CN109053721B - 一种药用丁溴东莨菪碱的制备方法 - Google Patents

一种药用丁溴东莨菪碱的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种药用丁溴东莨菪碱的制备方法，包括以下步骤：(1)丁溴东莨菪碱粗品的制备：将东莨菪碱、溴正丁烷和溶剂A混匀，加热回流反应，反应完毕后，加入溶剂B减压浓缩，得丁溴东莨菪碱粗品；(2)纯化：将步骤(1)获得的丁溴东莨菪碱粗品用溶剂C重结晶，真空干燥，即得所述药用丁溴东莨菪碱。本发明提供的丁溴东莨菪碱制备方法，具有工艺操作简便、收率高、成本低、产品纯度高和易于工业化生产等优点。

Description

一种药用丁溴东莨菪碱的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种药用丁溴东莨菪碱的制备方法。
背景技术
丁溴东莨菪碱是一种胆碱受体阻滞药，其化学名为：溴化6β，7β-环氧-3α-羟基-8-丁基-lα-H，5αH-托烷(-)-托品酸酯。分子式：C21H30BrNO4。1950年由德国Boehringer公司开发，商品名补斯可胖(Buscopan)。丁溴东莨菪碱具有平滑肌解痉作用外，还可抑制神经节的传导，作用于副交感神经系统，是一种用于治疗腹部绞痛、食道痉挛、肾绞痛的药物。
文献报道的丁溴东莨菪碱的合成方法主要有以下两种：(1)法以乙腈为介质，东莨菪碱和溴正丁烷65℃回流反应160小时，收率65％；(2)法为东莨菪碱和溴正丁烷于70℃密闭反应40小时，收率55％。目前国内主要使用(1)法合成丁溴东莨菪碱，工艺成熟，但收率偏低，反应周期长。中国专利公开一种“一种丁溴东莨菪碱的制备方法”(ZL201110047709.3)，该方法将东莨菪碱和溴正丁烷直接反应，溴正丁烷即是原料也是反应的溶剂。东莨菪碱和溴正丁烷的配比1(g)：3(ml)，反应温度为90℃，反应时间为30h。纯化步骤分别采用3倍量和5倍量的无水乙醇两次重结晶，收率82％，纯度99.2％，该方法反应过程中未使用其他溶剂，反应体系后期容易产物结块析出，阻碍反应正向进行，导致收率较低。中国专利“东莨菪碱衍生物的合成及检测方法”(ZL 200810023880.9)，报道了在东莨菪碱、溴正丁烷和乙腈的反应体系中，加入碱性物质与卤代烃自身副反应产生的卤化氢反应，使反应正向进行。该法在反应4h后，要充分过滤加入的碱性催化剂，加大后处理难度，且收率也较低，只有77.3％。
由于现有技术存在收率低，后处理难度大，成品质量达不到欧洲药典等缺陷，因此要开发一种收率高，后处理简单，成品质量符合欧洲药典规定的丁溴东莨菪碱制备及其纯化工艺。
发明内容
基于此，本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种药用丁溴东莨菪碱的制备方法，具有工艺操作简便、收率高、成本低、产品纯度高和易于工业化生产等优点。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种药用丁溴东莨菪碱的制备方法，包括以下步骤：
(1)丁溴东莨菪碱粗品的制备：将东莨菪碱、溴正丁烷和溶剂A混匀，加热回流反应，反应完毕后，加入溶剂B减压浓缩，得丁溴东莨菪碱粗品；
(2)纯化：将步骤(1)获得的丁溴东莨菪碱粗品用溶剂C重结晶，真空干燥，即得所述药用丁溴东莨菪碱。
优选地，所述步骤(1)中东莨菪碱、溴正丁烷和溶剂A的加料方式为以下任一种：
(a)东莨菪碱先溶解于溴正丁烷中，再加入溶剂A；
(b)东莨菪碱先溶解于溶剂中，再加入溴正丁烷；
(c)溴正丁烷和溶剂A混合后再加入到东莨菪碱中。
更优选地，所述步骤(1)中东莨菪碱、溴正丁烷和溶剂A的加料方式为(a)。
优选地，所述步骤(1)中溶剂A选自乙腈、氯仿、吡啶、乙酸乙酯、二氯乙烷和1,4-二氧六环中的至少一种。
优选地，所述步骤(1)中溶剂B选自体积分数为70～100％的甲醇或甲醇溶液、体积分数为70～100％的乙醇或乙醇溶液、体积分数为70～100％的异丙醇或异丙醇溶液。
