CN100584845C - (+)-(s-)-氯吡格雷硫酸氢盐高熔点晶型i的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化工制药技术领域，涉及(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐高熔点晶型I的制备方法。将氯吡格雷游离碱溶于酮类溶剂，然后加入浓硫酸；有晶体析出后，加入醇类溶剂，搅拌结晶；过滤，用少量的酮类溶剂洗涤滤饼，抽干，真空干燥后即得氯吡格雷硫酸氢盐晶型I。该方法反应条件温和，操作简单，收率高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化工制药技术领域，涉及(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐高熔点晶型I(式一)的制备方法。
式一：
背景技术
多晶型现象在有机药物中广泛存在，同一化学结构的药物，由于结晶条件，如溶剂、温度、冷却速度等不同，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，因而形成不同的晶型。晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。
(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐是一种血小板凝聚抑制剂，科学研究发现它抑制血小板凝聚比阿斯匹林更有效，而且对肠道的副作用也很小。(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐在医学领域已被大量使用。
欧洲专利EP281459最早描述了氯吡格雷硫酸氢盐，通过对外消旋的氯吡格雷手性拆分，制得单一的右旋氯吡格雷，然后再成盐，制得氯吡格雷硫酸氢盐。这篇专利没有涉及氯吡格雷硫酸氢盐晶型的问题。第一篇描述氯吡格雷晶型的专利是法国专利FR 2779726A1，对应中国专利申请99807458.6，它说明了氯吡格雷硫酸氢盐存在多晶型，有晶型I和晶型II，并指出按EP281459中所述的方法制得的是氯吡格雷硫酸氢盐晶型I，晶体呈不规则片状，其熔点为184℃，在1.891g/ml的甲醇中测的旋光度为+55.1°。
其后国际专利WO2004020443、WO2005100364、WO2005003139及中国专利公开文件CN1840533、CN1850827分别公开了晶型I的制备方法，其熔点均在180-186℃，而专利US6767913、US6800759、US7074928、WO2004048385、WO2005063708虽然也公开了晶型I的制备方法，但没公开晶型I的具体熔点数据。
国际专利WO2005/012300公开了氯吡格雷硫酸氢盐高熔点晶型I制备方法，其制备方法是：将(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱溶解于乙酸乙酯中，加2.5％(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I，室温滴加1∶1量的浓硫酸，滴加毕，加热回流1小时，再冷却至室温搅拌1小时，过滤，烘干得I型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐，熔点为198～200℃，收率88％。
现有技术公开专利工艺制得的熔点范围在180-186℃的氯吡格雷硫酸氢盐低熔点晶型I，均存在晶型I纯度不高，储藏时间长容易转晶等缺陷；而国际专利WO2005/012300虽然能够制得高熔点晶型I，收率也较高，但是其工艺条件较为苛刻，存在需要加入高质量的晶种、在回流条件下成盐、产品烘干需要时间长温度高等不足，并且我们根据我们的模拟实验，该工艺在不加晶种或晶种质量较差时，容易得到混晶，而且重复性较差，不适合工业化。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺可重复性强，工艺条件要求简单，成本低廉，更适于工业化生产的制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐高熔点晶型I的方法，使用本发明方法制备的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐高熔点晶型I具有纯度高，易储藏等优点。
通过多次实验，我们发现了高熔点的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的形成过程，其中溶剂的选择至关重要，采用如下方法可以制得高熔点的氯吡格雷晶型I：使用酮类溶剂，优选低级烷基酮，更优选丁酮，在晶体析出后加入少量醇类溶剂，一般为反应体系总体积的1～2％，优选低级烷基醇，更优选甲醇作为溶剂，如此所得氯吡格雷晶型I，熔点为198～200℃。
本发明的技术方案：
