CN103570703B - 盐酸噻加宾的制备与纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了盐酸噻加宾的制备与纯化方法,该方法为直接使用<i>R</i>-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐(<b>2</b>)、或<i>R</i>-哌啶-3-甲酸乙酯作原料,在足量的碳酸钾存在下,与烃化剂1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-X-1-丁烯(<b>1</b><b>,</b><b>X=</b>Cl、Br、I、OTs、OMs)反应,所得噻加宾乙酯(<b>3</b>)的粗品,直接进行强碱水解,所得盐酸噻加宾粗品经两次的“在二氯甲烷-水系统中碱溶,再以盐酸成盐”的过程,可去除噻加宾乙酯粗品中所带入的各种杂质,获得高纯度的盐酸噻加宾(<b>4</b>)纯品。本发明缩短了工艺步骤,革除柱层析,简化了工艺程序,大幅减低成本,获得了高纯度的产品。
Description
技术领域
本发明涉及抗癫痫药—盐酸噻加宾制备与纯化的方法。
背景技术
(R)-(-)-N-[4,4-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁基-3-烯]哌啶-3-甲酸盐酸盐,其通用名称为盐酸噻加宾(TiagabineHydrochloride)。USP5,010,090(AndersenK.E.etal,JMed.Chem.1993,36:1716-1725.)最早报道了盐酸噻加宾的合成及其作为GABA摄取蛋白抑制剂。在1996年由NovoNordisk公司首先在丹麦和法国上市,现已在全球许多国家上市。作为一新型作用模式的抗癫痫新药,该药是抗癫痫药物治疗的一个重要突破。对于约30%现有药物难控制的癫痫发作,它具有显著的疗效。同其它抗癫痫药物相比,其副作用温和而无耐药性,临床研究表明,该药更适合长期服用(a.P.K.DattaandP.M.Crawford,Seizure 2000,9:51-57;b.PaulMckee,Seizure,2004,13:478-480)。
专利USP5,010,090提供了盐酸噻加宾的合成工艺路线:
以1[1.1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-溴-1-丁烯]为N-烃化剂,与游离R-哌啶-3-甲酸乙酯反应,粗品经住层析获得纯度较高的噻加宾乙酯(见路线A),再经氢氧化钠溶液水解,成盐,丙酮重结晶得盐酸噻加宾(Mp183.5~185.5°C)。此工艺复杂、收率低(如烃化收率50%,水解成盐收率79%),也无含量控制描述(路线A)。
赵学清等(赵学清等,中国医药工业杂志,2006,37:75-77.)也采用相同的工艺路线,通过提高1(X=Br)的用量,提高了噻加宾乙酯的收率(93.6%),但是1的价格较4高许多,这种改变并无太多的经济意义,此过程仍采用住层析纯化;参照文献(AhrndtPetal,USPatent5958951,1999-09-28)水解,在稀盐酸中精制得到熔点为190~193.5°C,含量为99.5%的盐酸噻加宾,收率74%(路线A)。
此后专利CN1288145C(张建革等,中国专利CN1288145C,2006-12-6.)和专利CN1314684C(蒋昌盛等,中国专利CN1314684C,2007-5-9.)分别以1(X=Cl)和1(X=OTs)为起始原料,与2倍当量游离的R-哌啶-3-甲酸乙酯反应后,都需经住层析,所得到的噻加宾乙酯收率仅为55%,最后一步重结晶精制是采用混合溶剂乙醇-二氯甲烷-乙醚,收率75%,但无含量说明(路线B)。
赵学清等(赵学清等,中国新药杂志,2005,14:1184-1187.)报道了以1(X=OMs)为烃化剂,与等当量的R-哌啶-3-甲酸乙酯反应后,也需经柱层析得到噻加宾乙酯(收率74%),经水解成盐,最后在稀盐酸中精制得到纯度为99.4%(Mp192~195°C)的盐酸噻加宾(路线C)。
