CN102659672B - 高纯度苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化工制药领域，特别涉及一种高纯度苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，包括以下步骤：(1)在氮气保护下，将左旋氨氯地平溶于配量的热水中，然后加入苯磺酸的水溶液，固体全溶后，再慢慢降温，降温过程中，析出片状固体，过滤，得苯磺酸左旋氨氯地平粗品；(2)在氮气保护下，将苯磺酸左旋氨氯地平粗品，溶于配量的乙醇中，全溶后，然后滴加配量的水，滴加水的过程中，析出固体，过滤，得苯磺酸左旋氨氯地平精制品。本发明的优点在于：不仅成功得解决了以往所有专利工艺的难过滤的问题，而且使得苯磺酸左旋氨氯地平成品质量非常好，HPLC含量(面积归一化)几乎都为100%。

Description

高纯度苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法
技术领域
本发明属于化工制药领域，特别涉及一种高纯度苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法。
背景技术
苯磺酸氨氯地平是一种钙拮抗剂。它有两个光学异构体，其左旋异构体具有降压的作用，其右旋异构体不但无降压的作用，还会造成头疼头晕，肢端水肿等副作用。据J.Med.Chem1986,29,1696报道，苯磺酸左旋氨氯地平，钙离子的拮抗活性大约是苯磺酸右旋氨氯地平的1000倍，消旋体的2倍。鉴于用药的安全性，苯磺酸左旋氨氯地平要优于苯磺酸氨氯地平。但苯磺酸左旋氨氯地平，在很多溶剂中(例如：乙醇、异丙醇等)的溶解性都很好,很难制得性状、质量都很好的苯磺酸左旋氨氯地平。所以，如何制备和精制苯磺酸左旋氨氯地平，制得高纯度的苯磺酸左旋氨氯地平，是一个值得考虑的问题。
专利WO2005049571制备苯磺酸左旋氨氯地平的工艺为：将左旋氨氯地平-D-酒石酸-DMSO溶剂合物，溶于配量的水中，然后加入苯磺酸的水溶液。本发明人试图重复该工艺时发现：该工艺反应完毕，体系为泥浆，可能是因为析出的苯磺酸左旋氨氯地平太细。所以很难过滤，且得到的苯磺酸左旋氨氯地平外观和含量都较差。另外，该专利也没有给出可行的精制苯磺酸左旋氨氯地平的方法。
专利EP1407773制备苯磺酸左旋氨氯地平的工艺为：将左旋氨氯地平溶于配量的异丙醇中，然后加入苯磺酸的水溶液。本发明人试图重复该工艺时也发现：该工艺存在的问题，和专利WO2005049571所述工艺的问题一样：反应完毕，体系为泥浆，很难过滤。制得的苯磺酸左旋氨氯地平质量也比较差，该专利虽然给出了精制苯磺酸左旋氨氯地平的方法，但是本发明人发现精制效果很不理想。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，能够切实可行，并且具有便于操作、适于工业化生产的特点。
本发明所述的一种高纯度苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，将左旋氨氯地平溶于40~70℃的水中，然后加入苯磺酸的水溶液，左旋氨氯地平全部溶解后，再慢慢降温，降温过程中，析出片状固体，过滤，得苯磺酸左旋氨氯地平粗品，其中，水与左旋氨氯地平的质量比为10~30：1；
(2)在氮气保护下，将苯磺酸左旋氨氯地平粗品，溶于乙醇中，全部溶解后，然后滴加水，滴加水的过程中，析出固体，过滤，得苯磺酸左旋氨氯地平精制品，其中，乙醇、水与苯磺酸左旋氨氯地平粗品之间的量比关系为0.8~3ml：8~15ml：1g。
其中，步骤（1）中降温过程中优选降温至室温。
本发明的优点在于：不仅成功得解决了以往所有专利工艺的难过滤的问题，而且使得苯磺酸左旋氨氯地平成品质量非常好，HPLC含量(面积归一化)几乎都为100%。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：
氮气保护下，左旋氨氯地平10g，溶于50℃的160ml水中，然后加入含有苯磺酸4.5g的水溶液40ml，继续加热至全溶，然后慢慢降至室温，降温过程会析出大量的白色固体，4小时后抽滤，得苯磺酸左旋氨氯地平粗品13.7g，收率99.4%。
氮气保护下，将上述苯磺酸左旋氨氯地平粗品中溶于15ml乙醇中。苯磺酸左旋氨氯地平粗品全溶后，搅拌下滴加水120ml。析晶6小时后过滤，得苯磺酸左旋氨氯地平精制品12.7g，收率92.7%，含量100%。
实施例2：
氮气保护下，左旋氨氯地平10g，溶于70℃的180ml水中。然后加入含有苯磺酸4.5g的水溶液40ml，继续加热至全溶，然后慢慢降至室温，降温过程会析出大量的白色固体，4小时后抽滤，得苯磺酸左旋氨氯地平粗品13.6g，收率98.7%。
氮气保护下，将上述苯磺酸左旋氨氯地平粗品中溶于13ml乙醇中。苯磺酸左旋氨氯地平粗品全溶后，搅拌下滴加水120ml。析晶6小时后过滤，得苯磺酸左旋氨氯地平精制品12.8g，收率94.1%，含量100%。
实施例3：
氮气保护下，左旋氨氯地平10g，溶于40℃的160ml水中。然后加入含有苯磺酸4.5g的水溶液40ml，继续加热至全溶。然后慢慢降至室温，降温过程会析出大量的白色固体。4小时后抽滤，得苯磺酸左旋氨氯地平粗品13.7g，收率99.4%。
氮气保护下，将上述苯磺酸左旋氨氯地平粗品中溶于15ml乙醇中。苯磺酸左旋氨氯地平粗品全溶后，搅拌下滴加水120ml。析晶6小时后过滤，得苯磺酸左旋氨氯地平精制品12.7g，收率92.7%，含量100%。

Claims (2)

1.一种高纯度苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，将左旋氨氯地平溶于40~70℃的水中，然后加入苯磺酸的水溶液，左旋氨氯地平全部溶解后，再慢慢降温，降温过程中，析出片状固体，过滤，得苯磺酸左旋氨氯地平粗品，其中，水与左旋氨氯地平的质量比为10~30：1；
(2)在氮气保护下，将苯磺酸左旋氨氯地平粗品，溶于乙醇中，全部溶解后，然后滴加水，滴加水的过程中，析出固体，过滤，得苯磺酸左旋氨氯地平精制品，其中，乙醇、水与苯磺酸左旋氨氯地平粗品之间的量比关系为0.8~3ml：8~15ml：1g。
2.根据权利要求1所述的高纯度苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，其特征在于步骤（1）中降温至室温。
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