CN104045653A - 一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法 - Google Patents

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徐敏
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Abstract

一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，其特征在于：所述纯化方法依次由以下步骤组成：第一步，以甲醇为第一溶剂溶解硫酸氢氯吡格雷并加热至回流，得到澄清透明溶液；其中，所述硫酸氢氯吡格雷与甲醇的重量比为1:1~10；第二步，将所述澄清透明溶液缓慢滴入到第二溶剂中，其中，所述第二溶剂与硫酸氢氯吡格雷的重量比为1~10:1，所述第二溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、戊酮、环己酮以及异丙醇中的任意一种或者任意两种以任意比例的混合物；滴完后搅拌，降温至-10~10℃，析出固体，过滤，干燥即得到高纯度的硫酸氢氯吡格雷。该纯化方法操作简单，条件温和，收率可达85%以上，纯度更可达99.9%以上，符合制剂使用的标准。

Description

一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，该纯化方法适用于工业化大规模生产高纯度硫酸氢氯吡格雷。
背景技术
氯吡格雷(clopidogrel)是一种新型高效的抗血小板聚集药物。由法国Sanofi 公司于1986 年研制，临床用其硫酸氢盐，适合于治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征，预防冠脉内支架植入术后再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效好、费用低、不良反应小等优点。1998年，氯吡格雷首先在美国上市，随后进入欧洲以及加拿大、澳大利亚、新加坡等国家，在我国该药于2001 年上市。
本品可抑制ADP 诱导的血小板聚集， 作用强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯匹定，且副作用少。临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。
从专利WO2011125069、WO2011051976、WO2008093357中得知，硫酸氢氯吡格雷的制备均为先得到氯吡格雷游离碱，再在合适的溶剂中与硫酸反应，搅拌成盐，过滤，干燥得产物。该方法步骤较多，操作复杂，且收率不高，产物纯度低。
专利WO2007017886、US20060047121、WO2003051362中提出了另一种方法。将硫酸氢氯吡格雷溶解在一种溶剂中，然后再使用另一种溶剂（醚类溶剂）使其析出固体，或将溶剂先蒸干后再加入另一种溶剂，即可分离得到高纯度的产物。不过该工艺存在的问题是醚类溶剂比较贵且属于易燃品，使用存在风险，溶剂的回收和再利用困难，使其难于实现工业化生产。
发明内容
本发明目的是提供一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，解决了现有技术中存在的硫酸氢氯吡格雷纯化方法操作复杂、收率较低以及硫酸氢氯吡格雷产品纯度低的问题。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，依次由以下步骤组成：
第一步，以甲醇为第一溶剂溶解硫酸氢氯吡格雷并加热至回流，得到澄清透明溶液；其中，所述硫酸氢氯吡格雷与甲醇的重量比为1:1~10；
第二步，将所述澄清透明溶液缓慢滴入到第二溶剂中，其中，所述第二溶剂与硫酸氢氯吡格雷的重量比为1~10:1，所述第二溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、戊酮、环己酮以及异丙醇中的任意一种或者任意两种以任意比例的混合物；滴完后搅拌，降温至-10~10℃，析出固体，过滤，干燥即得到高纯度的硫酸氢氯吡格雷。
本发明原理以及有益效果是：本发明的纯化方法运用混合溶剂析晶的原理，先将硫酸氢氯吡格雷用甲醇溶解后，再加入另一种惰性溶剂使其从甲醇中析出，即可得到高纯度的硫酸氢氯吡格雷。该纯化方法操作简单，条件温和，收率可达85%以上，纯度更可达99.9%以上，符合制剂使用的标准。
具体实施方式
下面实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法
将50g硫酸氢氯吡格雷加入到50g甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得溶液加入到50g乙酸乙酯中，搅拌降温析出固体，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得到高纯度硫酸氢氯吡格雷43g，收率86%，HPLC纯度99.95%，元素分析C16H18ClNO6S2理论值：C，45.77；H，4.32；Cl，8.44；N，3.34； O，22.86；S，15.27，实测值：C，45.78；H，4.31；Cl，8.43；N，3.33；O，22.87；S，15.28。
实施例二：一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法
