CN103450027B - 盐酸西那卡塞的制备方法 - Google Patents

盐酸西那卡塞的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103450027B
CN103450027B CN201210170026.1A CN201210170026A CN103450027B CN 103450027 B CN103450027 B CN 103450027B CN 201210170026 A CN201210170026 A CN 201210170026A CN 103450027 B CN103450027 B CN 103450027B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
cinacalcet
naphthalene ethylamine
cinacalcet hydrochloride
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201210170026.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103450027A (zh
Inventor
徐苗焕
黄悦
张敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shangyu Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd
Original Assignee
Shangyu Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shangyu Jingxin Pharmaceutical Co Ltd, SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd filed Critical Shangyu Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201210170026.1A priority Critical patent/CN103450027B/zh
Priority to PCT/CN2013/000066 priority patent/WO2013177938A1/zh
Publication of CN103450027A publication Critical patent/CN103450027A/zh
Priority to US14/556,026 priority patent/US9469593B2/en
Application granted granted Critical
Publication of CN103450027B publication Critical patent/CN103450027B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/02—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of hydrogen atoms by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
    • C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings

Abstract

本发明提供了一种盐酸西那卡塞的制备方法。通过（R）-1-萘乙胺（式I化合物）和间三氟甲基苯基化合物（式II化合物），在无机碱存在下，有机溶剂中，加热回流至式II化合物消失，得到西那卡塞反应混合物；经过后处理得到盐酸西那卡塞。式II中，L为卤素原子、甲磺酸酯基（OMs）、对甲苯磺酸酯基（OTs）和三氟甲磺酸酯基（OTf）；

