WO2013020389A1 - 一种左旋奥拉西坦的纯化方法 - Google Patents
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- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
Definitions
- the present invention relates to a method for crystal purification, and in particular to a method for crystallizing a (S)-4-hydroxy-2 oxo- 1 -pyrrolidineacetamide. Background technique
- Oxiracetam can promote the synthesis of sulfatidylcholine and phosphorylethanolamine, promote brain metabolism, stimulate the specific central nervous system through the blood-brain barrier, increase the ratio of ATP/ADP in the brain, and make proteins and nucleic acids in the brain. Increased synthesis can improve the memory and learning function of patients with intellectual disabilities.
- the drug itself has no direct vasoactive activity and no central excitatory effect. The effect on learning and memory ability is a lasting promotion.
- patents CN1513836, CN1948285 and CN101121688 respectively describe the synthesis of racemates consisting of two isomers, levorotatory oxiracetam and dextrorotatory oxiracetam; patents CN101367757 and CN101575309 respectively smashed levorotatory-olracetam Preparation method; patent CN1424034, CN1555794, CN1562000, CN101152175 respectively report the preparation method of oxiracetam injection preparation, dispersible tablet, lyophilized preparation and a new preparation; international patent W093/06826 discloses left-handed oxiracetam to intelligence Improve the effect. But The purification process of pre-left-handed oxiracetam is complicated or the purity of the obtained product is not high, and it is difficult to obtain high-purity levo-raceacetam under the condition of low cost and single process. Summary of the invention
- the object of the present invention is to provide a method for purifying levoracetam, which is simple in process and low in cost, and has low impurity content and high purity of L-Oxacetam.
- a method for purifying levoracetam characterized by:
- the mass-to-volume ratio (g/ml) of the crude rotacetam and the water in the above step (1) is preferably 1:0.5-2, more preferably 1: 0.75;
- the standing temperature in the above step (1) is preferably 5 to 15 ° C, and more preferably 9 ° C.
- the organic solvent in the above step (1) is preferably ethanol, propanol or isopropanol.
- the ice water of 1 to 3 ° C is used in the above step (2), further preferably 2 ° C; the crystals and ice water precipitated in the step (1)
- the mass to volume ratio (g/ m l ) is preferably 1:1 to 2.
- the vacuum drying temperature of the above step (3) is 26 to 28 ° C.
- the interval is 4 ⁇ 5h.
- the mass to volume ratio (g/ml) of the colorless transparent crystal and the ice water precipitated in the step (1) is 1:1 to 2 ,
- the ice water temperature is 2 ° C;
- the invention has the following beneficial effects:
- L-Oxacetam is very water-soluble and dissolves rapidly into a solution in the presence of water. Therefore, it is considered that the use of water for the purification of L-Oxacetam crystals is not feasible.
- the inventors also used a variety of organic solvents to purify L-Oxacetam along the usual way, and did a lot of experimental research, constantly exploring various steps and process conditions, but the purity of L-Oxacetam was finally obtained. None of them meet the ideal requirements.
- the crude purification product of 89% of levo-racerastam was effectively increased to HPLC purity of 97.5-98.2% by using the corresponding purification process of the present invention with water and the organic solvent of the present invention.
- the purity of L-Oxacetam is improved; at the same time, the method of the invention has the advantages of simple tube, mild control conditions and low production cost, and is very suitable for large-scale industrial production.
- Example 1 A method for purifying levoracetam, according to the following steps: crude levastatin (purity 89%) 1 g of water added 0. 75 ml of dissolution, dropwise addition of propanol organic solvent until the solution is turbid, 5 ⁇ , HPLC purity 98, HPLC, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity, purity
- Example 2 A method for purifying levoracetam, as follows:
- L-Oxacetam crude (purity of 89%) 5 kg of water and 6 liters of dissolved, add ethanol, propanol or isopropanol organic solvent to the solution just turbid, static at 12 ° C for 29 hours, precipitation of colorless transparent crystals, Filtration, adding 5 ° C, 4 liters of ice water top wash, vacuum drying at room temperature for 5 h, yielding 2.5 kg of colorless crystalline object, HPLC purity 98%.
