CN104418851A - 奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法 - Google Patents

奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法 Download PDF

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CN104418851A CN201310393664.4A CN201310393664A CN104418851A CN 104418851 A CN104418851 A CN 104418851A CN 201310393664 A CN201310393664 A CN 201310393664A CN 104418851 A CN104418851 A CN 104418851A
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Abstract

本发明公开了奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法。本发明提供了一种化合物1的重结晶纯化方法，其包括以下步骤：将化合物1与溶剂形成的溶液，冷却，析晶，即可得到手性纯的化合物1；所述的溶剂为正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。本发明还提供了一种化合物1的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物2与氯化氢进行中和反应得到化合物1；再按照所述的重结晶纯化方法进行纯化即可。本发明的制备方法摈弃手性拆分的方法，采用了手性诱导的技术选择性的合成R构型化合物，从而避免了大量的手性有机酸和溶剂的使用，大大简化了生产操作，反应条件温和、原子经济性好、收率高、产品纯度好、生产成本低，适合于工业化生产。

Description

奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法
技术领域
本发明涉及奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法。 
背景技术
(R)-3-氨基奎宁环二盐酸是手性奎宁环类衍生物的一种，具有多种生物和生理活性，在治疗胃肠疾病，中枢神经系统紊乱等方面有特殊疗效。在该化合物结构中，存在一个手性中心，多数文献以及专利涉及的报道主要采用先行合成外消旋的该化合物，再采用手性有机酸的拆分方法获得该手性化合物。 
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法反应条件苛刻、手性控制条件苛刻、原子经济性差、生产成本高，产品纯度差、收率低，不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法。本发明的制备方法反应条件温和、原子经济性好、收率高、产品纯度好、生产成本低、适合于工业化生产。 
本发明提供了一种化合物1的重结晶纯化方法，其包括以下步骤：将化合物1与溶剂形成的溶液，冷却，析晶，即可得到手性纯的化合物1；所述的溶剂为正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。 
在化合物1的重结晶纯化方法中，所述的“化合物1与溶剂形成的溶液”中，所述的化合物1与所述的溶剂的质量比值优选0.5:1～1:10；进一步优选0.5:1～1:3。 
在化合物1的重结晶纯化方法中，所述的“化合物1与溶剂形成的溶液”的温度优选50℃～120℃，进一步优选60℃～90℃。 
在化合物1的重结晶纯化方法中，所述的冷却的温度优选0℃～40℃， 进一步优选5℃～25℃。 
在化合物1的重结晶纯化方法中，所述的冷却的速度优选1℃/分钟～10℃/分钟，进一步优选3℃/分钟～5℃/分钟。 
在化合物1的重结晶纯化方法中，所述的手性纯化合物1的手性纯度优选e.e.99.2～99.7%、旋光度+1.8～2.40。 
本发明还提供了一种化合物1的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物2与氯化氢进行中和反应得到化合物1即可；再按照所述的重结晶纯化方法进行纯化，得到手性纯的化合物1即可； 
其中，R1可以在苯环上任意可被取代的位置，R1为单取代或者多取代，当R1为多取代时，R1相同或者不同，R1优选C1～C6的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基；所述的重结晶纯化方法同上所述。 
制备化合物1的方法，可以为本领域中该类中和反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件： 
在制备化合物1的方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。 
在制备化合物1的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物2的体积质量比优选1mL/mg～50mL/mg，进一步优选1mL/mg～5mL/mg。 