Description

盐酸西那卡塞的制备方法
技术领域
本发明涉及药物的制备，具体涉及一种拟钙剂盐酸西那卡塞的制备方法。
背景技术
（R）-α-甲基-N-{3-[3-（三氟甲基）苯基]丙基}-1-萘甲烷胺（西那卡塞，cinacalcet），CAS号为226256-56-0，下列结构式所示：
西那卡塞是盐酸西那卡塞（cinacalcet hydrochloride）的游离碱形式，盐酸西那卡塞的CAS号为364782-34-3，下列结构式所示：
美国NPS PHARMA INC报道盐酸西那卡塞(cinacalcethydrochloride，商品名：Sensipar)是一种拟钙剂，可以有效治疗原发性甲状旁腺功能亢进症的药物。
目前，已报道西那卡塞的制备方法主要有：
（1）还原氨化法；
US6211244以及文献Drugs of the future，2002，27，9，831；公开了西那卡塞还原氨化法的制备，由于还原剂氰基硼氢化钠的毒性，以及四异丙氧基钛价格昂贵、易水解、不易放大操作，并且在后续工艺中难以避免地产生过度还原的杂质，存在操作难，纯化烦，收率低等的障碍，不一工业化生产。如果用贵金属催化剂钯和铂的催化加氢还原，也很难避免过度还原的杂质的产生。
（2）酰胺还原法；
WO2007127445、WO 2008117299等专利公开了将3-三氟甲基苯丙酸制备成酰氯，然后和（R）-1-萘乙胺制备成酰胺，再还原羰基，制成西那卡塞的方法：
由于在还原羰基的反应时，使用三氟化硼或铝还原剂，带来操作的困难和后处理的问题，因此不利于放大生产；另外，用硼氢化钠/碘或者硼氢化钠/质子酸还原，还原剂用量极大，难以获得如文献所说的高收率，并且，由于反应体系杂质较多，又带来杂质控制和纯化方面的问题。
（3）烷基化法；
文献CN101180261公开了甲磺酸酯（式II化合物，L为甲磺酸酯基OMs）的直接烷基化方法：
由于考虑到（R）-1-萘乙胺如果过量，其和产物性质相同，均是碱性物质，在后处理中难以通过成盐除去；另外，（R）-1-萘乙胺由拆分或不对称合成获得，成本较高。为了降低成本，在报道的直接烷基化的合成中，均采用式II化合物大大过量的方法，使最大限度地消耗（R）-1-萘乙胺，通过调酸使产物成盐，而过量的式II化合物由于不成盐，可将未消耗的式II化合物和产物分离开。但是，式II化合物的过量会导致二烷基化杂质（式IV化合物）在烷基化反应终产物中的大量存在（在反应终了的混合物中，二烷基化杂质的含量一般可到7%左右），而此杂质由于是碱性物质与西那卡塞很难分离。另外，式II化合物的过量又导致氨基甲酸酯杂质（式III化合物）的大量产生，从而最终加大后处理分离纯化的难度，最终收率下降，并且在后处理中较难通过简单酸碱调节或重结晶除去。
式II
其中，L为卤素原子、甲磺酸酯基（OMs）、对甲苯磺酸酯基（OTs）和三氟甲磺酸酯基（OTf）；
式III（氨基甲酸酯杂质）式IV（二烷基化杂质）
为了避免二烷基化副产物，文献Org.Process Res.Dev,2011,15(2),P455–461又报道了由直接烷基化法改进的Forster-Decker方法，但是,该方法由于中间体亚胺的溶解度问题以及亚胺的大位阻、小亲核性，导致收率不能达到预期，增加的步骤和操作使该方法的改进得不偿失。同样的问题如WO2010004588报道的先成磺酰胺，然后烷基化，再脱保护基的方法以及WO2010010359公开的先成苄胺，然后烷基化，再脱苄胺的方法等，均因步骤延长，保护基、脱保护麻烦，环境保护压力剧增，成本提高的缺陷，难以工业化。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计操作简便，收率较高，容易回收套用（R）-1-萘乙胺，有关物质含量低的西那卡塞盐酸盐的制备方法。
本发明提供了一种盐酸西那卡塞的制备方法。
本发明方法为：以（R）-1-萘乙胺（式I化合物）与间三氟甲基苯基化合物（式II化合物）摩尔比为5.0-1.0:1投料，在无机碱存在下，有机溶剂中，加热反应至式II化合物消失，即得到含西那卡塞反应混合物；经过盐酸酸化、萃取后处理得到盐酸西那卡塞：
式I    式II
式II中，L为卤素原子、甲磺酸酯基（OMs）、对甲苯磺酸酯基（OTs）和三氟甲磺酸酯基（OTf）；
本发明方法所述（R）-1-萘乙胺（式I化合物）与式II化合物的摩尔比为3.0-1.0：1，优选为2.0-1.0:1；
无机碱与（R）-1-萘乙胺（式I化合物）的摩尔比为2.0-1.0：1。
无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠。