综上所述,所有的工艺均采用游离的R-哌啶-3-甲酸乙酯为原料,油状的噻加宾乙酯粗品均需采用了柱层析纯化,目的是为了去除未反应的烃化剂或其他有机与无机杂质。因最后步骤需在稀盐酸水相中精制,而在水相中精制不能有效除去有机杂质。而市场上现有稳定的结晶R-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐销售,需解离成R-哌啶-3-甲酸乙酯后再使用。已知工艺的柱层析在放大生产时操作费时、费力、成本很高,有必要革除柱层析,寻求更好的纯化方法;另需开拓新方法直接使用R-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、成本低的盐酸噻加宾制备与纯化的方法。
本发明的合成路线如下:
具体步骤为:
步骤1):烃化剂1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-X-1-丁烯(1,X=Cl、Br、I、OTs、OMs)与R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐(2)或者R-哌啶-3-甲酸乙酯(5)进行烃化反应,制备噻加宾乙酯(3)的粗品。
将1份重量的烃化剂(1)与1份重量的R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐(2),在无水碳酸钾存在下,以丙酮为溶剂,碘化钾作催化剂,在室温下避光搅拌72小时以上;或由烃化剂(1,1.0eq)和R-哌啶-3-甲酸乙酯(5,1.0eq),以丙酮为溶剂,KI催化,在无水碳酸钾(2.5eq)存在下进行反应。然后经过滤浓缩得到噻加宾乙酯(3)的粗品,不再经任何纯化,可直接用于下一步水解反应及纯化步骤。
其中,烃化剂(1)与R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐(2)反应时,无水碳酸钾与烃化剂(1)的摩尔比3~10:1,优选的摩尔比为3.5:1;催化剂KI的摩尔量为盐酸噻加宾(4)的粗品I的0.02~0.10倍,优选为0.05倍。由于碳酸钾用量,和所产生的有机盐(酒石酸钾)和无机盐的增加,为了便于搅拌,需增加丙酮用量至10L以上/每Kg烃化剂(1),优选15L丙酮/每kg烃化剂(1)。
在本发明中直接使用了R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐(2)与烃化剂1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-X-1-丁烯(1,X=Cl、Br、I、OTs、OMs)反应,考虑到酒石酸的2个羧基及反应生成的1个酸HX,碳酸钾的用量增加到3摩尔以上,所得噻加宾乙酯(3)的收率,经验证:噻加宾乙酯(3)粗品经硅胶柱层析分离纯化可得到纯度高的噻加宾乙酯(3),其收率为77.5%,与采用游离的R-哌啶-3-甲酸乙酯(5)做反应的收率(74%~76%)相近(赵学清等,中国医药工业杂志,2006,37:75-77.;赵学清等,中国新药杂志,2005,14:1184-1187.),此结果说明直接使用R-哌啶-3-甲酸乙酯(5)的酒石酸盐(即化合物2),对烃化反应没有影响。
参照USP5,010,090方法,由烃化剂(1)(1.0eq)和R-哌啶-3-甲酸乙酯(5)(1.0eq),以丙酮为溶剂,在无水碳酸钾(2.5eq)存在下,经KI催化,物料经过滤浓缩得噻加宾乙酯(3)的粗品,不再经任何纯化,也可直接用于下一步水解反应及纯化步骤,最终可高纯度的盐酸噻加宾。
反应母液浓缩所得的噻加宾乙酯(3)的粗品中含有大量的有机杂质:如未反应的烃化剂(1)、R-哌啶-3-甲酸乙酯(5)(R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐(2)在过量的碳酸钾存在下解离成R-哌啶-3-甲酸乙酯(5))、L-酒石酸钾等;和无机杂质,如:KI,KBr,KHCO3,KX。
步骤2):由步骤1)制备的噻加宾乙酯(3)的粗品,经强碱水解,再盐酸酸化成盐,得到盐酸噻加宾(4)的粗品I。
噻加宾乙酯(3)的粗品溶于95%乙醇溶液中,加入强碱水溶液,于室温搅拌3小时以上,经盐酸酸化至pH1-2,减压蒸馏除乙醇,在残留的油状物与水混合物中,加入二氯甲烷,得到紫色或褐色盐酸噻加宾结晶粗品,抽滤洗涤得盐酸噻加宾(4)的粗品I,不经干燥,直接用于下一步纯化。
