CN101973909A

CN101973909A - 一种米屈肼的制备方法

Info

Publication number: CN101973909A
Application number: CN2010105538309A
Authority: CN
Inventors: 姚献东; 胡六江; 梁洪祥; 蒋杭平; 刘健
Original assignee: University of Shaoxing
Current assignee: University of Shaoxing
Priority date: 2010-11-19
Filing date: 2010-11-19
Publication date: 2011-02-16
Anticipated expiration: 2030-11-19
Also published as: CN101973909B

Abstract

本发明公开了一种米屈肼的制备方法，属于化学合成技术领域。其特征在于，包括以下步骤：在烧瓶中加入丙烯酸苄酯，冷却至0-20℃；滴加过量5-50％的偏二甲肼，减压蒸馏蒸出3-(2，2-二甲基肼)丙酸苄酯；将上述蒸馏产物用乙醇溶解；通入或滴加过量5-30％的甲基化试剂，用冷乙醇洗涤得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸苄酯盐；将上述苄酯盐溶于水中，倒入高压釜，加入加氢催化剂，保持2-5小时；过滤催化剂，减压除去溶剂水；剩余物加入溶剂和有机胺，过滤，固体物用95％乙醇重结晶得目标产物。本发明将现有工艺的碱性水解为氢解，无需用碱，没有金属离子残留；中和时只需少量碱，中和后可溶于溶剂除去，使所得产物纯度高。

Description

一种米屈肼的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种米屈肼的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术：

米屈肼是一种新型心脏保护药，化学名为二水合3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐，是肉毒碱的结构类似物，能竞争抑制丁酸甜菜碱羟化酶，从而抑制肉毒碱的生物合成，直接抑制肉毒碱依赖的脂肪酸在线粒体的转运，减少细胞内游离肉毒碱的浓度，防止异丙肾上腺素诱导的酰基肉毒碱堆积。因此本药对心肌具有明显的保护作用，可促进血液在心脏和大脑缺血区域的重新分布，用于各种急、慢性脑供血障碍的治疗；改善心肌缺血、缺氧症状，可用于缺血性心脏病的治疗；还可消除慢性酒精中毒病人戒断综合症发作期间对其神经系统的功能性损害，另外该药还可改善因营养障碍而导致的视网膜血管病变。

目前米屈肼的制备以偏二甲肼和丙烯酸酯(丙烯酸甲酯或乙酯等低级酯类)为起始原料，主要分三步：

以偏二甲肼和丙烯酸甲酯为起始原料制得3-(2，2-二甲基肼)丙酸甲酯；再与甲基化试剂(如溴甲烷、硫酸二甲酯)反应得到3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐；最后碱性水解或通过强碱性离子交换树脂得到目标产物。

反应式如下：

该工艺的主要问题在于最后一步酯的水解。碱性水解会带入大量碱金属离子，去除困难，产物品质难以达到原料药的要求。WO2008028514A1公开的方法采用摩尔比两倍以上的无机强碱进行水解，再用二氧化碳或二氧化硫等酸性气体中和，虽能除去绝大部分碱金属离子，但气体充入过程长，产生大量无机盐，生产效率低。US4481218公开的方法采用阴离子交换树脂进行水解，溶剂用量大，同样效率低下，不适合工业化生产。

有基于此，申请人做出此发明。

发明内容：

本发明提供了一种以丙烯酸苄酯和偏二甲肼为起始原料制备米屈肼的方法，，其特征在于，包括以下步骤：

(1)、在烧瓶中加入丙烯酸苄酯，冷却至0-20℃；滴加过量5-50％的偏二甲肼，时间1-3小时；继续同温搅拌1-3小时；减压蒸馏蒸出3-(2，2-二甲基肼)丙酸苄酯；

(2)、将上述蒸馏产物用乙醇溶解，冷却至0-30℃；通入或滴加过量5-30％的甲基化试剂，时间0.5-3小时；继续同温搅拌0.5-3小时；过滤，用冷乙醇洗涤得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸苄酯盐；

(3)、将上述苄酯盐溶于水中，倒入高压釜，加入加氢催化剂，通入氢气且保持压力在0.2-2MPa，保持2-5小时；过滤催化剂，减压除去溶剂水；剩余物加入溶剂和有机胺，调节pH至7-8，搅拌10分钟；过滤，用上述溶剂洗涤两次；固体物用95％乙醇重结晶得目标产物。

优选地：

所述的甲基化试剂为氯甲烷，溴甲烷，碘甲烷或硫酸二甲酯。特别优选地，所述的甲基化试剂为溴甲烷、碘甲烷。

所述的加氢催化剂为Pt/C，Pd/C，Pd/CaCO₃或Raney-Ni；特别优选地，所述的加氢催化剂为Pd/C或Raney-Ni。

所述的加氢过滤催化剂后剩余物所用溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃等的一种或几种，特别优选为三氯甲烷和乙酸乙酯。