本发明的另一目的是提供了所述含西那卡塞反应混合物后处理方法，包括下列步骤：
①将含西那卡塞反应混合物水洗，分去水层，有机溶剂层加入盐酸；
②将有机层和盐酸层的两相混合物加热（40-80°C）至两相体系澄清后，趁热将有机层和盐酸层分离；
③步骤②获得的有机层冷却至0°C-30°C析晶，过滤，即得盐酸西那卡塞；
④步骤②获得的盐酸层用无机碱调至PH为8-14后，用有机溶剂萃取1-5次，每次以反应原料（R）-1-萘乙胺质量的1-10倍溶剂量W/V萃取，，合并有机层，脱除溶剂，即得回收的（R）-1-萘乙胺（式I化合物）。
本发明所述后处理步骤①的盐酸用量与反应原料（R）-1-萘乙胺（式I化合物）摩尔比为1.0-5.0:1。
步骤④的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠;萃取所用的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲基叔丁基酮或乙腈，优选为甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷。
本发明人通过（R）-1-萘乙胺的过量加入，最大限度地抑制二烷基化副产物（式IV化合物）的产生。惊奇地发现，由于（R）-1-萘乙胺的过量加入，大大降低了二烷基化副产物（式IV化合物），二烷基副产物（式IV化合物）。经检测，在烷基化反应最终混合物中的含量由大于7%左右降至1%以下；而更出乎意料的是，本发明人发现，在此投料比下，氨基甲酸酯副产物（式III化合物）的含量也降到0.1%以下。本发明可以大大简化后处理过程，杂质控制变得简单且容易实施。同时，更惊奇的是，过量的、未被消耗的（R）-1-萘乙胺的盐酸盐和西那卡塞盐酸盐在略加热的有机溶剂中的溶解度有着显著的差别，在后处理过程中，可以很容易地通过萃取等简单操作将（R）-1-萘乙胺盐酸盐和西那卡塞盐酸盐分离，而萃取分离获得的（R）-1-萘乙胺的纯度足以在用碱反调后即可回收套用，用于制备下一批的西那卡塞盐酸盐。
本发明方法操作简单，后处理方便，收率高，可以容易地回收套用（R）-1-萘乙胺原料，制得的西那卡塞盐酸盐中有关物质含量低，质量好。本发明方法宜于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
实施例1
甲磺酸3-三氟甲基苯丙酯4.0克，加入甲苯57毫升，R-(-)-1-萘乙胺2.91克，碳酸钾1.96克，回流7小时，冷至20°C-25°C，加入水100毫升，甲苯10毫升，分层。油层加浓度为1摩尔/升盐酸20毫升，摇匀后，加热至50°C，分去水相备用。此操作连续三次，油相冷至5°C-10°C后，搅拌1小时，过滤，得西那卡塞盐酸盐4.58克，收率82%。
上述各次分出的水相合并后，用10%氢氧化钠溶液调PH至约14，加甲苯30毫升萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去甲苯，得R-(-)-1-萘乙胺0.33克。
本实施例制得的西那卡塞盐酸盐经检测确证：
HPLC purity（纯度）:99.0%;
Chiral purity（纯度）:99.0%;
MS(ESI):m/z=358[M+H+];
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=1.97--1.99(d,3H),2.21-2.32(m,2H),2.46-2.57(m,2H),2.72-2.79(m,2H),5.17-5.21(t,1H),7.16-7.27(m,3H),7.33-7.31(d,J=7.2Hz,2H),7.54-7.65(m,3H),7.88-7.98(m,3H),8.23-8.25(d,J=7.2Hz,1H),10.07-10.09(d,J=7.2Hz,1H),10.61(s,1H);
13C NMR(400MHz,CDCl3):δ=21.32(CH3),27.30(CH2),32.51(CH2),45.49(CH2),53.53(CH),121.26,122.62,123.09,124.88,125.03,125.33(CF3),126.13,126.27,127.35,128.04,128.85,129.51,129.56,130.19,130.69,131.55,132.10,133.87,140.78;
本实施例回收制得的R-(-)-1-萘乙胺经检测，MS(ESI):m/z=172[M+H+]，确证为R-(-)-1-萘乙胺。
实施例2