步骤3):盐酸噻加宾(4)的粗品I经两次“在二氯甲烷-水系统中,经强碱溶解,再以盐酸成盐结晶”的纯化过程,获得高纯度盐酸噻加宾(4)的纯品。
盐酸噻加宾(4)的粗品I与“二氯甲烷-水”系统混合,加入强碱水溶液,搅拌,再加盐酸酸化至pH1-2,析出结晶,抽滤、以二氯甲烷洗涤,得到盐酸噻加宾(4)的粗品II。经一次纯化过程,产品的纯度与色泽还达不到制药的要求,重复上述的纯化过程“在二氯甲烷-水系统中,经强碱溶解,再以盐酸成盐结晶”,获得高纯度盐酸噻加宾(4)的纯品。
其中,在步骤2和步骤3中,所述强碱为氢氧化钾,氢氧化钠或氢氧化锂,碱的用量为R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐(2)或R-哌啶-3-甲酸乙酯(5)摩尔数的0.8~5倍。二氯甲烷的体积(L)与R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐(2)或R-哌啶-3-甲酸乙酯(5)的摩尔比为2~5:1,优选为2:1。
本发明的有益效果如下:
本发明设计的在“二氯甲烷-水”的两相系统中,由强碱游离出噻加宾单体(略溶于水),其中有机杂质及色素也可溶于二氯甲烷,再加盐酸至pH1~2,使噻加宾再成盐析出结晶,而其中大量的有机杂质和色素则留在了二氯甲烷中、无机杂质则留在水中,这一纯化过程的效果很好,HPLC测试(测定方法同USP35版)的结果显示产品的纯度大幅提高,且色泽变淡(产品的标准外观:类白色)。盐酸噻加宾在二氯甲烷中微溶,在强酸性水中几乎不溶,因此这一过程几乎不损失产品。
所得到盐酸噻加宾(4)的纯品,色泽为类白色或微黄色,HPLC检测显示有关物质:RRT=1.13(参见USP35版)的已知杂质为0.20~0.30%,其它单个杂质含量小于0.1%,盐酸噻加宾(4)的纯品需先经减压真空,抽除绝大部分的残留二氯甲烷,不必去除水分,才可用于最后的精制。经稀盐酸中的精制验证(参照文献美国专利USP5,958,951,及相关专利中国CN1225094A的方法),最后所得药品级的盐酸噻加宾符合药用标准。
与由柱层析纯化噻加宾乙酯水解成盐、再水精制所得的盐酸噻加宾(4)的产品相比,现有方法的总收率为62.7%,也即经过两步的“碱溶-再成盐”,获得的盐酸噻加宾总收率略有上升,且保持优质(总含量99.6%以上)。本发明缩短了工艺步骤,革除住层析,简化了工艺程序,大幅减低成本,获得高了纯度的盐酸噻加宾。
具体实施方式
实施例1:经1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-溴-1-丁烯(1)和R-哌啶-3-甲酸乙酯(5)制备盐酸噻加宾(收率与纯度的对照组)
R-哌啶-3-甲酸乙酯20.4g(130mmol)、无水碳酸钾62.9g(456mmol)、碘化钾1.08g、1.1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-溴-1-丁烯42.1g(130mmol)和丙酮600ml混合物,在避光室温条件下,电磁搅拌72小时,过滤洗涤,滤液浓缩得橙红色油状物。粗品经柱层析[f45×300,硅胶200-300目,洗脱:石油醚→石油醚-丙酮(20:1)]得到馏分淡黄色油状物39.7g,收率76.0%。
上步产物溶于95%乙醇200ml,加入4MLiOH溶液51ml,室温下搅拌3小时。冰水冷却下滴加6M盐酸至pH1-2,浓缩得橙色浆糊状物。加入二氯甲烷100ml析出淡黄色固体,抽滤、以二氯甲烷(40ml×2)洗涤得微黄色结晶盐酸噻加宾粗品I。
上述盐酸噻加宾粗品及蒸馏水200mL,加热至67~72°C全部溶解。将滤液冷却至40-50°C,缓慢滴加6.0M盐酸10mL,冷却析晶。抽滤,滤饼以冰纯化水浇洗两次,再抽干、真空干燥得类白色固体的盐酸噻加宾精品,精确称重30.0g(全程理论总收率56%),水分含量0.2%,Mp:190.3~194.5°C,杂质检查:总含量99.72%,单个杂质:杂质(RRT=1.13,USP35版中的最大允许值为0.6%)为0.23%,其它单个杂质小于0.10%,其它各项检验符号USP35版标准(杂质的HPLC方法见USP35版中对有关杂质的检查)。