在制备化合物1的方法中，所述的氯化氢可以为氯化氢气体或者是氯化氢与溶剂形成的溶液；所述的“氯化氢与溶剂形成的溶液”中所述的溶剂优选醇类溶剂或酯类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的“氯化氢与溶剂形成的溶液”的浓度优选1mol/L～5mol/L，进一步优选2mol/L～3mol/L。 
在制备化合物1的方法中，所述的氯化氢与所述的化合物1的摩尔比值 优选2.0～5.0，进一步优选2.5～3.0。 
在制备化合物1的方法中，所述的中和反应的温度优选-10℃～40℃，进一步优选-10℃～10℃。 
在制备化合物1的方法中，所述的中和反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物1消失时为反应终点，优选反应时间1h～10h，进一步优选1h～3h。 
在制备化合物1的方法中，所述的化合物2可以采用下述方法制备：在溶剂中，将化合物3与还原剂进行还原反应得到化合物2； 
其中，R1的定义同上所述；再按照所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可。 
制备化合物2的方法可以为本领域中进行该类还原反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件： 
在制备化合物2的方法中，所述的溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。 
在制备化合物2的方法中，所述的溶剂与所述的化合物3的质量体积比优选1mL/mg～50mL/mg，进一步优选1mL/mg～3mL/mg。 
在制备化合物2的方法中，所述的还原剂优选硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌和硼氢化锂中的一种或多种。 
在制备化合物2的方法中，所述的还原剂与所述的化合物3的摩尔比优选0.5～1.5，进一步优选0.6～1.0。 
在制备化合物2的方法中，所述的还原反应的温度优选-10℃～40℃，进一步优选-10℃～10℃。 
在制备化合物2的方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的 常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物3消失时为反应终点，优选反应时间1h～10h，进一步优选1h～3h。 
在制备化合物2的方法中，优选制得化合物2之后不经纯化直接进行制备化合物1的反应；所述的纯化是指重结晶或柱色谱分离等复杂纯化过程。 
在制备化合物2的方法中，所述的化合物3可以采用下述方法制备：在溶剂中，酸存在的条件下，将3-奎宁环酮与化合物4进行缩合反应，得到化合物3； 
其中，R1的定义同上所述；再按照所述的制备化合物2的方法制得化合物2；所述的制备化合物1的方法制得化合物1；所述的制备(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的方法制得(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐即可。 
制备化合物3的方法可为本领域中进行该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件： 
在制备化合物3的方法中，所述的溶剂优选芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯。 
在制备化合物3的方法中，所述的溶剂与所述的化合物4的质量体积比优选1mL/mg～50mL/mg，进一步优选1mL/mg～10mL/mg。 
在制备化合物3的方法中，所述的3-奎宁环酮与所述的化合物4的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:1～1:2。 
制备化合物3的方法中，所述的酸优选对甲苯磺酸和/或甲磺酸。 
制备化合物3的方法中，所述的酸与所述的化合物4的摩尔比优选0.001:1～0.1:1，进一步优选0.001:1～0.005:1。 
在制备化合物3的方法中，所述的缩合反应的温度优选80℃～150℃，进一步优选90℃～120℃。 
在制备化合物3的方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的 常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物3消失时为反应终点，优选反应时间5h～15h，进一步优选8h～10h。 
制备化合物1的反应优选包括以下步骤：在化合物3与溶剂形成的溶液中，分批加入还原剂，制得化合物2，反应结束后，除去溶剂，再在有机溶剂中与氯化氢反应，得到化合物1，然后按照所述的重结晶纯化方法进行纯化，得到手性纯的化合物1即可。 
制备化合物1的反应进一步优选包括以下步骤：在化合物3与溶剂形成的溶液中，分批加入还原剂，制得化合物2，反应结束后，除去溶剂，再在有机溶剂中与氯化氢反应，得到化合物1；再将化合物1按照所述的重结晶纯化的方法进行重结晶纯化，得到手性纯的化合物1即可。所述的手性纯化合物1的手性纯度优选e.e.99.2～99.7%、旋光度+1.8～2.40。 
