CN102146079B - 一种丁溴东莨菪碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丁溴东莨菪碱的制备方法，包括：（1）东莨菪碱与溴代正丁烷加热回流进行反应；（2）丁溴东莨菪碱粗品的制备；（3）丁溴东莨菪碱粗品的精制。本发明利用溴代正丁烷对东莨菪碱有良好的溶解性能，而对反应产物丁溴东莨菪碱溶解度较差的理化特征，使东莨菪碱与过量的溴代正丁烷反应，通过提高反应温度，加快反应速度，缩短反应时间，从而提高了丁溴东莨菪碱收率。本发明所述的丁溴东莨菪碱制备方法，没有使用任何介质，溴代正丁烷既是合成丁溴东莨菪碱的原料，也是反应的溶剂，性质稳定，反应结束后，过量的溴代正丁烷比较容易回收处理，并可重复利用、有利于降低成本、保护环境。
Description
技术领域
本发明涉及一种丁溴东莨菪碱的制备方法。
背景技术
丁溴东莨菪碱是一种外周抗胆碱药，由德国Boehringer公司开发，1956年2月上市。该药物用于各种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛或胃肠道蠕动亢进等。此外，该药物临床上还用于胃、十二指肠、结肠纤维内窥镜检查的术前准备，内镜逆行胰胆管造影，和胃十二指肠、结肠的气钡低张造影或CT扫描的术前准备，可减少或抑制胃肠蠕动，是一种常用的消化系统解痉药物。
文献报道的丁溴东莨菪碱的制备方法主要有以下两种：
（1） 法以乙腈为反应介质，东莨菪碱与溴代正丁烷于65℃回流反应160小时，制得丁溴东莨碱，收率为65%；（2）法为东莨菪碱与溴代正丁烷于70℃密闭反应50~80℃小时，得丁溴东莨菪碱，收率约30%。
上述两种方法中，尽管方法各异，但合成路线相同，由东莨菪碱与溴代正丁烷反应制得，其化学反应式如下：
（2）法收率低，不具应用价值，据悉目前丁溴东莨菪碱大多采用（1）法。
然而，（1）法虽然工艺比较成熟，但收率仍偏低，成本较高，尤其是使用乙腈为反应介质，其价格高，用量大，而且乙腈为一级易燃液体，有毒，给安全生产和环境保护带来一定的压力。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种收率高，成本低，环保的丁溴东莨菪碱的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的丁溴东莨菪碱的制备方法，包括以下步骤：
（1）东莨菪碱与溴代正丁烷加热回流进行反应；
（2）丁溴东莨菪碱粗品的制备；
（3）丁溴东莨菪碱粗品的精制。
在上述丁溴东莨菪碱的制备方法中，所述步骤（1）为：在反应器中加入所述东莨菪碱和溴代正丁烷，加热回流，反应生成丁溴东莨菪碱；反应完毕，将该反应物冷却至室温，除去油状液体，残留物减压浓缩至干，得反应产物。
在上述丁溴东莨菪碱的制备方法中，所述东莨菪碱和溴代正丁烷的配比为1（g）：1.5（ml）~1（g）：10（ml），反应温度为70~100℃，反应时间为15~40小时。最佳是：东莨菪碱和溴代正丁烷的配比为1（g）：3(ml)；反应温度为90℃，反应时间为30小时。
在上述丁溴东莨菪碱的制备方法中，所述步骤（2）操作方法为：在所述的反应产物中加入3倍量的无水乙醇，加热溶解，放置室温，析出结晶后于冰箱（8—10℃）放置过夜，过滤，用冰冷无水乙醇洗涤结晶，抽干，真空干燥，得丁溴东莨菪碱粗品。
在上述丁溴东莨菪碱的制备方法中，所述步骤（3）操作方法为：在所述丁溴东莨菪碱粗品中加入5倍量的无水乙醇，加热溶解后，趁热过滤，滤液放置室温，析出结晶后于冰箱（8~10℃）放置过夜；过滤，用冰冷无水乙醇洗涤结晶，抽干，真空干燥，得丁溴东莨菪碱。
在上述丁溴东莨菪碱的制备方法中，所述的真空干燥，其操作条件为：温度70℃，压力-0.095Mpa，干燥时间4小时。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明利用溴代正丁烷对东莨菪碱有良好的溶解性能，而对反应产物丁溴东莨菪碱溶解度较差的理化特征，使东莨菪碱与过量的溴代正丁烷反应，通过提高反应温度，加快反应速度，缩短反应时间，从而提高了丁溴东莨菪碱收率。
本发明所述的丁溴东莨菪碱制备方法，没有使用任何介质，溴代正丁烷既是合成丁溴东莨菪碱的原料，也是反应的溶剂，性质稳定，反应结束后，过量的溴代正丁烷比较容易回收处理，并可重复利用、有利于降低成本、保护环境。
因此，本发明所述的丁溴东莨菪碱的制备方法具有工艺简单，收率高，成本低，原料可重复利用的特点，有较好的工业生产应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例子对本发明作进一步说明。
（1）丁溴东莨菪碱粗品的制备
在配有玻璃冷凝管的100ml园底烧瓶中加入10克（0.033摩尔）东莨菪碱，
30ml（0.278摩尔）溴代正丁烷，搅拌，水浴加热，于90℃回流反应30小时。反应毕，将反应物冷至室温，分去油状液体，残留物于75减压浓缩至干，加入30ml无水乙醇，加热溶解后，放置室温，析出结晶后于冰箱（8~10℃）放置过夜。过滤，结晶用无水乙醇洗涤，抽干，于70真空干燥4小时，得丁溴东莨菪碱粗品9.6克。
（2）精制
于100ml园底烧瓶中加入9.6g丁溴东莨菪碱粗品，45ml无水乙醇，加热溶
解后趁热过滤，滤液放置室温，析出结晶后于冰箱（8~10℃）放置过夜。过滤，结晶用无水乙醇洗涤，抽干后于70℃真空干燥4小时，得丁溴东莨菪碱8.2克，纯度为99.2%（HPLC），收率82%。
Claims (1)
1.一种丁溴东莨菪碱的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）东莨菪碱与溴代正丁烷加热回流进行反应；
（2）丁溴东莨菪碱粗品的制备；
（3）丁溴东莨菪碱粗品的精制；
所述东莨菪碱和溴代正丁烷的配比为1：3，单位g/ml，反应温度为90℃，反应时间为30小时；
所述步骤（1）为：在反应器中加入所述东莨菪碱和溴代正丁烷，加热回流，反应生成丁溴东莨菪碱；反应完毕，将该反应物冷却至室温，除去油状液体，残留物减压浓缩至干，得反应产物；
所述步骤（2）操作方法为：在所述的反应产物中加入3倍量的无水乙醇，加热溶解，放置室温，析出结晶后在冰箱中于8—10℃放置过夜，过滤，用冰冷无水乙醇洗涤结晶，抽干，真空干燥，得丁溴东莨菪碱粗品；
所述步骤（3）操作方法为：在所述丁溴东莨菪碱粗品中加入5倍量的无水乙醇，加热溶解后，趁热过滤，滤液放置室温，析出结晶后在冰箱中于8~10℃放置过夜；过滤，用冰冷无水乙醇洗涤结晶，抽干，真空干燥，得丁溴东莨菪碱。
2、如权利要求1所述的丁溴东莨菪碱的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）和步骤（3）中的真空干燥，其操作条件为：温度70℃，压力-0.095Mpa，干燥时间4小时。
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