所述的中和所用碱选自氨气，甲胺气体，二甲胺，三甲胺，三乙胺吡啶及其衍生物，吗啉中的一种。

本发明涉及的化学反应式如下：

式中：X为Br，Cl，I或CH₃SO₄；

R为NO₂，COCH₃，Br，Cl，I，H或OR′(R′为碳数1-4的低级碳链)中的一个或几个。

本发明的有益效果如下：本发明将现有工艺的碱性水解改为氢解，无需用碱，没有金属离子残留；中和时只需少量碱，且使用有机碱，中和后可溶于溶剂除去，使所得产物纯度高，完全能满足作为原料药的要求，适合大规模工业化生产，避免了原有工艺的使用大量无机碱和阴离子交换树脂的缺陷。

以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。

具体实施方式：

实施例1

在带有机械搅拌和滴液漏斗的三口烧瓶中加入丙烯酸苄酯162g(1mol)，冷却至10℃，滴加63g(1.05mol)的偏二甲肼，时间2小时滴完，继续同温搅拌2小时，减压蒸馏蒸出3-(2，2-二甲基肼)丙酸苄酯199.4g，收率89.8％，含量98.3％；

将上述蒸馏产物用200ml乙醇溶解，冷却至10℃，1小时内通入溴甲烷90.4g，继续同温搅拌1小时，过滤，用冷乙醇洗涤，干燥得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸苄酯溴化物256.5g，收率90.1％，含量98.5％；

将上述苄酯溴化物溶于150ml水中，加入5g 5％的Pd/C，加热至50℃，通入氢气且保持压力在0.3MPa，反应2小时，过滤催化剂，减压除去溶剂水，剩余物加入三氯甲烷300ml，用三乙胺调pH至7-8，搅拌10分钟，过滤，用三氯甲烷洗涤两次，固体物用95％乙醇重结晶得目标产物108.8g，收率92.1％，含量99.6％。

实施例2

3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸苄酯溴化物的制备同实施例1；

将上述苄酯溴化物溶于150ml水中，加入10g Raney-Ni，加热至60℃，通入氢气且保持压力在0.5MPa，反应3小时，过滤催化剂，减压除去溶剂水，剩余物加入乙酸乙酯300ml，用三乙胺调pH至7-8，搅拌10分钟，过滤，用乙酸乙酯洗涤两次，固体物用95％乙醇重结晶得目标产物106.6g，收率90.3％，含量99.6％。

实施例3

3-(2，2-二甲基肼)丙酸苄酯的制备同实施例1；

将上述蒸馏产物用200ml乙醇溶解，冷却至10℃，滴加碘甲烷134.5g，时间1小时，继续同温搅拌1小时，过滤，用冷乙醇洗涤，干燥得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸苄酯碘化物300.7g，收率92％，含量99.1％；

将上述苄酯碘化物溶于150ml水中，加入5g 5％Pt/C，常温下通入氢气且保持压力在0.2MPa，反应2小时，过滤催化剂，减压除去溶剂水，剩余物加入二氯甲烷300ml，用三乙胺调pH至7-8，搅拌10分钟，过滤，用二氯甲烷洗涤两次，固体物用95％乙醇重结晶得目标产物109.1g，收率90.5％，含量99.5％。

实施例4

制备方法同实施例1，区别在于加氢过滤催化剂后剩余物所用溶剂为三氯甲烷和乙酸乙酯，中和所用碱为三甲胺，亦可获得相同效果。

Claims

1.一种米屈肼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：所述的甲基化试剂为氯甲烷，溴甲烷，碘甲烷或硫酸二甲酯。

3.根据权利要求2所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：所述的甲基化试剂为溴甲烷。

4.根据权利要求2所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：所述的甲基化试剂为碘甲烷。

5.根据权利要求1所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：所述的加氢催化剂为Pt/C、Pd/C、Pd/CaCO₃或Raney-Ni。

6.根据权利要求5所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：所述的加氢催化剂为Pd/C。

7.根据权利要求5所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：所述的加氢催化剂为Raney-Ni。

8.根据权利要求1所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：所述的加氢过滤催化剂后剩余物所用溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃的一种或几种。

9.根据权利要求8所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：所述的加氢过滤催化剂后剩余物所用溶剂为三氯甲烷和乙酸乙酯。

10.根据权利要求1所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：所述的中和所用碱选自氨气、甲胺气体、二甲胺、三甲胺、三乙胺吡啶及其衍生物、吗啉中的一种。