本发明还提供了一种(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物1与脱氨基保护试剂进行脱除氨基保护基的反应，得到(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐即可； 
其中，R1可以在苯环上任意可被取代的位置，R1为单取代或者多取代，当R1为多取代时，R1相同或者不同，R1优选C1～C6的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基。 
制备(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的方法，可以为本领域中进行该类脱除氨基保护基的反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件： 
在制备(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的方法中，所述的溶剂优选醇类溶剂和/或水，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的溶剂进一步优选甲醇和水的混合溶剂；当采用甲醇与水的混合溶剂时，所述的醇与水的体积比优选1:50～50:1，进一步优选10:1～20:1。 
在制备(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的方法中，所述的化合物1与所述的溶剂的质量体积比优选1mL/mg～50mL/mg，进一步优选1mL/mg～10mL/mg。 
在制备(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的方法中，所述的脱氨基保护试剂优选钯碳和氢气的组合试剂，当采用钯碳和氢气的组合试剂为脱氨基保护试剂时，即在钯碳催化下将化合物1与氢气进行脱除氨基保护基的反应。 
在制备(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的方法中，所述的化合物1与所述的脱氨基保护试剂的摩尔比优选1：1～5：1，进一步优选1：1～3：1。 
在制备(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的方法中，当采用钯碳和氢气的组合试剂作为脱氨基保护试剂时，所述的钯碳与所述的化合物1的质量比值优选0.025～0.25，进一步优选0.05～0.1。所述的氢气与所述的化合物1的摩尔比优选1：1～20：1，进一步优选5：1～10：1。所述的钯碳可以为本领域中常规市售钯碳试剂，优选质量百分比为5%～25%的钯碳试剂，所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比。 
在制备(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的温度优选25℃～80℃，进一步优选50℃～60℃。 
在制备(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物1消失时为反应终点，优选反应时间2h～10h，进一步优选4h～8h。 
在制备(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的压强优选0.1MPa～2MPa，进一步优选0.1MPa～0.3MPa。 
在制备(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的方法中，所述的化合物1可以采用下述方法制备：在有机溶剂，将化合物2与氯化氢进行中和反应得到化合物1；再按照所述的重结晶纯化方法进行纯化，得到手性纯的化合物1即可； 
其中，R1的定义同上所述；再按照所述的制备(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的方法制得(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐即可。 
制备化合物1的方法，可以为本领域中该类中和反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件： 
在制备化合物1的方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。 
在制备化合物1的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物2的体积质量比优选1mL/mg～50mL/mg，进一步优选1mL/mg～5mL/mg。 
在制备化合物1的方法中，所述的氯化氢可以为氯化氢气体或者是氯化氢与溶剂形成的溶液；所述的溶剂优选醇类溶剂或酯类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的“氯化氢与溶剂形成的溶液”的浓度优选1mol/L～5mol/L，进一步优选2mol/L～3mol/L。 
在制备化合物1的方法中，所述的氯化氢与所述的化合物1的摩尔比值优选2.0～5.0，进一步优选2.5～3.0。 
在制备化合物1的方法中，所述的中和反应的温度优选-10℃～40℃，进一步优选-10℃～10℃。 