优选地，所述步骤(1)中东莨菪碱与溴正丁烷的质量体积比为1g：(0.5～1.5)mL；东莨菪碱与溶剂A的质量体积比为1g：(0.2～2)mL。
优选地，所述步骤(1)中加热回流反应温度为65～80℃，反应时间为20～60h。
优选地，所述步骤(2)中溶剂C选自体积分数为70～100％的甲醇或甲醇溶液、体积分数为70～100％的乙醇或乙醇溶液、体积分数为70～100％的异丙醇或异丙醇溶液。
优选地，所述步骤(2)中溶剂C的使用量为：步骤(1)中东莨菪碱与溶剂C的重量体积比为1g：(1～5)mL。
优选地，所述步骤(2)中重结晶次数为1～4次。
优选地，所述步骤(2)中真空干燥温度为70～100℃，干燥时间为5～16h。
本发明所述制备方法步骤(1)中反应的转化率为84％～90％，东莨菪碱粗品的产物含量87％～89％，其他对应欧典的杂质含量分别如下：杂质C：0.2％～0.3％，杂质A：6％～8％，杂质E：0.6％～0.8％，杂质G：1.1％～1.5％，杂质F：0.1％～0.3％；步骤(2)总收率在110％以上，成品含量符合欧洲药典的规定(含量≥99.0％，总杂质≤0.4％，东莨菪碱杂质量≤0.1％，其它单个最大杂质量≤0.2％，pH 5.5～6.5，干燥失重≤2.5％，炽灼残渣≤0.1％)。
本发明所涉及的化学反应方程式为：
Figure BDA0001710274230000031
相对于现有技术，本发明的有益效果为：(1)本发明方法制备得到的东莨菪碱粗品转移率高、目标产物含量高、总体杂质低、原料残留少，同时本发明所得的粉末状粗品有利于后续处理的溶解过程，大大缩短工艺处理时间，具备明显的工业化优势；(2)本发明制备方法工艺路线后处理简便，总体收率高，产品质量符合欧洲药典要求；(3)本发明制备方法具有工艺操作简便，收率高，成本低，产品纯度高，易于工业化生产的优点，是一条理想的丁溴东莨菪碱制备以及纯化路线。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明药用丁溴东莨菪碱制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)丁溴东莨菪碱粗品的制备：将5g东莨菪碱溶解于2.5ml溴正丁烷中，然后加入1ml乙腈，65℃加热反应60h；反应结束后，加入东莨菪碱重量0.5倍体积的体积分数为70％的乙醇溶液减压浓缩，得丁溴东莨菪碱粗品；
(2)纯化：将上述丁溴东莨菪碱粗品加入6ml体积分数为70％的甲醇溶液，溶解完全后，趁热过滤，放置室温，析出晶体后放置于冰箱中冷藏4h，过滤，洗涤抽干，再加入6ml体积分数为70％的甲醇溶液重复上述操作，进行第二、三、四次重结晶，最后于70℃真空干燥16h，即得所述药用丁溴东莨菪碱。
经检测，得成品5.5g，收率110％，纯度99.7％。东莨菪碱杂质量0.09％，其它单个最大杂质量0.18％，含量99.3％。
实施例2
本发明药用丁溴东莨菪碱制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)丁溴东莨菪碱粗品的制备：将5g东莨菪碱溶解于7.5ml溴正丁烷中，然后加入10ml吡啶，80℃加热反应20h；反应结束，加入东莨菪碱重量5倍体积的无水乙醇减压浓缩，得丁溴东莨菪碱粗品；
(2)纯化：将上述丁溴东莨菪碱粗品加入25ml无水甲醇，溶解完全后，趁热过滤，放置室温，析出晶体后放置于冰箱中冷藏4h，然后于100℃真空干燥5h，即得所述药用丁溴东莨菪碱。
经检测，得成品6g，收率120％，纯度99.6％。东莨菪碱杂质量0.07％，其它单个最大杂质量0.16％，含量99.6％。
实施例3
本发明药用丁溴东莨菪碱制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)丁溴东莨菪碱粗品的制备：将20g东莨菪碱溶解于30ml溴正丁烷中，然后加入20ml乙腈，80℃加热反应35h；反应结束，加入东莨菪碱重量3倍体积的体积分数为90％的甲醇溶液减压浓缩，得丁溴东莨菪碱粗品；
