中，盐酸头孢替安酯的收率为62％，盐酸头孢替安酯用HPLC检测，其异构体比例为1∶1.28，纯度为96.8％，Δ²-异构体为2.10％。

由上述实施例可见，本发明提供的制备方法制得的盐酸头孢替安酯收率高，Δ²-异构体比例低，工艺简单，分离容易，适于工业应用。而且明显优于对比例中的试验结果。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种盐酸头孢替安酯的制备方法，包括盐酸头孢替安与1-碘乙基环己基碳酸酯发生酯化反应，制得头孢替安酯粗品，所述头孢替安酯粗品经提纯后，成盐酸盐得到盐酸头孢替安酯，其特征在于，在所述酯化反应中加入碳酸钾；所述盐酸头孢替安∶碳酸钾∶1-碘乙基环己基碳酸酯的反应摩尔比为1∶2.2～2.5∶2.5～3。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯化反应包括以下步骤：

1)在0～-2℃下混合N，N-二甲基甲酰胺和所述盐酸头孢替安，降低温度至-5℃时加入所述碳酸钾并搅拌2～2.5h；

2)加入温度为-5～-6℃的所述1-碘乙基环己基碳酸酯，在温度为-6～-4℃下进行所述酯化反应8～10分钟，制得所述头孢替安酯粗品。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述提纯步骤包括：

1)将所述头孢替安酯粗品加入氯化钠和乙酸乙酯的混合溶液中，萃取得到第一乙酸乙酯层和水相；

2)将所述水相加入乙酸乙酯中，萃取得到第二乙酸乙酯层，合并第一、第二乙酸乙酯层并用氯化钠洗涤四次；

3)经过干燥、除去干燥剂、减压蒸干乙酸乙酯步骤后得到粘稠液体，将所述粘稠液体溶于乙醚中进行第一次重结晶得到粉末固体；

4)再次将所述粉末固体溶于二氯甲烷中并用乙醚的盐酸溶液滴定成盐酸盐，得到黄色粉末；

5)将所述黄色粉末重精制后得到所述盐酸头孢替安酯。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在所述步骤4)中，所述第一次重结晶得到的头孢替安酯黄色粉末的质量与二氯甲烷的体积比为1∶10～13，结晶温度为0～-5℃。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述重精制步骤包括：

A)首先将所述黄色粉末溶于第一溶剂，之后加入结晶剂进行重结晶；

B)将所述步骤A)制得的盐酸头孢替安酯在无水碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺溶液中脱酸后，用乙酸乙酯和氯化钠溶液萃取，得到乙酸乙酯层，用饱和氯化钠溶液洗涤所得乙酸乙酯层，之后干燥，减压蒸干溶剂，得到头孢替安酯；

C)用有机溶剂溶解所述头孢替安酯后滴加氯化氢的乙醚溶液成盐，得到所述盐酸头孢替安酯，其中，

所述第一溶剂为甲醇、95％乙醇、无水乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中的任一种。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述黄色粉末的质量与第一溶剂的体积比为1∶3～5；所述结晶溶剂为异丙醇或乙腈，所述第一溶剂剂与结晶剂的体积比为1∶5～6，结晶时温度为20～25℃，结晶时间为15～30分钟。

7.根据权利要求3～6中任一项所述的方法，其特征在于，所述干燥步骤使用的固体干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁或无水硫酸钙的任意一种。