实施例1回收制得的R-(-)-1-萘乙胺0.33克，补加R-(-)-1-萘乙胺2.58克，依次加入甲苯57毫升，甲磺酸3-三氟甲基苯丙酯4.0克，碳酸钾1.96克，回流10小时，冷至20°C-25°C，加入水20毫升，甲苯20毫升，分层，水层用于回收R-(-)-1-萘乙胺。油层加1摩尔/升的盐酸20毫升，摇匀后，加热至50°C，分去水相，用于回收萘乙胺。此操作连续三次，油相冷至0°C-5°C搅拌1小时，过滤，得西那卡塞盐酸盐4.50克。
本实施例制得的西那卡塞盐酸盐经与实施例1同样方法检测确证：
HPLC purity（纯度）:99.2%;
Chiral purity（纯度）:99.0%;
实施例3
甲磺酸3-三氟甲基苯丙酯4.0克，加入甲苯65毫升，R-(-)-1-萘乙胺4.86克，碳酸钾1.96克，回流16小时，冷至20°C-30°C，加入水150毫升，甲苯10毫升，分层。油层加浓度为2摩尔/升盐酸20毫升，摇匀后，加热至60度，分去水相。此操作连续三次，油相冷至10°C-15°C后，搅拌1小时，过滤，得西那卡塞盐酸盐4.4克，收率79%。
本实施例制得的西那卡塞盐酸盐经与实施例1同样方法检测确证：
HPLC purity（纯度）:99.0%;
Chiral purity（纯度）:99.0%;
上述各次分出的水相合并后，用10%氢氧化钠溶液调PH至约13，用乙腈萃取3次，每次12毫升，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去乙腈，回收得R-(-)-1-萘乙胺2.0克。
本实施例制得的R-(-)-1-萘乙胺按照实施例1方法检测确证。
实施例4
对甲苯磺酸3-三氟甲基苯丙酯5.1克，加入二甲苯32毫升，R-(-)-1-萘乙胺2.91克，氢氧化钾0.80克，回流5小时，冷至25°C-30°C，加入水20毫升，二甲苯32毫升，分层。油层加2摩尔/升盐酸10毫升，摇匀后，加热至40度，分去水相。此操作连续三次，油相冷至0°C-5°C搅拌1小时，过滤，得西那卡塞盐酸盐4.24克，收率76%。
本实施例制得的西那卡塞盐酸盐经与实施例1同样方法检测确证：
HPLC purity（纯度）:98.5%;
Chiral purity（纯度）:99.0%;
上述各次分出的水相合并后，用10%氢氧化钠溶液调PH至12，用二氯甲烷萃取4次，每次20毫升，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得R-(-)-1-萘乙胺0.38克。
本实施例制得的R-(-)-1-萘乙胺按照实施例1方法检测确证。
实施例5
三氟甲磺酸3-三氟甲基苯丙酯4.8克，加入甲苯16毫升，R-(-)-1-萘乙胺2.91克，氢氧化钠1.14克，回流6小时，冷至20°C-25°C室温，加入水20毫升，甲苯20毫升，分层。油层加1摩尔/升盐酸20毫升，摇匀后，加热至50度，分去水相。此操作连续三次，油相冷至室温后20°C-25°C搅拌1小时，过滤，得西那卡塞盐酸盐4.4克，收率79%。
本实施例制得的西那卡塞盐酸盐经与实施例1同样方法检测确证：
HPLC purity（纯度）:99.0%;
Chiral purity（纯度）:99.0%;
上述各次分出的水相合并后，用10%氢氧化钠溶液调PH至14，加甲苯30毫升萃取一次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去甲苯，得R-(-)-1-萘乙胺0.34克
本实施例制得的R-(-)-1-萘乙胺按照实施例1方法检测确证。
实施例6
甲磺酸3-三氟甲基苯丙酯4.0克，加入甲苯50毫升，R-(-)-1-萘乙胺7.28克，碳酸钾1.96克，回流16小时，冷至20°C-25°C，加入水50毫升，甲苯50毫升，分层。油层加3摩尔/升盐酸20毫升，摇匀后，加热至80度，分去水相。此操作连续三次，油相冷至0°C-5°C搅拌1小时，过滤，得西那卡塞盐酸盐4.9克，收率89%。
本实施例制得的西那卡塞盐酸盐经与实施例1同样方法检测确证：
HPLC purity（纯度）:99.0%;
Chiral purity（纯度）:99.0%;
上述各次分出的水相合并后，用10%氢氧化钠溶液调PH至13，用乙酸乙酯萃取5次，每次15毫升，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯，得R-(-)-1-萘乙胺4.4克。
本实施例制得的R-(-)-1-萘乙胺按照实施例1方法检测确证。
实施例7