(2)纯化：将上述丁溴东莨菪碱粗品加入40ml体积分数为75％的乙醇溶液，溶解完全后，趁热过滤，放置室温，析出晶体后放置于冰箱中冷藏4h，过滤，洗涤抽干，再加入30ml体积分数为75％的乙醇溶液重复上述操作，进行第二次重结晶，最后于100℃真空干燥4h，即得所述药用丁溴东莨菪碱。
经检测，得成品23.6g，收率118％，纯度99.6％。东莨菪碱杂质量0.07％，其它单个最大杂质量0.15％，含量99.7％。
实施例4
本发明药用丁溴东莨菪碱制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)丁溴东莨菪碱粗品的制备：将50g东莨菪碱溶解于55ml溴正丁烷中，然后加入30ml氯仿-乙腈(1:1)，70℃加热反应50h；反应结束，加入东莨菪碱重量2倍体积的体积分数为95％的乙醇溶液减压浓缩，得丁溴东莨菪碱粗品；
(2)纯化：将上述丁溴东莨菪碱粗品加入125ml无水异丙醇，溶解完全后，趁热过滤，放置室温，析出晶体后放置于冰箱中冷藏4h，过滤，洗涤抽干，再加入100ml和80ml无水丙醇重复上述操作，进行第二、三次重结晶，最后于100℃真空干燥6h，即得所述药用丁溴东莨菪碱。
经检测，得成品58g，收率116％，纯度99.8％。东莨菪碱杂质量0.05％，其它单个最大杂质量0.10％，含量99.7％。
实施例5
本发明药用丁溴东莨菪碱制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)丁溴东莨菪碱粗品的制备：将100g东莨菪碱溶解于120ml溴正丁烷中，然后加入160ml二氯乙烷，80℃加热反应30h；反应结束后，加入东莨菪碱重量5倍体积的无水甲醇减压浓缩，得丁溴东莨菪碱粗品；
(2)纯化：将上述丁溴东莨菪碱粗品加入180ml体积分数为95％的乙醇溶液，溶解完全后，趁热过滤，放置室温，析出晶体后放置于冰箱中冷藏4h，过滤，洗涤抽干，再加入150ml，130ml，110ml体积分数为95％的乙醇溶液重复上述操作，进行第二、三、四次重结晶，最后于95℃真空干燥7h，即得所述药用丁溴东莨菪碱。
经检测，得成品111g，收率111％，纯度99.8％。东莨菪碱杂质量0.04％，其它单个最大杂质量0.11％，含量99.8％。
实施例6
本发明药用丁溴东莨菪碱制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)丁溴东莨菪碱粗品的制备：将200g东莨菪碱溶解于210ml溴正丁烷中，然后加入100ml乙腈，80℃加热反应30h；反应结束后，加入东莨菪碱重量4倍体积的体积分数为80％的乙醇溶液减压浓缩，得丁溴东莨菪碱粗品；
(2)纯化：将上述丁溴东莨菪碱粗品加入750ml体积分数为75％的乙醇溶液，溶解完全后，趁热过滤，放置室温，析出晶体后放置于冰箱中冷藏4h，过滤，洗涤抽干，最后于95℃真空干燥5h，即得所述药用丁溴东莨菪碱。
经检测，得成品236g，收率118％，纯度99.6％。东莨菪碱杂质量0.08％，其它单个最大杂质量0.18％，含量99.5％。
实施例7
本发明药用丁溴东莨菪碱制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)丁溴东莨菪碱粗品的制备：将200g东莨菪碱溶解于250ml溴正丁烷中，然后加入300ml吡啶，80℃加热反应60h；反应结束后，加入东莨菪碱重量4.5倍体积的体积分数为75％的甲醇溶液减压浓缩，得丁溴东莨菪碱粗品；
(2)纯化：将上述丁溴东莨菪碱粗品加入300ml无水乙醇，溶解完全后，趁热过滤，放置室温，析出晶体后放置于冰箱中冷藏4h，过滤，洗涤抽干，再加入240ml无水乙醇重复上述操作，进行第二次重结晶，最后于100℃真空干燥6h，即得所述药用丁溴东莨菪碱。
经检测，得成品224g，收率112％，纯度99.6％。东莨菪碱杂质量0.08％，其它单个最大杂质量0.17％，含量99.6％。
实施例8
本发明药用丁溴东莨菪碱制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)丁溴东莨菪碱粗品的制备：将500g东莨菪碱溶解于720ml溴正丁烷中，然后加入400ml乙腈-吡啶(1:1)，80℃加热反应35h；反应结束后，加入东莨菪碱重量2.5倍体积的体积分数为95％的异丙醇溶液减压浓缩，得丁溴东莨菪碱粗品；