在制备化合物1的方法中，所述的中和反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物1消失时为反应终点，优选反应时间1h～10h，进一步优选1h～3h。 
在制备化合物1的方法中，所述的化合物2可以采用下述方法制备：在溶剂中，将化合物3与还原剂进行还原反应得到化合物2； 
其中，R1的定义同上所述；再按照所述的制备化合物1的方法制得化合物1；所述的制备(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的方法制得(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐即可。 
制备化合物2的方法可以为本领域中进行该类还原反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件： 
在制备化合物2的方法中，所述的溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。 
在制备化合物2的方法中，所述的溶剂与所述的化合物3的质量体积比优选1mL/mg～50mL/mg，进一步优选1mL/mg～3mL/mg。 
在制备化合物2的方法中，所述的还原剂优选硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌和硼氢化锂中的一种或多种。 
在制备化合物2的方法中，所述的还原剂与所述的化合物3的摩尔比值优选0.5～1.5，进一步优选0.6～1.0。 
在制备化合物2的方法中，所述的还原反应的温度优选-10℃～40℃，进一步优选-10℃～10℃。 
在制备化合物2的方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物3消失时为反应终点，优选反应时间1h～10h，进一步优选1h～3h。 
在制备化合物2的方法中，优选制得化合物2之后不经纯化直接进行制备化合物1的反应；所述的纯化是指重结晶或柱色谱分离等复杂纯化过程。 
在制备化合物2的方法中，所述的化合物3可以采用下述方法制备：在溶剂中，酸存在的条件下，将3-奎宁环酮与化合物4进行缩合反应，得到化合物3； 
其中，R1的定义同上所述；再按照所述的制备化合物2的方法制得化合物2；所述的制备化合物1的方法制得化合物1；所述的制备(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的方法制得(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐即可。 
制备化合物3的方法可为本领域中进行该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件： 
在制备化合物3的方法中，所述的溶剂优选芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯。 
在制备化合物3的方法中，所述的溶剂与所述的化合物4的质量体积比优选1mL/mg～50mL/mg，进一步优选1mL/mg～10mL/mg。 
在制备化合物3的方法中，所述的3-奎宁环酮与所述的化合物4的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:1～1:2。 
制备化合物3的方法中，所述的酸优选对甲苯磺酸和/或甲磺酸。 
制备化合物3的方法中，所述的酸与所述的化合物4的摩尔比优选0.001:1～0.1:1，进一步优选0.001:1～0.005:1。 
在制备化合物3的方法中，所述的缩合反应的温度优选80℃～150℃，进一步优选90℃～120℃。 
在制备化合物3的方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物3消失时为反应终点，优选反应时间5h～15h，进一步优选8h～10h。 
制备化合物1的反应优选包括以下步骤：在化合物3与溶剂形成的溶液中，分批加入还原剂，制得化合物2，反应结束后，除去溶剂；再在有机溶剂中与氯化氢反应，得到化合物1，然后按照所述的重结晶纯化方法进行纯化，得到手性纯的化合物1即可。 
制备化合物1的反应进一步优选包括以下步骤：在化合物3与溶剂形成 的溶液中，分批加入还原剂，制得化合物2，反应结束后，除去溶剂，再在有机溶剂中与氯化氢反应，得到化合物1；再将按照所述的重结晶纯化化合物1的方法进行重结晶纯化，得到手性纯的化合物1即可。所述的手性纯化合物1的手性纯度优选e.e.99.2～99.7%、旋光度+1.8～2.40。 
本发明中，所述的室温指环境温度，为10℃～30℃。 
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。 
本发明所用试剂和原料均市售可得。 
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法摈弃手性拆分的方法，采用了手性诱导的技术选择性的合成R构型化合物，从而避免了大量的手性有机酸和溶剂的使用，大大简化了生产操作，反应条件温和、原子经济性好、收率高、产品纯度好、生产成本低，适合于工业化生产。 