甲磺酸3-三氟甲基苯丙酯4.0克，加入甲苯32毫升，R-(-)-1-萘乙胺4.86克，碳酸钾3.0克，回流16小时，冷至20°C-25°C，加入水30毫升，甲苯30毫升，分层。油层加1摩尔/升盐酸50毫升，摇匀后，加热至70度，分去水相。此操作连续三次，油相冷至0°C-5°C搅拌1小时，过滤，得西那卡塞盐酸盐4.7克，收率85%。
本实施例制得的西那卡塞盐酸盐经与实施例1同样方法检测确证：
HPLC purity（纯度）:99.0%;
Chiral purity（纯度）:99.0%;
上述各次分出的水相合并后，用10%氢氧化钠溶液调PH至14，用甲苯萃取2次，每次12毫升，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去甲苯，得R-(-)-1-萘乙胺2.1克
本实施例制得的R-(-)-1-萘乙胺按照实施例1方法检测确证。
实施例8
3-三氟甲基苯丙溴3.8克，加入甲苯30毫升，R-(-)-1-萘乙胺2.91克，碳酸钾3.92克，回流7小时，冷至20°C-25°C，加入水100毫升，甲苯30毫升，分层。油层加浓度为1摩尔/升盐酸40毫升，摇匀后，加热至50度，分去水相。此操作连续三次，油相冷至5°C-10°C后，搅拌1小时，过滤，得西那卡塞盐酸盐4.6克，收率83%。
本实施例制得的西那卡塞盐酸盐经与实施例1同样方法检测确证：
HPLC purity（纯度）:98.7%;
Chiral purity（纯度）:99.0%;
上述各次分出的水相合并后，用10%氢氧化钠溶液调PH至13，用甲苯萃取3次，每次15毫升，无水硫酸钠干燥，蒸去甲苯，得R-(-)-1-萘乙胺0.33克。
本实施例制得的R-(-)-1-萘乙胺按照实施例1方法检测确证。
实施例9
3-三氟甲基苯丙氯3.15克，加入甲苯50毫升，R-(-)-1-萘乙胺2.91克，碳酸钾1.96克，回流15小时，冷至15°C-20°C，加入水50毫升，甲苯50毫升，分层。油层加浓度为2摩尔/升盐酸10毫升，摇匀后，加热至60度，分去水相。此操作连续三次，油相冷至5°C-10°C后，搅拌1小时，过滤，得西那卡塞盐酸盐4.0克，收率73%。
本实施例制得的西那卡塞盐酸盐经与实施例1同样方法检测确证：
HPLC purity（纯度）:97.0%;
Chiral purity（纯度）:98.0%;
上述各次分出的水相合并后，用10%氢氧化钠溶液调PH至12，用甲苯20毫升萃取一次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去甲苯，得R-(-)-1-萘乙胺0.3克。
本实施例制得的R-(-)-1-萘乙胺按照实施例1方法检测确证。
实施例10
甲磺酸3-三氟甲基苯丙酯4.0克，加入甲苯50毫升，R-(-)-1-萘乙胺2.42克，碳酸氢钠1.53克，回流16小时，冷至20°C-25°C，加入水50毫升，甲苯50毫升，分层。油层加2摩尔/升盐酸10毫升，摇匀后，加热至80度，分去水相。此操作连续三次，油相冷至0°C-5°C度搅拌1小时，过滤，得西那卡塞盐酸盐4.1克，收率73%。
本实施例制得的西那卡塞盐酸盐经与实施例1同样方法检测确证：
HPLC purity（纯度）:99.0%;
Chiral purity（纯度）:99.0%;
上述各次分出的水相合并后，用10%氢氧化钠溶液调PH至14，加甲苯20毫升萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去甲苯，基本无R-(-)-1-萘乙胺可回收。
实施例11
甲磺酸3-三氟甲基苯丙酯4.0克，加入甲苯50毫升，R-(-)-1-萘乙胺2.0克，碳酸钾3.0克，回流16小时，冷至5°C-10°C，加入水50毫升，甲苯50毫升，分层。水层分别用甲苯30毫升萃取3次，油层合并，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂即得西那卡塞。加2摩尔/升盐酸30毫升，搅拌成盐酸盐，蒸去溶剂，得西那卡塞盐酸盐3.0克，收率55%。
本实施例制得的西那卡塞盐酸盐经与实施例1同样方法检测确证：
HPLC purity（纯度）:88.0%;
Chiral purity（纯度）:99.0%;
本实施例结果表明：产品中二烷基化物（式IV化合物）的含量为10.0%；氨基甲酸酯杂质（式III化合物）的含量为1.5%；原因是式II化合物的过量会导致二烷基化杂质（式IV化合物）在烷基化反应终产物中的大量存在，而此杂质由于是碱性物质与西那卡塞很难分离。另外，式II化合物的过量又导致氨基甲酸酯杂质（式III化合物）的大量产生，从而最终加大后处理分离纯化的难度，最终收率下降。