- a method for purifying levoracetam as follows:
Abstract
一种左旋奥拉西坦的纯化方法，将左旋奥拉西坦粗品加入水中溶解，滴加有机溶剂至溶液恰好混浊，0~18°C静置1~3天，析出无色透明晶体；过滤，采用0~5°C的冰水顶洗；真空干燥，得高纯度左旋奥拉西坦。
Description
一种左旋奥拉西坦的纯化方法 技术领域
本发明涉及一种结晶纯化方法， 具体涉及一种（S) -4-羟基 -2 氧 代- 1 -吡咯烷乙酰胺的结晶纯化方法。 背景技术
奥拉西坦（Olax i racetam) , 是由意大利史克比切姆公司于 1974 年首次合成的促智药， 该药于 1987年在意大利上市。 （S) -奥拉西坦 是奥拉西坦的一个单一对映体， 化学名为（S) -4-羟基 -2氧代 -1-吡咯 烷乙酰胺（以下筒称左旋奥拉西坦）。
奥拉西坦可促进礫酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢， 通 过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用，提高大脑中 ATP/ADP的 比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加， 能够改善智能障碍患者的 记忆和学习功能， 而药物本身没有直接的血管活性， 也没有中枢兴奋 作用， 对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。
专利 CN1513836、 CN1948285 , CN101121688分别 道了由两种异 构体左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦组成的消旋体的合成方法； 专利 CN101367757 , CN101575309分别 艮道了左旋 -奥拉西坦的制备方法； 专利 CN1424034 , CN1555794 , CN1562000, CN101152175分别报道了 奥拉西坦注射制剂、 分散片、 冻干制剂和一种新制剂的制备方法； 国 际专利 W093/06826公开左旋奥拉西坦对智力提高有较好疗效。 但目
前左旋奥拉西坦的纯化工艺复杂或者是制得的产品纯度不高，难以在 成本低、 工艺筒单的条件下制得纯度高的左旋奥拉西坦。 发明内容
本发明的目的在于提供一种左旋奥拉西坦的纯化方法，该纯化方 法筒单、 成本低廉， 制得的左旋奥拉西坦杂质含量低、 纯度高。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种左旋奥拉西坦的纯化方法， 其特征在于：
( 1 )、将左旋奥拉西坦粗品加入水中溶解， 滴加有机溶剂至溶液恰 好混浊， 0~18°。静置1 ~ 3天、 析出无色透明晶体；
(2)、 过滤、 采用 0~5°C的冰水顶洗；
( 3) 、 真空干燥， 得高纯度左旋奥拉西坦。
为了充分将溶于水中的左旋奥拉西坦析出， 上述步骤（1 ) 中左 旋奥拉西坦粗品与水的质量体积比（ g/ml )优选为 1: 0.5~ 2, 进一 步优选为 1: 0.75; 上述步骤（ 1 ) 中的静置温度优选为 5 ~ 15°C, 进 一步优选为 9°C。
为了进一步提高最终左旋奥拉西坦的纯度， 上述步骤（1 ) 中的 有机溶剂优选采用乙醇、 丙醇或异丙醇。
为了更进一步提高最终左旋奥拉西坦的纯度， 上述步骤（2 ) 中 采用的是 1 ~ 3°C的冰水， 进一步优选为 2°C; 所述步骤（ 1 )析出的 晶体与冰水的质量体积比（ g/ml )优选为 1: 1 ~ 2。
进一步优选地， 上述步骤（3) 的真空干燥温度为 26~28°C、 时
间为 4 ~ 5h。
具体地说， 一种左旋奥拉西坦的纯化方法， 按如下步骤进行：
( 1 )、 将左旋奥拉西坦粗品 （纯度 89%)溶于水中， 滴加丙醇至 溶液恰好混浊， 9°C静置 29~ 30小时、 析出无色透明晶体， 所述左旋 奥拉西坦粗品与水的质量体积比 （g/ml ) 为 1: 0.75;
( 2 ) 、 将上述所得无色透明晶体过滤、 加入冰水顶洗； 所述步骤 ( 1 )析出的无色透明晶体与冰水的质量体积比（g/ml ) 为 1: 1 ~2, 所述冰水温度为 2°C;
( 3)、 再经 26~28°C真空干燥 4~5h, 得到高纯度左旋奥拉西坦。 本发明具有如下的有益效果：
本领域技术人员不难得知， 左旋奥拉西坦水溶性很好、遇水迅速 溶解成溶液，因此均会认为采用水对左旋奥拉西坦结晶纯化是行不通 的。发明人也一度沿着通常的思路采用各种有机溶剂对左旋奥拉西坦 进行纯化， 并做了大量的实验研究、 不断探索各种步骤及工艺条件， 但最终所得左旋奥拉西坦的纯度均达不到理想要求。发明人在长期试 验中的一次偶然发现，采用本发明的以水和本发明有机溶剂的相应纯 化工艺， 将纯度为 89%的左旋奥拉西坦粗品有效提高到 HPLC 纯度 97.5-98.2%,大大提高了左旋奥拉西坦的纯度；同时本发明方法筒单、 控制条件温和， 生产成本低廉， 非常适合大规模工业化生产。