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。 
实施例1 
（1）制备化合物3 
室温条件下，将1kg3-奎宁环酮和719g S-苯乙胺投入到10L三口瓶中，然后加入5L甲苯，3.5g对甲苯磺酸，升温至90℃左右回流分水，约8h-10h，分水完毕。减压浓缩回收溶剂，得到残余物直接进行一步反应，HPLC纯度为93.6%。 
（2）制备化合物1 
将上述残余物溶入到4.5L甲醇中，控温-10℃～0℃，缓慢分批加入硼氢化钠178.5g，2h后，TLC检测反应完毕。减压浓缩回收溶剂，加入3.5L甲苯，过滤，滤液用无水硫酸镁干燥，通入氯化氢气体至反应液PH=3～4，搅 拌反应1h，抽滤，取滤饼，干燥得化合物1粗品。将该粗品与4kg正丁醇形成的溶液，温度为118℃左右，冷却半小时至40℃左右，即得1.26kg化合物1，HPLC纯度98.6%,e.e.99.2%，[α]D 20=+1.850（C=2,H2O），两步反应总收率52%。 
MS-ESI(M+1):231 
1HNMR(400MHz,D2O)δ:7.571-7.577(m,5H),4.593-4.644(m,1H),3.784-3.788(m,1H),3.314-3.388(m,3H),3.112-3.143(m,2H),2.872-2.927(m,2H),2.656-2.664(m,2H),2.090-2.118(m,3H),1.875-1.945(m,1H),1.767-1.784(d,J=6.8Hz,3H)。 
（3）制备目标化合物(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐 
将1.0kg化合物1溶于8L甲醇和500mL水中，加入质量百分比为10%Pd/C（所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比）51g，升温到50℃～60℃，加氢0.2MPa，反应6h。TLC检测反应完全，抽滤，取滤液。减压浓缩析出晶体，抽滤，采用无水甲醇重结晶，干燥得568g，HPLC纯度为99.3%,e.e.99.4%，[α]D 20=+23.20（C=1,H2O），收率86%。Eur J.Med Chem.1997,32,385-396文献报道(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的[α]D 20=+23.00（C=1,H2O） 
MS-ESI(M+1):127 
1HNMR(400MHz,D2O)δ:3.819-3.948（m,2H）,3.301-3.399(m,5H),2.092-2.452(m,5H)。 
实施例2 
（1）制备化合物3 
室温条件下，将1kg3-奎宁环酮和719g S-苯乙胺投入到10L三口瓶中，然后加入5L二甲苯，3.5g对甲苯磺酸，升温至120℃左右回流分水，约8h-10h，分水完毕。减压浓缩回收溶剂，得到残余物直接进行一步反应，HPLC纯度为92.1%。 
（2）制备化合物1 
将上述残余物溶入到4.5L甲醇中，控温-10℃～0℃，缓慢分批加入硼氢化钾256.7g，2h后，TLC检测反应完毕。减压浓缩回收溶剂，加入3.5L甲苯，过滤，滤液用无水硫酸镁干燥，通入氯化氢气体至反应液PH=3～4，搅拌反应1h，抽滤，取滤饼，干燥得化合物1粗品。将该粗品与2kg异丁醇形成的溶液，温度为108℃左右，冷却20分钟至20℃左右，即得1.40kg化合物1，HPLC纯度为98.3%,e.e.99.3%，[α]D 20=+2.050（C=2,H2O）两步反应总收率57.9%。 
（3）制备目标化合物(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐 
将化合物1的盐酸盐1.0kg溶于8L甲醇和500mL水中，加入质量百分比为10%Pd/C（所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比）51g升温到50℃～60℃，加氢0.2MPa，反应6h。TLC检测反应完全，抽滤，取滤液。减压浓缩析出晶体，抽滤，采用无水乙醇重结晶，干燥得581g，HPLC纯度为99.1%,e.e.99.5%，[α]D 20=+22.80（C=1,H2O），收率88%。Eur J.Med Chem.1997,32,385-396文献报道(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐[α]D 20=+23.00（C=1,H2O） 
实施例3 
（1）制备化合物3 
室温条件下，将1kg3-奎宁环酮和719g S-苯乙胺投入到10L三口瓶中，然后加入5L二甲苯，3.5g对甲苯磺酸，升温至120℃左右回流分水，约8h-10h，分水完毕。减压浓缩回收溶剂，得到残余物直接进行一步反应，HPLC纯度为94.0%。 
（2）制备化合物1 
将上述残余物溶入到4.5L甲醇中，控温-10℃～0℃，缓慢分批加入硼氢化钾256.7g，2h后，TLC检测反应完毕。减压浓缩回收溶剂，加入3.5L甲苯，过滤，滤液用无水硫酸镁干燥，通入氯化氢气体至反应液PH=3～4，搅拌反应1h，抽滤，取滤饼，干燥得化合物1粗品。将该粗品与3kg叔丁醇形成的溶液，温度为82℃左右，冷却半小时至5℃左右，即得1.45kg化合物1， HPLC纯度为98.5%,e.e.99.4%，[α]D 20=+2.050（C=2,H2O）两步反应总收率59.9%。 