实施例2:烃化反应的收率验证——(R)-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐直接投料,与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-溴-1-丁烯的反应制备噻加宾乙酯纯品
(R)-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐42.0g(137mmol),1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-溴-1-丁烯44.7g(137mmol),无水K2CO366.1g(479mmol),KI1.16g和丙酮630ml,反应物避光,室温下搅拌72小时,过滤除去无机盐,滤液旋转蒸发(浴温<50℃)。以丙酮洗三次滤渣,滤液旋转蒸发(浴温<50℃),得红色油状物,采用柱层析(硅胶,洗脱液:石油醚→石油醚-丙酮)分离得淡黄色产物43.7g,收率77.5%。
该方法的收率与文献(赵学清等,中国医药工业杂志,2006,37:75-77.;赵学清等,中国新药杂志,2005,14:1184-1187.)报道的收率74~77%相近,说明直接使用R-哌啶-3-甲酸乙酯的酒石酸盐(2)对烃化反应没有影响。
实施例3:烃化反应的收率验证——(R)-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐直接投料,与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁烯-4-甲磺酸酯的反应制备噻加宾乙酯纯品
室温下R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐34.1g(111mmol),1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-甲磺酸酯-1-丁烯40.1g(111mmol),无水K2CO353.6g(388mmol),KI0.93g和丙酮550mL的混合物搅拌72小时,过滤除去无机盐,滤液旋转蒸发,残留物经柱层析纯化(硅胶300~400目,石油醚:丙酮=95:5)得黄色油状物33.7g,收率75.5%,与文献报道的收率74~77%相近。
实施例4:烃化反应的收率验证——经(R)-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐直接投料,与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁烯-4-甲磺酸酯的反应制备噻加宾乙酯纯品
室温下R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐40.1g(131mmol),1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁烯-4-对甲苯磺酸酯57.2g(131mmol),无水K2CO363.2g(458mmol),KI1.11g和丙酮800mL的混合物搅拌72小时,过滤除去无机盐,滤液旋转蒸发,残留物经柱层析纯化(硅胶300~400目,石油醚:丙酮=95:5)得黄色油状物39.0g,收率74%,与文献报道的收率74%-77%相近。
实施例5:盐酸噻加宾的制备与纯化——经(R)-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐直接投料,与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-溴-1-丁烯的反应
将丙酮37.6L、无水碳酸钾3.93Kg、碘化钾68g、R-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐2.50Kg、1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-溴-1-丁烯2.66Kg,加入到50L玻璃自动反应釜中,反应物料避光,于15-25℃,搅拌72h。水泵减压抽滤,收集滤液,滤渣用丙酮洗涤,滤液经旋转蒸发得黄色至淡紫色浑浊油状物,约3.25Kg(溶剂残留量小于5%)。物料不经纯化,直接用于下一步的水解。