Claims (10)

1.一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，该方法为：
(R)-1-萘乙胺式I化合物与间三氟甲基苯基化合物式II化合物，以(R)-1-萘乙胺式I化合物与间三氟甲基苯基化合物式II化合物摩尔比为5.0-1.0：1，在无机碱存在下，有机溶剂中，加热回流反应至式II化合物消失，即得到含西那卡塞反应混合物；经过盐酸酸化、萃取后处理得到盐酸西那卡塞；所述含西那卡塞反应混合物后处理的方法包括下列步骤：
①将含西那卡塞反应混合物水洗，分去水层，有机溶剂层加入盐酸；
②将有机层和盐酸层的两相混合物加热40-80℃至两相体系澄清后，趁热将有机层和盐酸层分离；
③步骤②获得的有机层冷却至0℃-30℃析晶，过滤，即得盐酸西那卡塞；
④步骤②获得的盐酸层用无机碱调至PH为8-14后，用有机溶剂萃取1-5次，每次以反应原料(R)-1-萘乙胺质量的1-10倍溶剂量W/V萃取，合并有机层，脱除溶剂，得到回收的(R)-1-萘乙胺式I化合物；
式II中，L为卤素原子、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基；
2.根据权利要求1所述的一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述的(R)-1-萘乙胺式I化合物与式II化合物的摩尔比为3.0-1.0:1；无机碱与(R)-1-萘乙胺的摩尔比为2.0-1.0:1。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述的(R)-1-萘乙胺式I化合物与式II化合物的摩尔比为2.0-1.0:1。
4.根据权利要求1或2任一项所述的一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯或二甲苯。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含西那卡塞反应混合物后处理的方法步骤①盐酸用量与反应原料(R)-1-萘乙胺摩尔比为1.0-5.0:1。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述含西那卡塞反应混合物后处理的方法步骤④的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述含西那卡塞反应混合物后处理的方法步骤④有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲基叔丁基酮或乙腈。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述含西那卡塞反应混合物后处理的方法步骤④有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙腈或二氯甲烷。
CN201210170026.1A 2012-05-29 2012-05-29 盐酸西那卡塞的制备方法 Expired - Fee Related CN103450027B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210170026.1A CN103450027B (zh) 2012-05-29 2012-05-29 盐酸西那卡塞的制备方法
PCT/CN2013/000066 WO2013177938A1 (zh) 2012-05-29 2013-01-21 盐酸西那卡塞的制备方法
US14/556,026 US9469593B2 (en) 2012-05-29 2014-11-28 Process for preparing cinacalcet hydrochloride