（3）制备目标化合物(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐 
将化合物1的盐酸盐1.0kg溶于8L甲醇和500mL水中，加入质量百分比为10%Pd/C（所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比）51g升温到50℃～60℃，加氢0.2MPa，反应6h。TLC检测反应完全，抽滤，取滤液。减压浓缩析出晶体，抽滤，采用无水乙醇重结晶，干燥得594g，HPLC纯度为99.1%,e.e.99.5%，α]D 20=+22.80（C=1,H2O），收率90%。Eur J.Med Chem.1997,32,385-396文献报道(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐[α]D 20=+23.00（C=1,H2O） 
实施例4 
（1）制备化合物3 
室温条件下，将1kg3-奎宁环酮和719g S-苯乙胺投入到10L三口瓶中，然后加入5L二甲苯，3.5g对甲苯磺酸，升温至100℃左右回流分水，约8h-10h，分水完毕。减压浓缩回收溶剂，得到残余物直接进行一步反应，HPLC纯度为92.0%。 
（2）制备化合物1 
将上述残余物溶入到4.5L甲醇中，控温-10℃～0℃，缓慢分批加入硼氢化钾256.7g，2h后，TLC检测反应完毕。减压浓缩回收溶剂，加入3.5L甲苯，过滤，滤液用无水硫酸镁干燥，通入氯化氢气体至反应液PH=3～4，搅拌反应1h，抽滤，取滤饼，干燥得化合物1粗品。将该粗品与4kg仲丁醇形成的溶液，温度为100℃左右，冷却25分钟至10℃左右，即得1.35kg化合物1，HPLC纯度为98.3%,e.e.99.7%，[α]D 20=+2.050（C=2,H2O）两步反应总收率55.8%。 
（3）制备目标化合物(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐 
将化合物1的盐酸盐1.0kg溶于8L甲醇和500mL水中，加入质量百分比为10%Pd/C（所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分 比）51g升温到50℃～60℃，加氢0.2MPa，反应6h。TLC检测反应完全，抽滤，取滤液。减压浓缩析出晶体，抽滤，采用无水乙醇重结晶，干燥得607g，HPLC纯度为99.1%,e.e.99.7%，[α]D 20=+22.80（C=1,H2O），收率92.0%。Eur J.Med Chem.1997,32,385-396文献报道(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐[α] D 20=+23.00（C=1,H2O） 
对比实施例 
（1）制备化合物3 
室温条件下，将1kg3-奎宁环酮和719g S-苯乙胺投入到10L三口瓶中，然后加入5L二甲苯，3.5g对甲苯磺酸，升温120℃回流分水，约8h-10h，分水完毕。减压浓缩回收溶剂，得到残余物直接进行一步反应，HPLC纯度为92.5%。 
（2）制备化合物1 
将上述残余物溶入到4.5L甲醇中，控温-10℃～0℃，缓慢分批加入硼氢化钾256.7g，2h后，TLC检测反应完毕。减压浓缩回收溶剂，加入3.5L甲苯，过滤，滤液用无水硫酸镁干燥，通入氯化氢气体至反应液PH=3～4，搅拌反应1h，抽滤，取滤饼，干燥得化合物1粗品。将该粗品用2kg甲醇/2kg乙醇得混合溶剂进行重结晶二次，即得0.80kg化合物1，HPLC纯度为97.2%,e.e.95.7%，[α]D 20=+1.70（C=2,H2O）两步反应总收率33.0%。 
（3）制备目标化合物(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐 
将化合物1的盐酸盐1.0kg溶于8L甲醇和500mL水中，加入质量百分比为10%Pd/C（所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比）51g升温到50℃～60℃，加氢0.2MPa，反应6h。TLC检测反应完全，抽滤，取滤液。减压浓缩析出晶体，抽滤，采用无水乙醇重结晶，干燥得587g，HPLC纯度为99.1%,e.e.95.9%，[α]D 20=+19.80（C=1,H2O），收率89%。Eur J.Med Chem.1997,32,385-396文献报道(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐[α]D 20=+23.00（C=1,H2O）。

Claims (14)

1.一种化合物1的重结晶纯化方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物1与溶剂形成的溶液，冷却，析晶，即可得到手性纯的化合物1；所述的溶剂为正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。
2.如权利要求1所述的化合物1的重结晶纯化方法，其特征在于：所述的“化合物1与溶剂形成的溶液”中，所述的化合物1与所述的溶剂的质量比值为0.5:1～1:10，优选0.5:1～1:3。