将氯吡格雷游离碱溶解于酮类溶剂，优选低级烷基酮，最优选丁酮；于25℃±2℃，向混合物中加入浓硫酸，质量分数为98％，当有晶体析出后，即加入少量醇类溶剂，优选低级烷基醇，最优选甲醇，加入量一般为整个反应体系体积的1～2％。控制反应体系的温度在25℃±2℃，搅拌结晶12小时以上，以使晶体充分析出；结晶完成后，过滤，用少量酮类溶剂洗涤滤饼，酮类溶剂优选低级烷基酮，最优选丁酮，应和溶解氯吡格雷游离碱使用的酮类相同，抽干滤饼；于30℃左右真空干燥滤饼，即得氯吡格雷硫酸氢盐晶型I。反应中，酮类溶剂优选低级烷基酮，最优选丁酮，可以使游离碱充分溶解，使反应能够充分进行，而且滤饼的干燥也很容易；加入醇类溶剂，尤其是甲醇，这样才能制得高熔点的晶型I，需要注意的是，结晶的过程中，析晶的时间可能较慢，故应保持足够的析晶时间，一般应不小于12小时，这样才能使晶体充分析出。另外，为避免产生多余杂质，洗涤滤饼的酮类溶剂应和上步溶解氯吡格雷游离碱的溶剂相同。滤饼抽干后，应确保此残留溶剂的量小于10％，以避免烘料过程中，氯吡格雷硫酸氢盐晶型I转晶。晶型检测用IR和XPRD。
附图说明
附图1：实施例1制得的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的光学显微镜图谱。
附图2：实施例1制得的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的红外光谱图谱。
附图3：实施例1制得的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的粉末X光衍射图谱。
具体实施方式
实施例1
在一100ml三口烧瓶中投入氯吡格雷游离碱5g，丁酮35ml，搅拌溶解澄清，控温25±2℃，缓慢滴加浓硫酸(质量分数为98％)1.5g，有少量晶体析出后，加入甲醇0.5ml，于该温度下搅拌结晶12小时，结晶完成后，过滤，用少量丁酮洗涤，尽量抽干，确保滤饼中丁酮的残留量小于10％。于30℃下真空干燥滤饼2-4小时。得白色粉末固体5.6g，即为氯吡格雷硫酸氢盐晶型I，收率86％。熔点：198-200℃。
实施例2
在一100ml三口烧瓶中投入氯吡格雷游离碱5g，丙酮35ml，搅拌溶解澄清，控温25±2℃，缓慢滴加浓硫酸(质量分数为98％)1.5g，有少量晶体析出后，加入甲醇0.5ml，于该温度下搅拌结晶12小时，结晶完成后，过滤，用少量丙酮洗涤，尽量抽干，确保滤饼中丙酮的残留量小于8％。于30℃真空干燥滤饼2-4小时。得白色粉末固体5.5g，即为氯吡格雷硫酸氢盐晶型I，本步收率85％。熔点：198-200℃。
实施例3
在一100ml三口烧瓶中投入氯吡格雷游离碱5g，丁酮35ml，搅拌溶解澄清，控温25±2℃，缓慢滴加浓硫酸(质量分数为98％)1.5g，有少量晶体析出后，加入无水乙醇0.5ml，于该温度下搅拌结晶12小时，结晶完成后，过滤，用少量丁酮洗涤，尽量抽干，确保滤饼中丁酮的残留量小于10％。于30℃真空干燥滤饼2-4小时。得白色粉末固体5.4g，即为氯吡格雷硫酸氢盐晶型I，本步收率83％。熔点：198-200℃。
实施例4
在一100ml三口瓶中投入氯吡格雷游离碱5g，丙酮35ml，搅拌溶解澄清，控温25±2℃，缓慢滴加浓硫酸(质量分数为98％)1.5g，有少量晶体析出后，加入异丙醇0.5ml，于该温度下搅拌结晶12小时，结晶完成后，过滤，用少量丙酮洗涤，尽量抽干，确保滤饼中丙酮的残留量小于10％。于30℃真空干燥滤饼2-4小时。得白色粉末固体5.5g，即为氯吡格雷硫酸氢盐晶型I，本步收率85％。熔点：198-200℃。
实施例5
在一100ml三口烧瓶中投入氯吡格雷游离碱5g，环已酮35ml，搅拌溶解澄清，控温25±2℃，缓慢滴加浓硫酸(质量分数为98％)1.5g，有少量晶体析出后，加入甲醇0.5ml，于该温度下搅拌结晶12小时，结晶完成后，过滤，用少量环己酮洗涤，尽量抽干，确保滤饼中环己酮的残留量小于10％。于30℃真空干燥滤饼2-4小时。得白色粉末固体5.4g，即为氯吡格雷硫酸氢盐晶型I，本步收率83％。熔点：198-200℃。
Claims (8)
1.一种(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备方法，其特征在于：
将氯吡格雷游离碱溶解于酮类溶剂；在上述溶剂体系混合物中，加入浓硫酸，有晶体析出后，加入醇类溶剂，搅拌结晶；过滤，用少量酮类溶剂洗涤滤饼，抽干，真空干燥，即得(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I。
2.根据权利要求1的方法，所述溶解氯吡格雷游离碱的酮类溶剂为丙酮、丁酮或环己酮。
3.根据权利要求1的方法，所述溶解氯吡格雷游离碱的酮类溶剂为丁酮。
4.根据权利要求1的方法，所述醇类溶剂为甲醇、无水乙醇或异丙醇。
5.根据权利要求1的方法，所述醇类溶剂为甲醇。
6.根据权利要求1的方法，所述醇类溶剂的体积占整个溶剂体系体积的1～2％。
7.根据权利要求1的方法，洗涤后的滤饼要尽量抽干，确保溶剂残留量小于10％。
8.根据权利要求1的方法，洗涤滤饼的酮类溶剂与溶解氯吡格雷游离碱所使用的酮类溶剂相同。
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