具体实施方式 下面通过实施例对本发明进行进一步具体描述。有必要在此指出 的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发
发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例 1 一种左旋奥拉西坦的纯化方法， 按如下步骤： 左旋奥拉西坦粗品 （纯度为 89% ) 1克加水 0. 75毫升溶解， 滴加 丙醇有机溶剂至溶液恰好混浊， 于 9 °C静止放置 30小时， 析出无色 透明晶体， 过滤、 加入 2 °C、 2ml冰水顶洗， 28 °C真空干燥 4. 5h、 得 无色结晶物体 0. 5克， HPLC纯度 98. 2°/。。 上述左旋奥拉西坦粗品的制备方法， 其具体步骤为：
(a)将甘氨酰胺盐酸盐 28. 5Qg、 碳酸氢钠 20. 65g 和无水乙醇 200ml投入三口反应瓶中， 控制 pH值为 7. 4左右， 搅拌下升温至回 流;
(b)回流 2小时以后逐步滴加 (S) -4-氯 -3-羟基丁酸乙酯 39. 08g, 在滴加的过程中， 分 5批加入其余的碳酸氢钠 20. 65g, 通过 PH值的 检查控制每次加入的碱量， 以保证所述反应的 pH值 8, 5;
(c)滴加完（S) -4-卤 -3-羟基丁酸酯后，再回流反应 24小时， HPLC 测定产物（S) -4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺含量为 74%时终止反 应，将得到的溶液热过滤浓缩得（S) -4-羟基- 2-氧代- 1-吡咯烷乙酰胺 的粗产品；
(d)将上述粗产品溶解于 50ml水中， 经过 001 χ 7强酸性苯乙烯 系阳离子交换树脂 500ml处理， 收集产物部分。 用 201 X 7强碱性苯 乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液， 根据溶液的 pH测定 达到 7. 0 ± 0. 1时判定中和完成。
实施例 2
一种左旋奥拉西坦的纯化方法， 按如下步骤：
左旋奥拉西坦粗品 （纯度为 89% ) 5kg加水 6升溶解， 滴加乙醇、 丙醇或异丙醇有机溶剂至溶液恰好混浊， 于 12°C静止放置 29小时， 析出无色透明晶体， 过滤、 加入 5°C、 4升冰水顶洗， 常温真空干燥 5h、 得无色结晶物体 2.5kg, HPLC纯度 98%。
实施例 3
一种左旋奥拉西坦的纯化方法， 按如下步骤：
左旋奥拉西坦粗品（纯度为 89% ) lkg加水 1.5升溶解， 滴加 THF 有机溶剂至溶液恰好混浊， 于 6°C静止放置 30小时， 析出无色透明 晶体， 过滤、 加入 1°C、 0.5升 2°C冰水顶洗， 28°C真空干燥 4h、 得 无色结晶物体 0.4kg, HPLC纯度 97.8°/。。
Claims
1、 一种左旋奥拉西坦的纯化方法， 其特征在于， 按如下步骤：
(1 )、将左旋奥拉西坦粗品加入水中溶解， 滴加有机溶剂至溶液恰 好混浊， 0~18°。静置1 ~3天、 析出无色透明晶体；
(2)、 过滤、 采用 0~5°C的冰水顶洗；
( 3) 、 真空干燥， 得高纯度左旋奥拉西坦。
2、 如权利要求 1所述的纯化方法， 其特征在于： 所述步骤（1 ) 中左旋奥拉西坦粗品与水的质量体积比（g/ml )为 1: 0.5-2, 所述 静置温度为 5~15°C。
3、 如权利要求 2所述的纯化方法， 其特征在于： 所述步骤（1 ) 中左旋奥拉西坦粗品与水的质量体积比（g/ml )为 1: 0.75; 所述步 骤（1 ) 中的静置温度为 9°C。
4、如权利要求 1、 2或 3所述的方法，其特征在于：所述步骤（ 1 ) 中的有机溶剂为乙醇、 丙醇或异丙醇。
5、 如权利要求 1 ~4任一项所述的方法， 其特征在于： 所述步骤 (2) 中采用的是 1 ~3°C的冰水， 进一步优选为 2°C; 所述步骤（1) 析出的晶体与冰水的质量体积比 （ g/ml )优选为 1: 1 ~ 2。
6、 如权利要求 5所述的方法， 其特征在于： 所述步骤（2) 中采 用的是 2 °C的冰水。
7、 如权利要求 5所述的方法， 其特征在于： 所述步骤（ 3 )的真 空干燥温度为 26~28°C、 时间为 4~5h。
8、 如权利要求 1所述的纯化方法， 按如下步骤进行：
(1 )、 将左旋奥拉西坦粗品 （纯度为 89%)溶于水中， 滴加丙醇至 溶液恰好混浊， 9°C静置 29~30小时、 析出无色透明晶体， 所述左旋 奥拉西坦粗品与水的质量体积比 （g/ml ) 为 1: 0.75;
(2) 、 将上述所得无色透明晶体过滤、 加入冰水顶洗； 所述步骤 (1 )析出的无色透明晶体与冰水的质量体积比（g/ml ) 为 1: 1 ~2, 所述冰水温度为 2°C;
( 3)、 再经 26~28°C真空干燥 4~5h, 得到高纯度左旋奥拉西坦。
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