3.如权利要求1所述的化合物1的重结晶纯化方法，其特征在于：所述的“化合物1与溶剂形成的溶液”的温度为50℃～120℃，优选60℃～90℃。
4.如权利要求1所述的化合物1的重结晶纯化方法，其特征在于：所述的冷却的温度为0℃～40℃，优选5℃～25℃。
5.如权利要求1所述的化合物1的重结晶纯化方法，其特征在于：所述的冷却的速度为1℃/分钟～10℃/分钟，优选3℃/分钟～5℃/分钟。
6.一种化合物1的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物2与氯化氢进行中和反应得到化合物1；再按照权利要求1～5任一项所述的重结晶纯化方法进行纯化，得到手性纯的化合物1即可；
其中，R1为单取代或者多取代，当R1为多取代时，R1相同或者不同，R1为C1～C6的烷基，优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
7.如权利要求6所述的化合物1的制备方法，其特征在于：在制备化合物1的方法中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂为甲苯；所述的有机溶剂与所述的化合物2的体积质量比为1mL/mg～50mL/mg；所述的氯化氢为氯化氢气体或者是氯化氢与溶剂形成的溶液；所述的“氯化氢与溶剂形成的溶液”中所述的溶剂为醇类溶剂或酯类溶剂；所述的氯化氢与所述的化合物1的摩尔比值为2.0～5.0；所述的中和反应的温度为-10℃～40℃。
8.如权利要求6所述的化合物1的制备方法，其特征在于：在制备化合物1的方法中，所述的化合物2采用下述方法制备：在溶剂中，将上述方法制得的化合物3与还原剂进行还原反应得到化合物2；
其中，R1的定义如权利要求6所述；再按照权利要求6所述的方法制得化合物1即可。
9.如权利要求8所述的化合物1的制备方法，其特征在于：在制备化合物2的方法中，所述的溶剂为醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的溶剂与所述的化合物3的质量体积比为1mL/mg～50mL/mg；所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌和硼氢化锂中的一种或多种；所述的还原剂与所述的化合物3的摩尔比为0.5～1.5；所述的还原反应的温度为-10℃～40℃；
在制备化合物2的方法中，优选，在制得化合物2之后，不经纯化，直接进行制备化合物1的反应。
10.如权利要求8所述的化合物1的制备方法，其特征在于：在制备化合物2的方法中，所述的化合物3采用下述方法制备：在溶剂中，酸存在的条件下，将3-奎宁环酮与化合物4进行缩合反应，得到化合物3；
其中，R1的定义如权利要求6所述；再按照权利要求8所述的方法制得化合物1即可。
11.如权利要求10所述的化合物1的制备方法，其特征在于：在制备化合物3的方法中，所述的溶剂为芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂为甲苯和/或二甲苯；所述的溶剂与所述的化合物4的质量体积比为1mL/mg～50mL/mg；所述的3-奎宁环酮与所述的化合物4的摩尔比为1:1～1:5；所述的酸为对甲苯磺酸和/或甲磺酸；所述的酸与所述的化合物4的摩尔比为0.001:1～0.1:1；所述的缩合反应的温度为80℃～150℃。
12.如权利要求6所述的化合物1的制备方法，其特征在于：制备化合物1的反应包括以下步骤：在化合物3与溶剂形成的溶液中，分批加入还原剂，制得化合物2，反应结束后，除去溶剂，再在有机溶剂中与氯化氢反应，得到化合物1；然后，再按照权利要求1～5任一项所述的重结晶纯化方法进行纯化，得到手性纯的化合物1即可。
13.一种(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在溶剂中，将化合物1与脱氨基保护试剂进行脱除氨基保护基的反应，得到(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐即可；
其中，R1的如权利要求6所述；所述的化合物1按照权利要求6～12任一项所述的方法制得。
14.如权利要求13所述的(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的制备方法，其特征在于：在制备(R)-3-氨基奎宁环二盐酸盐的方法中，所述的溶剂为醇类溶剂和/或水；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的化合物1与所述的溶剂的质量体积比为1mL/mg～50mL/mg；所述的化合物1与所述的脱氨基保护试剂的摩尔比为1：1～5：1；所述的脱氨基保护试剂为钯碳和氢气的组合试剂；当采用钯碳和氢气的组合试剂作为脱氨基保护试剂时，所述的钯碳与所述的化合物1的质量比值为0.025～0.25，所述的氢气与所述的化合物1的摩尔比为1：1～20：1；所述的脱除氨基保护基的反应的温度为25℃～80℃；所述的脱除氨基保护基的反应的压强为0.1MPa～2MPa。
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