将50g硫酸氢氯吡格雷加入到100g甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得溶液加入到100g乙酸异丙酯中，搅拌降温析出固体，过滤，乙酸异丙酯洗涤，干燥得到高纯度硫酸氢氯吡格雷43.5g，收率87%，HPLC纯度99.96%，元素分析C16H18ClNO6S2理论值：C, 45.77; H, 4.32; Cl, 8.44; N, 3.34; O, 22.86; S, 15.27,实测值：C, 45.76; H, 4.33; Cl, 8.43; N, 3.35; O, 22.87; S, 15.26。
实施例三：一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法
将50g硫酸氢氯吡格雷加入到150g甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得溶液加入到150g甲基异丁基酮中，搅拌降温析出固体，过滤，甲基异丁基酮洗涤，干燥得到高纯度硫酸氢氯吡格雷44g，收率88%，HPLC纯度99.97%，元素分析C16H18ClNO6S2理论值： C, 45.77; H, 4.32; Cl, 8.44; N, 3.34; O, 22.86; S, 15.27,实测值：C, 45.78; H, 4.31; Cl, 8.43; N, 3.35; O, 22.87; S, 15.26。
实施例四：一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法
将50g硫酸氢氯吡格雷加入到200g甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得溶液加入到200g戊酮中，搅拌降温析出固体，过滤，戊酮洗涤，干燥得到高纯度硫酸氢氯吡格雷43.0g，收率86%，HPLC纯度99.95%，元素分析C16H18ClNO6S2理论值： C, 45.77; H, 4.32; Cl, 8.44; N, 3.34; O, 22.86; S, 15.27,实测值：C, 45.76; H, 4.33; Cl, 8.45; N, 3.35; O, 22.85; S, 15.26。
实施例五：一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法
将50g硫酸氢氯吡格雷加入到250g甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得溶液加入到250g环己酮中，搅拌降温析出固体，过滤，环己酮洗涤，干燥得到高纯度硫酸氢氯吡格雷42.5g，收率85%，HPLC纯度99.95%，元素分析C16H18ClNO6S2理论值： C, 45.77; H, 4.32; Cl, 8.44; N, 3.34; O, 22.86; S, 15.27,实测值：C, 45.78; H, 4.31; Cl, 8.45; N, 3.33; O, 22.85; S, 15.28。
实施例六：一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法
将50g硫酸氢氯吡格雷加入到50g甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得溶液加入到100g异丙醇中，搅拌降温析出固体，过滤，异丙醇洗涤，干燥得到高纯度硫酸氢氯吡格雷43.5g，收率87%，HPLC纯度99.96%，元素分析C16H18ClNO6S2理论值： C, 45.77; H, 4.32; Cl, 8.44; N, 3.34; O, 22.86; S, 15.27,实测值：C, 45.76; H, 4.31; Cl, 8.45; N, 3.35; O, 22.84; S, 15.29。
实施例七：一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法
将50g硫酸氢氯吡格雷加入到100g甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得溶液加入到50g乙酸乙酯和50g乙酸异丙酯的混合溶剂中，搅拌降温析出固体，过滤，混合溶剂洗涤，干燥得到高纯度硫酸氢氯吡格雷43.0g，收率86%，HPLC纯度99.96%，元素分析C16H18ClNO6S2理论值： C, 45.77; H, 4.32; Cl, 8.44; N, 3.34; O, 22.86; S, 15.27,实测值：C, 45.75; H, 4.33; Cl, 8.45; N, 3.33; O, 22.88; S, 15.26。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，其特征在于：所述纯化方法依次由以下步骤组成：
第一步，以甲醇为第一溶剂溶解硫酸氢氯吡格雷并加热至回流，得到澄清透明溶液；其中，所述硫酸氢氯吡格雷与甲醇的重量比为1:1~10；
第二步，将所述澄清透明溶液缓慢滴入到第二溶剂中，其中，所述第二溶剂与硫酸氢氯吡格雷的重量比为1~10:1，所述第二溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、戊酮、环己酮以及异丙醇中的任意一种或者任意两种以任意比例的混合物；滴完后搅拌，降温至-10~10℃，析出固体，过滤，干燥即得到高纯度的硫酸氢氯吡格雷。
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