在50L自动反应釜中加入上步的噻加宾乙酯粗品3.25Kg和95%乙醇7.8L,搅拌溶解。搅拌下,加入4.0MNaOH溶液3.21L。于室温避光搅拌3小时。控制物料在温度20℃以下后,加入6.0M盐酸,中和至pH约1-2,物料经减压旋转蒸发后,再转回到反应釜中,在这油水混合物中加入二氯甲烷,析出大量固体,抽滤,以二氯甲烷洗涤得盐酸噻加宾的粗品I。
在50L自动反应釜中加入盐酸噻加宾的粗品I,蒸馏水7.5L和二氯甲烷7.5L,搅拌下,加入4.0MNaOH溶液1.7L,搅拌数分钟后,静止,两相大约分清,固体近全溶。冰水冷却下,在内温不超过25℃,缓慢滴加6.0M盐酸至pH1~2。析出结晶,抽滤,以二氯甲烷洗涤,得固体盐酸噻加宾粗品II。重复一次纯化过程得到类白色固体,再真空抽除二氯甲烷—得含水的盐酸噻加宾的纯品(因水份含量变动较大,此步不计算重量)。检测结果:总含量99.67%,杂质(RRT=1.13)为0.29%,其它单个杂质含量0.10%。
在50L的玻璃自动反应釜中加入上述的盐酸噻加宾纯品及蒸馏水10L。搅拌,夹套通热水加热至67~72℃全部溶解。加入活性炭,搅拌10min后,抽滤除去活性炭。清洗反应釜后,将滤液转移至50L的自动反应釜,将滤液冷却至30-40°C。缓慢滴加6.0M盐酸700mL,冷却析晶,滤饼以冰纯化水浇洗两次,抽干、真空干燥得类白色固体的、符合药用的盐酸噻加宾精品,精确称重2.10Kg(全程理论总收率62.7%),水分小于0.3%;Mp:192.3~195.1°C;其它各项检验结果符合USP35版标准。
实施例6:盐酸噻加宾的制备与纯化——经(R)-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐直接投料,与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-溴-1-丁烯的反应
将丙酮50L、无水碳酸钾5.30Kg、碘化钾82g、R-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐3.0Kg、1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-溴-1-丁烯3.20Kg,加入到100L反应釜中,反应物料避光,于15-25℃,搅拌72h。水泵减压抽滤,收集滤液,滤渣用丙酮洗涤,滤液经旋转蒸发得黄色至淡紫色浑浊油状物,约4Kg(溶剂残留量小于5%)。物料不经纯化,直接用于下一步的水解。
在50L反应釜中加入上步的噻加宾乙酯粗品约4Kg和95%乙醇10L,搅拌溶解。搅拌下,加入4.0MLiOH溶液4.0L。于室温避光搅拌3小时。控制物料在温度20℃以下后,加入6.0M盐酸,中和至pH约1-2,物料经减压旋转蒸发后,再转回到反应釜中,在这油水混合物中加入二氯甲烷,析出大量固体,抽滤,以二氯甲烷洗涤得盐酸噻加宾的粗品I。
在50L自动反应釜中加入盐酸噻加宾的粗品I,蒸馏水12L和二氯甲烷10L,搅拌下,加入4.0MLiOH溶液2.1L,搅拌数分钟后,静止,两相大约分清,固体近全溶。冰水冷却下,在内温不超过25℃,缓慢滴加6.0M盐酸至pH1~2。析出结晶,抽滤,以二氯甲烷洗涤,得固体盐酸噻加宾的粗品II。重复一次纯化过程得到类白色固体,真空下抽除二氯甲烷—得含水的盐酸噻加宾纯品(因水份含量变动较大,此步不计算重量)。检测结果:总含量99.75%,杂质(RRT=1.13)为0.28%,其它单个杂质含量小于0.10%。
在50L的玻璃自动反应釜中加入上述盐酸噻加宾纯品及蒸馏水10L。搅拌,夹套通热水加热至67~72℃全部溶解。加入活性炭,搅拌10min后,抽滤除去活性炭。清洗反应釜后,将滤液转移至50L的自动反应釜,将滤液冷却至40-50°C。缓慢滴加6.0M盐酸1L,冷却析晶,抽滤,滤饼以冰纯化水浇洗两次,再抽干、真空干燥得类白色固体的盐酸噻加宾精品,精确称重2.56Kg(全程理论总收率63.7%),测水分小于0.6%后,其它各项检验结果符合USP35版标准。