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210170026.1A CN103450027B (zh) 2012-05-29 2012-05-29 盐酸西那卡塞的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103450027A CN103450027A (zh) 2013-12-18
CN103450027B true CN103450027B (zh) 2015-07-29

Family

ID=49672352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210170026.1A Expired - Fee Related CN103450027B (zh) 2012-05-29 2012-05-29 盐酸西那卡塞的制备方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US9469593B2 (zh)
CN (1) CN103450027B (zh)
WO (1) WO2013177938A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104610069B (zh) * 2015-01-29 2018-03-09 常州市阳光药业有限公司 高纯度盐酸西那卡塞的制备方法
CN109928881A (zh) * 2017-12-18 2019-06-25 浙江万晟药业有限公司 一种盐酸西那卡塞的制备方法
CN109535006B (zh) * 2018-11-30 2022-02-01 廖艺 一种制备盐酸西那卡塞中间体和方法
CN111153832B (zh) * 2020-01-20 2022-02-25 广州九植医药科技有限公司 一种西那卡塞杂质的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006125026A2 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparing cinacalcet hydrochloride

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU709303B2 (en) 1994-10-21 1999-08-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
ATE445587T1 (de) 2005-05-23 2009-10-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von cinacalcet hydrochlorid kristallform i
MX2008013684A (es) 2006-04-27 2008-11-06 Teva Pharma Proceso para la preparacion de base de cinacalcet.
EP1968932A1 (en) * 2006-11-20 2008-09-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing cinacalcet
WO2008117299A1 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Macleods Pharmaceuticals Limited Process for preparing cinacalcet hydrochloride
EP2310352A2 (en) 2008-07-08 2011-04-20 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing cinacalcet and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2010010359A2 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Cilpa Limited A process for the preparation of cinacalcet and its salts
CN101941911A (zh) * 2010-09-21 2011-01-12 上海应用技术学院 一种西纳卡塞的绿色合成方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006125026A2 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparing cinacalcet hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
US9469593B2 (en) 2016-10-18
CN103450027A (zh) 2013-12-18
US20150080608A1 (en) 2015-03-19
WO2013177938A1 (zh) 2013-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101719011B1 (ko) (1ｓ, 2ｒ)-밀나시프란 합성 방법
CN103450027B (zh) 盐酸西那卡塞的制备方法
KR101609898B1 (ko) Ｒ-베타-아미노 페닐부티르산 유도체의 제조 방법
CN102869644B (zh) 用于制备他喷他多及其中间体的方法
EP2970097A1 (en) Methods for the synthesis of chiral kynurenine compounds
WO2008035380A2 (en) An improved process for the preparation of high purity formoterol and its pharmaceutically acceptable salts
CN102020589A (zh) 一种氨基甲酸叔丁酯衍生物及其制备方法和应用
US8779192B2 (en) Process of preparing an alkylamine derivative
EP2178826A1 (en) Process and intermediates for the synthesis of 1,2-substituted 3,4-dioxo-1-cyclobutene compounds
CN1240206A (zh) 1－[2－(二甲氨基)－1－(4－甲氧基苯基)乙基]环已醇盐酸盐的制备方法
CN104876890A (zh) 化合物的制备工艺
CN101973897B (zh) 一种合成阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺的方法
CN103387547B (zh) 一种制备嘧螨胺的方法
KR20100118747A (ko) 사포그릴레이트 염산염의 개선된 제조방법
CN110668958B (zh) 一种制备(r)-3-氨基丁醇的方法
CN114763328A (zh) 一种2-氰基-2-丙戊酸的制备方法与应用
CN114790151A (zh) 一种2-氰基-2-丙戊酸甲酯的复合催化制备方法
CN102827152B (zh) 噻加宾的制备方法及其前体化合物
CN101973909A (zh) 一种米屈肼的制备方法
WO2016115962A1 (zh) 一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法
CA2910011A1 (en) A process for preparing ivabradine
US20110046416A1 (en) Process for preparation of benzphetamine and its pharmaceutically acceptable salts
CN115872887B (zh) 一种阿戈美拉汀的制备方法
WO2013090161A1 (en) Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts
CN101309910A (zh) 获得用于得到药学活性化合物的缬氨酸衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150729

Termination date: 20210529

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee