CN102827152A

CN102827152A - 噻加宾的制备方法及其前体化合物

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Publication number: CN102827152A
Application number: CN2012103428286A
Authority: CN
Inventors: 谢义鹏; 孟娜娜; 曹康平; 彭熙林; 周维兰; 李元波; 蓝海
Original assignee: Sichuan Hairong Pharmaceutical Industry Co Ltd Of Yangzijiang Pharmaceutical
Current assignee: Sichuan Hairong Pharmaceutical Industry Co Ltd Of Yangzijiang Pharmaceutical
Priority date: 2012-09-17
Filing date: 2012-09-17
Publication date: 2012-12-19
Anticipated expiration: 2032-09-17
Also published as: CN102827152B

Abstract

本发明涉及噻加宾的制备方法及其前体化合物。具体公开了一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的制备方法，其特征在于其中包括使化学式V的化合物与化学式VI的化合物反应制备化学式VII的化合物的步骤：其中，X选自由氯、溴和碘组成的组中；R¹为选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基组成的组中的基团，优选为氢、C1-C4烷基或苄基，更优选为氢、甲基、乙基或苄基。本发明的方法通过改变手性哌啶甲酸酯的烷基化方法，利用酰基化转变完成烷基化，从而大大提高手性哌啶甲酸酯的利用率，保持整个N-烷基化总收率80％以上。

Description

噻加宾的制备方法及其前体化合物

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体涉及抗癫痫药噻加宾及其前体化合物的制备方法。

背景技术

盐酸噻加宾(tiagabine hydrochloride)，化学名为(R)-(-)-N-[4，4-二-(3-甲基-2-噻吩基)3-丁烯基]-3-哌啶甲酸盐酸盐，最初由丹麦Novo Nordisk公司开发。盐酸噻加宾为第一个上市的神经元和胶质细胞γ-氨基丁酸(GABA)再摄取的选择性和可逆性抑制剂，可抑制中枢神经系统的介质传递，增加突触中GABA浓度，降低神经兴奋敏感性，是新型作用模式的抗癫痫药。临床用于治疗部分发作和全身大发作，或其他抗癫痫药无法控制的癫痫发作。盐酸噻加宾对多巴胺D1或D2-受体、β-受体以及毒蕈碱、组胺、肾上腺素或苯二氮卓由等受体的作用位点亲和力极低，系统不良反应少，耐受性好，适合长期服用。盐酸噻加宾对多巴胺D1或D2-受体、β-受体以及毒蕈碱、组胺、肾上腺素或苯二氮卓由等受体的作用位点亲和力极低，系统不良反应少，耐受性好，适合长期服用。与安慰剂相比，对于顽固性癫痫，26％病因性患者的发作次数减少50％或更多；60％强直性阵挛发作患者的发作次数减少50％或更多。总的来说本品耐受性好，不良反应温和，至多也是很适度的，通常也是瞬间的。长期服用没有其他抗癫痫药的耐受性或药物动力学参数的改变。与其它药物相比，适合长期服用。肝中能产生诱导抗癫痫药的酶，能增强本品的代谢，减少血清浓度。1996年首先在丹麦和法国上市，1997年在美国上市，商品名Gabitril，现已在许多国家上市，但是我国目前还没有上市品种。

究其原因，与其制备成本较高、对生产要求较高不无关系。现有原料药合成工艺路线均采用不同的合成路线合成不同的N-烷基化试剂，与手性哌啶甲酸酯的N烷基化合成噻加宾前体，然后水解成盐得到噻加宾。目前工艺存在的比较普遍的缺点是反应条件苛刻，烷基化不仅时间长而且收率较低(普遍只有55％左右)，产品纯化困难，昂贵的手性原料浪费大等，这样就导致工业化生产要求较高，药品质量控制风险大，一般企业不易达到工艺条件要求，同时也就提高了原料药的成本。

盐酸噻加宾的合成相对来说，步骤较多，具有一定难度。US5010090提供的合成路线通过两种不同的方法(化学方程式1，化学方程式2)合成N-烷基化试剂，然后与手性的哌啶甲酸酯反应，得到噻加宾前体。方法A中需两步格式反应，原料3-甲基噻吩甲醛来源困难且环丙基格式试剂价格昂贵。方法B中虽然避免了格式试剂的使用且路线稍短，但是极低温条件下正丁基锂的使用在工业应用中具有较高的操作要求，具有一定的危险性，不易于大工业化生产。

化学方程式1

化学方程式2

国内上海有机所林国强等(CN1288145C，CN1314684C)对其合成路线进行了改进，主要是采用Witting反应来合成N-烷基化中间体(化学方程式3，化学方程式4)，该方法的主要问题是N-烷基化收率低，只有55％左右，这样就造成了昂贵的手性试剂哌啶甲酸酯的浪费。同时，方法中采用的Witting试剂的制备及后处理步骤较为繁琐且成本太高。

化学方程式3

化学方程式4

后来赵学清等人通过对国内外已有文献及专利的研究分析，提出了进6一步的改进方法。通过溴丁酸乙酯(CN102070624，化学方程式5)或γ-内酯(中国新药杂志，2005，14，10，1184-1187，化学方程式6)与格式试剂反应制得烷基化中间体，与上两篇国内专利一样同样采用末端磺酸酯或卤代烃与手性哌啶甲酸酯烷基化合成噻加宾前体化合物。现有路线存在的N-烷基化收率低，昂贵的手性试剂哌啶甲酸酯的浪费问题仍然没有很好解决，且整个工艺中纯化步骤均采用色谱柱，很难工业化大生产应用。

化学方程式5

化学方程式6

除了手性哌啶甲酸酯的利用率低导致的高成本以及纯化的问题之外，由于环保压力越来越大，绿色、环保、经济的工艺路线成为化学制药行业不断追求的目标。盐酸噻加宾同样面临这一问题，如何使得整个生产进一步绿色、环保、经济不仅是患者的需要，也是整个社会的需要。

发明内容

为了提高手性哌啶甲酸酯的利用率，降低成本，并简化纯化过程，本发明提供了一种噻加宾的制备方法。本发明的方法通过改变手性哌啶甲酸酯的烷基化方法，利用酰基化转变完成烷基化，从而可以大大提高手性哌啶甲酸酯的利用率，保持整个N-烷基化总收率80％以上。同时由于未反应的原料及副产物少，使产品纯化更容易，纯化次数的减少也有助于提高整个工艺的总收率，降低生产成本，并使其适于工业化大规模生产。

另一方面，本发明还提供了噻加宾制备过程中的合成中间物。与现有技术相比，利用这些合成中间物，可以更加有效率地制备噻加宾。

在本发明的实施方式中，提供了一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的制备方法，其特征在于其中包括使化学式V的化合物与化学式VI的化合物反应制备化学式VII的化合物的步骤：

其中，

X选自由氯、溴和碘组成的组中，优选为氯；

R为选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基组成的组中的基团，优选为氢、C1-C4烷基或苄基，更优选为氢、甲基、乙基或苄基。利用该实施方式，避免了现有技术中采用烷基化试剂所导致的手性哌啶甲酸酯由于收率低带来的浪费，改变了手性哌啶甲酸酯的烷基化方法：即，利用酰基化转变完成烷基化。此步骤为本发明方法的关键步骤，利用这样的工艺转变可以大大提高手性哌啶甲酸酯的利用率，保持整个N-烷基化总收率80％以上。

在一个优选的实施方式中，进一步包括使化学式VII的化合物与还原剂反应，以得到化学式VIII的化合物：

其中A代表选自HCl、硫酸、对甲苯磺酸、苹果酸、琥珀酸和富马酸等有机酸和无机酸中的至少一种，优选HCl。其中所述还原剂优选为硼烷、9-BBN等硼氢化试剂或Ph₂SiH₂等有机硅还原剂或HEH等1，4-二氢吡啶类氢转移化还原剂。得到盐酸噻加宾、硫酸噻加宾、对甲苯磺酸噻加宾、苹果酸噻加宾、琥珀酸噻加宾或富马酸噻加宾。目前最常用的为盐酸噻加宾。其中所述硼烷优选为可试剂供应的乙硼烷，或更优选为用硼氢化钠等硼氢化物和三氟化硼乙醚原位生成的硼烷。利用硼烷的还原作用，还原与叔酰胺基，进一步用盐酸酸化之后得到盐酸噻加宾。

进一步优选地，其中所述得到化学式VIII的化合物的方法包括将化学式VII的化合物与硼烷反应的产物用酸溶解后，用氢氧化钾或氢氧化钠调节至pH为约8至约10，优选pH＝9，除去溶剂之后加入氢氧化钾或氢氧化钠溶液反应，最后用浓盐酸酸化得到目标化合物的步骤。

在一个实施方式中，本发明提供了一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的前体——化学式V的化合物的制备方法，包括：(1)使化学式I的化合物与化学式II的化合物反应得到化学式III的化合物的步骤，

其中X选自氯、溴、碘中的一种，优选为溴；R为选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基组成的组中的基团，优选为氢、C1-C4烷基或苄基，更优选为氢、甲基、乙基或苄基；

(2)使化学式III的化合物与1-15N的NaOH溶液反应形成化学式IV的化合物的步骤；

(3)使化学式IV的化合物与N，N-二甲基甲酰胺和二卤亚砜形成化学式V的化合物的步骤，所述二卤亚砜优选二氯亚砜。

在又一个实施方式中，本发明提供了一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的合成中间体化合物，具有化学式III所示的结构：

其中R为选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基组成的组中的基团，优选为氢、C1-C4烷基或苄基，更优选为氢、甲基、乙基或苄基。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的合成中间体化合物，具有化学式IV所示的结构：

在一个实施方式中，本发明提供了一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的合成中间体化合物，具有化学式V所示的结构：

其中X选自氯、溴、碘中的一种，优选氯。

在一个实施方式中，本发明提供了一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的合成中间体化合物，具有化学式VII所示的结构：

其中R¹为选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基组成的组中的基团，优选为氢、C1-C4烷基或苄基，更优选为氢、甲基、乙基或苄基。

本发明的又一个实施方式还提供了化学式III的化合物、化学式IV的化合物、化学式V的化合物和化学式VII的化合物中的至少一种在噻加宾制备中的用途。

利用这些合成中间体化合物，可以通过酰基化转变完成烷基化，从而提高昂贵的手性哌啶甲酸酯的利用率，降低成本。另外，通过形成这些合成中间体化合物的步骤，使得纯化过程变得简便，由此使得本发明的方法能够适用于工业化大规模生产。

本发明最优选实施方式如下列化学方程式所示：

综上所述，本发明综合考虑了现有原料药合成及制剂工艺路线，结合工业化生产实际，避免了不易于工业化生产的操作条件，本着简便、高效、环保、降低成本、提高产品质量为出发点，制定了如下原料药的合成工艺技术方案。该方案原料均有商业化规模供应，整个路线反应条简单，易于操作，适于工业化大规模生产。在低剂量时，本品的花费与用于抗癫痫(AEDs)辅助治疗药物的相当；高剂量应用时，比托吡酯(topiramate)便宜。

克服了现有工艺路线的诸多限制工业化大生产及产品质量控制的不足：1.反应不彻底，分离纯化困难；2.大量金属试剂的使用；3.昂贵手性哌啶甲酸酯利用率低下。新的工艺路线反应简单，易于操作，便于大生产的工艺控制，相应地产品纯度，杂质的控制及整个药品的质量更容易得到保证。原工艺中使用到的手性试剂一般采用拆分的方法获得，需要消耗大量的原料及手性辅助试剂，三废排放大，但是其利用率一般都较低，在55％左右，而采用新工艺可以使其利用率提高到90％以上，不仅大大降低了成本，同时也减少单位噻加宾生产的整个三废排放，为节能减排做出了贡献。

具体实施方式

下文中通过最优选的技术方案来说明本发明的具体实施方式。本发明最优选的实施方式的化学方程式如下所示：

进一步地，通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的范围。

实施例1：化学式III的化合物的制备(R＝C₂H₅)

N2保护下将化学式I的化合物(其中R＝C₂H₅)(100.86g，245mmol)溶解在500ml干燥的甲苯中，将化学式II的化合物(50.0g，223mmol)悬浮于1500ml干燥的甲苯中，搅拌下将化学式II的化合物的甲苯混悬液滴入化学式I的化合物的甲苯溶液。加热回流搅拌23h。减压旋干溶液得黄色油状物。向油状物中加入1000ml正己烷∶丙酮(9∶1)搅拌，过滤，将滤液浓缩得化学式III的化合物70.67g，HPLC纯度＞80％。所得化学式III的化合物含有部分未除去完的三苯基氧膦，在下一步除去，结构确定用样品通过柱层析(9∶1正己烷∶丙酮)纯化。MS(ESI⁺)：307.8[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz，Chloroform)δ：1.29(t，J＝4.7，5.6Hz，3H)，2.31(s，6H)，3.52(d，J＝6.8Hz，2H)，3.98-4.16(m，2H)，6.22(t，J＝4.8，7.0Hz，1H)，7.20-7.05(m，2H)，7.57-7.42(m，2H)。

实施例2：化学式IV的化合物的制备

于化学式III的化合物(40.63g，151mmol)的乙醇(300mL)溶液中加入12.0mol/L NaOH(25mL，300mmol)，室温搅拌4h，TLC监控反应完全后，过滤，所得固体加入200ml水中，以浓盐酸酸化至pH值为4，析出白色固体，室温搅拌2h后抽滤。滤饼以水洗涤，真空干燥得化学式IV的化合物30.78克，收率90％，HPLC纯度96％。MS(ESI)：277.2；¹H NMR(500MHz，Chloroform)δ：2.17(s，6H)，3.49(d，J＝7.0Hz，2H)，，6.53(s，1H)，7.19-7.03(m，2H)，7.64-7.49(m，2H)。