实施例7:盐酸噻加宾的制备与纯化——经(R)-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐直接投料,与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁烯-4-甲磺酸酯的反应
室温下R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐51.2g(167mmol),1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-甲磺酸酯-1-丁烯60.1g(167mmol),无水K2CO380.4g(583mmol),KI1.40g和丙酮830mL的混合物搅拌72小时,过滤除去无机盐,滤液旋转蒸发得淡紫色油状物,不经纯化,直接进行下步反应。
上步的噻加宾乙酯粗品溶于95%乙醇200mL,搅拌下,加入4.0MNaOH溶液62mL。于室温避光搅拌3小时。控制物料在温度20℃以下后,加入6.0M盐酸,中和至pH约1-2,物料经减压旋转蒸发后,在残留物中加入二氯甲烷,析出大量固体,抽滤,以二氯甲烷洗涤得盐酸噻加宾粗品I。
于盐酸噻加宾粗品I,蒸馏水150mL和二氯甲烷150mL混合物中搅拌下,加入4.0MNaOH溶液35mL,搅拌数分钟后,静止,两相大约分清,固体近全溶。冰水冷却下,在内温不超过25℃,缓慢滴加6.0M盐酸至pH1~2。析出结晶,抽滤,以二氯甲烷洗涤,得固体盐酸噻加宾粗品II。再重复一次“碱溶-酸成盐”过程,所得到的盐酸噻加宾纯品,再真空抽除二氯甲烷,检测结果:总含量99.70%,RRT=1.13的杂质为0.26%,其它单个杂质含量小于0.10%。
上述盐酸噻加宾纯品及蒸馏水200mL。加热至67~70℃全部溶解。将滤液冷却至30-40°C,缓慢滴加6.0M盐酸15mL,冷却析晶,抽滤,滤饼以冰纯化水浇洗两次,再抽干、真空干燥得类白色固体的、符合药用的盐酸噻加宾精品,水分含量0.1%,精确称重44g(全程理论总收率64%),其它各项检验符合USP35版标准。
实施例8:盐酸噻加宾的制备与纯化——经(R)-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐直接投料,与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁烯-4-对甲苯磺酸酯的反应
室温下R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐60.2g(197mmol),1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-对甲苯磺酸酯-1-丁烯86.1g(197mmol),无水K2CO394.8g(687mmol),KI1.67g和丙酮1000mL的混合物搅拌72小时,过滤除去无机盐,滤液旋转蒸发得红色油状物。
上步的噻加宾乙酯粗品溶于95%乙醇300mL,搅拌下,加入4.0MNaOH溶液95mL。于室温避光搅拌3小时。控制物料在温度20℃以下后,加入6.0M盐酸,中和至pH约1-2,物料经减压旋转蒸发后,加入二氯甲烷,析出大量固体,抽滤,以二氯甲烷洗涤得盐酸噻加宾粗品I。
于盐酸噻加宾粗品I,蒸馏水200mL和二氯甲烷200mL混合物中搅拌下,加入4.0MNaOH溶液49mL,搅拌数分钟后,静止,两相大约分清,固体近全溶。冰水冷却下,在内温不超过25℃,缓慢滴加6.0M盐酸至pH1~2。析出结晶,抽滤,以二氯甲烷洗涤,得固体盐酸噻加宾粗品II。再重复一次“碱溶-酸成盐”过程,所得到的盐酸噻加宾纯品,再真空抽除二氯甲烷,总含量99.74%,RRT=1.13的杂质为0.21%,其它单个杂质含量小于0.10%。
上述盐酸噻加宾纯品及蒸馏水300mL。加热至约70℃全部溶解。将滤液冷却至30-40°C,缓慢滴加6.0M盐酸45mL,冷却析晶。抽滤,滤饼以冰纯化水浇洗两次,再抽干、真空干燥得类白色固体的、符合药用的盐酸噻加宾精品,水分含量0.2%,精确称重45.5g(全程理论总收率56%),其它各项检验符合USP35版标准。
实施例9:盐酸噻加宾的制备与纯化——经(R)-哌啶-3-甲酸乙酯与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-溴-1-丁烯的反应
将丙酮700mL、无水碳酸钾53.0g(384mmol)、碘化钾0.82g、R-哌啶-3-甲酸乙酯30g(191mmol)、1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-溴-1-丁烯61.7g(191mmol),加入到1000mL反应瓶中,反应物料避光,于15-25℃,搅拌72h。水泵减压抽滤,收集滤液,滤渣用丙酮洗涤,滤液经旋转蒸发得黄色至淡紫色浑浊油状物,约40g(溶剂残留量小于5%)。物料不经纯化,直接用于下一步的水解。
在1000mL反应瓶中加入上步的噻加宾乙酯粗品和95%乙醇300mL,搅拌溶解。搅拌下,加入4.0MLiOH溶液140mL。于室温避光搅拌3小时。控制物料在温度20℃以下后,加入6.0M盐酸,中和至pH约1-2,物料经减压旋转蒸发后,再转回到反应釜中,在这油水混合物中加入二氯甲烷,析出大量固体,抽滤,以二氯甲烷洗涤得盐酸噻加宾粗品I。
在1000mL反应瓶中加入盐酸噻加宾粗品I,蒸馏水150mL和二氯甲烷120mL,搅拌下,加入4.0MLiOH溶液50mL,搅拌数分钟后,静止,两相大约分清,固体近全溶。冰水冷却下,在内温不超过25℃,缓慢滴加6.0M盐酸至pH1~2。析出结晶,抽滤,以二氯甲烷洗涤,得固体盐酸噻加宾粗品II。再重复一次“碱溶-酸成盐”过程,所得到的盐酸噻加宾纯品,再真空抽除二氯甲烷得到类白色固体—含水的盐酸噻加宾纯品(因水份含量变动较大,此步不计算重量),检测结果:含量99.73%,RRT=1.13的杂质为0.22%,其它单个杂质含量小于0.10%。
在500mL反应瓶中加入上述盐酸噻加宾纯品及蒸馏水110mL。搅拌加热至67~72℃全部溶解。加入活性炭,搅拌15min后,抽滤除去活性炭。清洗反应釜后,将滤液转移至反应瓶中,将滤液冷却至40-50°C。缓慢滴加6.0M盐酸11mL,冷却析晶,抽滤,滤饼以冰纯化水浇洗两次,再抽干、真空干燥得类白色固体的盐酸噻加宾精品,精确称重47.0g(全程理论总收率59.7%),测水分小于0.3%后,其它各项检验符合USP35版标准。
实施例10:盐酸噻加宾的制备与纯化——经(R)-哌啶-3-甲酸乙酯与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁烯-4-对甲苯磺酸酯的反应
室温下R-哌啶-3-甲酸乙酯62.0g(400mmol),1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-对甲苯磺酸酯-1-丁烯172g(398mmol),无水K2CO3200g(1.45mol),KI3.5g和丙酮3L的混合物搅拌72小时,过滤除去无机盐,滤液旋转蒸发得红色油状物。
上步的噻加宾乙酯粗品溶于95%乙醇700mL,搅拌下,加入4.0MNaOH溶液200mL。于室温避光搅拌3小时。控制物料在温度20℃以下后,加入6.0M盐酸,中和至pH约1-2,物料经减压旋转蒸发后,加入二氯甲烷,析出大量固体,抽滤,以二氯甲烷洗涤得盐酸噻加宾粗品I。
于盐酸噻加宾粗品I,蒸馏水500mL和二氯甲烷500mL混合物中搅拌下,加入4.0MNaOH溶液100mL,搅拌数分钟后,静止,两相大约分清,固体近全溶。冰水冷却下,在内温不超过25℃,缓慢滴加6.0M盐酸至pH1~2。析出结晶,抽滤,以二氯甲烷洗涤,得固体盐酸噻加宾粗品II。再重复一次“碱溶-酸成盐”过程,所得到的盐酸噻加宾纯品,再真空抽除二氯甲烷,检测结果:总含量99.66%,杂质(RRT=1.13)的含量为0.29%,其它单个化学杂质小于0.1%。
上述的盐酸噻加宾纯品及蒸馏水600mL。加热至约70℃全部溶解。将滤液冷却至30-40°C,缓慢滴加6.0M盐酸60mL,冷却析晶,抽滤,滤饼以冰纯化水浇洗两次,再抽干、真空干燥得类白色固体的、符合药用的盐酸噻加宾精品,水分含量0.4%,精确称重93.9g(全程理论总收率57%),其它各项检验符合USP35版标准。
实施例11:盐酸噻加宾的制备与纯化——经(R)-哌啶-3-甲酸乙酯与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁烯4-甲磺酸酯的反应
室温下R-哌啶-3-甲酸乙酯62.0g(395mmol)、1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-甲磺酸酯-1-丁烯133g(395mmol)、无水K2CO3200g(1.45mol)、KI3.5g和丙酮3L的混合物搅拌72小时,过滤除去无机盐,滤液旋转蒸发得红色油状物。
上步的噻加宾乙酯粗品溶于95%乙醇700mL,搅拌下,加入4.0MNaOH溶液200mL。于室温避光搅拌3小时。控制物料在温度20℃以下后,加入6.0M盐酸,中和至pH约1-2,物料经减压旋转蒸发后,加入二氯甲烷,析出大量固体,抽滤,以二氯甲烷洗涤得盐酸噻加宾的粗品I。
于盐酸噻加宾粗品I,蒸馏水500mL和二氯甲烷500mL混合物中搅拌下,加入4.0MNaOH溶液100mL,搅拌数分钟后,静止,两相大约分清,固体近全溶。冰水冷却下,在内温不超过25℃,缓慢滴加6.0M盐酸至pH1~2。析出结晶,抽滤,以二氯甲烷洗涤,得固体盐酸噻加宾的粗品II。再重复一次“碱溶-酸成盐”过程,所得到的盐酸噻加宾纯品,再真空抽除二氯甲烷,检测结果:总含量99.71%,杂质(RRT=1.13)为0.23%,单个化学杂质小于0.1%,。
上述的盐酸噻加宾纯品及蒸馏水600mL。加热至约70℃全部溶解。将滤液冷却至30°C左右,缓慢滴加6.0M盐酸72mL,冷却至室温析晶,抽滤、滤饼以冰纯化水浇洗两次,再抽干、真空干燥得类白色固体的、符合药用的盐酸噻加宾精品,水分含量0.4%,精确称重92.3g(全程理论总收率56%),其它各项检验USP35版标准。
Claims (4)
1.一种盐酸噻加宾的制备与纯化方法,其特征在于包括以下步骤:
步骤1):烃化剂1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-X-1-丁烯,X=Cl、Br、I、OTs、OMs(1),与R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐(2)或者R-哌啶-3-甲酸乙酯(5)进行烃化反应,制备噻加宾乙酯(3)的粗品;
步骤2):由步骤1)制备的噻加宾乙酯(3)的粗品,经强碱水解,再盐酸酸化成盐,得到盐酸噻加宾(4)的粗品I;
步骤3):盐酸噻加宾(4)的粗品I经两次“在二氯甲烷-水系统中,经强碱溶解,再以盐酸成盐结晶”的纯化过程,获得高纯度盐酸噻加宾(4)的纯品;
步骤1)中,将1份重量的烃化剂(1)与1份重量的R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐(2),在无水碳酸钾存在下,以丙酮为溶剂,碘化钾作催化剂,在室温下避光搅拌72小时以上;或由1.0eq烃化剂(1)和1.0eqR-哌啶-3-甲酸乙酯(5),以丙酮为溶剂,KI催化,在2.5eq无水碳酸钾存在下进行反应;
烃化剂(1)与R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐(2)反应时,无水碳酸钾与烃化剂(1)的摩尔比3~10:1;
步骤3)中的“二氯甲烷-水系统”,二氯甲烷的体积与R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐(2)或R-哌啶-3-甲酸乙酯(5)的摩尔比为2~5:1,体积单位为L。
2.根据权利要求1所述的盐酸噻加宾的制备与纯化方法,其特征在于:在步骤2和步骤3中,所述强碱为氢氧化钾,氢氧化钠或氢氧化锂,其碱的用量为R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐(2)或R-哌啶-3-甲酸乙酯(5)摩尔数的0.8~5倍。
3.根据权利要求1所述的盐酸噻加宾的制备与纯化方法,其特征在于:步骤1)中烃化剂(1)与R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐(2)反应时,无水碳酸钾与烃化剂(1)的摩尔比为3.5:1。
4.根据权利要求1所述的盐酸噻加宾的制备与纯化方法,其特征在于:步骤3)中二氯甲烷的体积与R-哌啶-3-甲酸乙酯·L-酒石酸盐(2)或R-哌啶-3-甲酸乙酯(5)的摩尔比为2:1,体积单位为L。
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