实施例3：化学式V的化合物的制备：

将化学式IV的化合物(47.33g，170mmol)投入反应瓶中，加入3000ml新鲜蒸馏的甲苯，搅拌使溶解。冰浴冷却，滴加入20ml N，N-二甲基甲酰胺。保持反应体系温度在以20℃下缓慢滴加二氯亚砜560ml，滴加完毕后室温搅拌反应1h，然后在50℃下保温搅拌反应，TLC跟踪反应进程(条件：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，大约3h后反应完全。减压浓缩除去溶剂，补加500ml新鲜蒸馏的甲苯继续浓缩至无溶剂浓出，残余物加入500ml THF溶解备用。

实施例4：化合物VII的制备：(R＝C₂H₅)

化学式VI的化合物(22.0g，140mmol)、碳酸钾(36.6g，280mmol)加到THF(4500ml)中，氮气保护下加入上一步的生成的酰氯，室温搅拌。TLC检测反应结束后，浓缩，得固体，加入乙酸乙酯(2500ml)和水(7500ml)，搅拌0.5h分层，分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干有机相，乙醇重结晶得产物55克，收率94％，HPLC纯度97％。MS(ESI⁺)：418.9；¹H NMR(500MHz，Chloroform)，δ：1.29(t，J＝4.7，5.6Hz，3H)，1.38-1.43(m，1H)，1.50-1.60(m，1H)，1.62-1.73(m，1H)，1.88-1.96(m，2H)，2.01(s，3H)，2.03(s，3H)，2.14-2.17(m，1H)，2.26(q，J＝5.5Hz，2H)，2.43-2.51(m，2H)，2.90-2.97(m，1H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，6.04(t，J＝7.3Hz，1H)，6.75(d，J＝5.1Hz，1H)，6.83(d，J＝5.1Hz，1H)，7.04(d，J＝5.1Hz，1H)，7.21(d，J＝5.2Hz，1H)。

实施例5：盐酸噻加宾的制备

将化学式VII的化合物(50.0g，120mmol)投入1L的反应瓶中，加入500ml新鲜蒸馏的四氢呋喃，搅拌溶解完全。冰浴冷却，保持反应体系温度≤10℃，加入硼氢化钠(13.6g，360mmol)，缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液(62.5g，432mmol)，滴加完毕后保温搅拌反应1h，然后升至常温搅拌反应24h，TLC监控反应。反应完毕后将反应瓶置于冰浴中，保持瓶内温度10℃以下，缓慢滴加6mol/L的盐酸200ml，搅拌使瓶中白色固体多数溶解。减压浓缩除去四氢呋喃，残余物加入6mol/L盐酸200ml，加热搅拌。冰浴下以50％氢氧化钠溶液调节反应液pH＝9左右，乙酸乙酯200ml×3萃取，合并乙酸乙酯液，以饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得浅黄色油状物。

在油状物的乙醇(150mL)溶液中加入12.0mol/L NaOH(250mL，300mmol)，室温搅拌4h，TLC检测反应完全后以浓盐酸酸化，搅拌降温至0℃，析出固体，抽滤后用冷乙醇洗。加水于65℃加热溶解，以活性炭脱色，趁热抽滤。滤液冷却后析出白色结晶，室温搅拌2h后抽滤。滤饼以乙醚洗涤，真空干燥得白色结晶盐酸噻加宾39克，收率80％。mp：192.0～194.8℃；纯度：99.60％；[α]²⁵D＝-10.3°(c＝1.00，H₂O)；IR(KBr，cm^-1)：2926，2549，1736，1458，721；MS(ESI⁺)：413.3[M+H]⁺；¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)，δ：1.37～1.50(m，1H)，1.77～1.95(m，2H)，1.98(s，3H)，2.01(s，3H)，2.55(q，J＝5.7Hz，2H)，2.72～2.96(m，3H)，3.10～3.55(m，5H)，6.00(t，J＝7.2Hz，1H)，6.83(d，J＝5.1Hz，1H)，6.94(d，J＝5.1Hz，1H)，7.33(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49(d，J＝5.1Hz，1H)，10.9(s，1H)，12.6(s，1H)，此鉴定参数结果与噻加宾参数相符，参见J.Med.Chem.，1993，36，12：1716-1725。

尽管文中已公开了一些实施方式，本领域技术人员应理解的是此处仅以说明的方式提供了这些实施方式，并且本领域技术人员能进行各种修改、变更和置换而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明的范围应仅由所附权利要求及其等价物限定。