(2)纯化：将上述丁溴东莨菪碱粗品加入1000ml体积分数为95％的乙醇溶液，溶解完全后，趁热过滤，放置室温，析出晶体后放置于冰箱中冷藏4h，过滤，洗涤抽干，再加入750ml，500ml体积分数为95％的乙醇溶液重复上述操作，进行第二、三次重结晶，最后于95℃真空干燥7h，即得所述药用丁溴东莨菪碱。
经检测，得成品570g，收率114％，纯度99.7％。东莨菪碱杂质量0.08％，其它单个最大杂质量0.12％，含量99.7％。
实施例9
本发明药用丁溴东莨菪碱制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)丁溴东莨菪碱粗品的制备：将5kg东莨菪碱溶解于6.7L溴正丁烷中，然后加入8.3L乙酸乙酯，78℃加热反应50h；反应结束后，加入东莨菪碱重量1.5倍体积的无水甲醇减压浓缩，得丁溴东莨菪碱粗品；
(2)纯化：将上述丁溴东莨菪碱粗品加入20L体积分数为90％的乙醇溶液，溶解完全后，趁热过滤，放置室温，析出晶体后放置于冰箱中冷藏4h，过滤，洗涤抽干，再加入15L体积分数为90％的乙醇溶液重复上述操作，进行第二次重结晶，最后于90℃真空干燥5h，即得所述药用丁溴东莨菪碱。
经检测，得成品5.7g，收率114％，纯度99.7％。东莨菪碱杂质量0.07％，其它单个最大杂质量0.16％，含量99.6％。
实施例10
本发明药用丁溴东莨菪碱制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)丁溴东莨菪碱粗品的制备：将50kg东莨菪碱溶解于65L溴正丁烷中，然后加入80L 1-4二氧六环，80℃加热反应50h；反应结束后，加入东莨菪碱重量3.5倍体积的体积分数为95％的异丙醇溶液减压浓缩，得丁溴东莨菪碱粗品；
(2)纯化：将上述丁溴东莨菪碱粗品加入150L体积分数为90％的乙醇溶液，溶解完全后，趁热过滤，放置室温，析出晶体后放置于冰箱中冷藏4h，过滤，洗涤抽干，再加入125L体积分数为90％的乙醇溶液重复上述操作，进行第二次重结晶，最后于100℃真空干燥7h，即得所述药用丁溴东莨菪碱。
经检测，得成品58kg，收率116％，纯度99.7％。东莨菪碱杂质量0.08％，其它单个最大杂质量0.17％，含量99.6％。
对比例1
为研究本发明方法制备得到的药用丁溴东莨菪碱的质量，设置以下实验组：
实验组1：使用实施例1所述方法制备药用丁溴东莨菪碱。
对照组1：使用中国专利ZL 201110047709.3实施例1所述方法制备药用丁溴东莨菪碱。
对照组2：使用中国专利200810023880.9实施例3所述方法制备药用丁溴东莨菪碱。
对各组制备得到的药用丁溴东莨菪碱的收率和成品质量进行检测，结果如表1所示：
表1各组制备得到的药用丁溴东莨菪碱的收率和成品质量检测结果
Figure BDA0001710274230000091
上述结果显示，本发明方法制备得到的药用丁溴东莨菪碱收率和质量均明显优于对照组1和对照组2，说明现有技术达不到本发明制备方法所能达到的效果，本发明在成品质量和成品质量收率方面有着显著的优势。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (5)

1.一种药用丁溴东莨菪碱的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)丁溴东莨菪碱粗品的制备：将东莨菪碱、溴正丁烷和溶剂A混匀，加热回流反应，反应完毕后，加入溶剂B减压浓缩，得粉末状丁溴东莨菪碱粗品；
(2)纯化：将步骤(1)获得的丁溴东莨菪碱粗品用溶剂C重结晶，真空干燥，即得所述药用丁溴东莨菪碱；
其中，所述溶剂A选自乙腈、氯仿、吡啶、乙酸乙酯、二氯乙烷和1,4-二氧六环中的至少一种，所述溶剂B选自体积分数为70～100％的甲醇或甲醇溶液、体积分数为70～100％的乙醇或乙醇溶液、体积分数为70～100％的异丙醇或异丙醇溶液；所述溶剂C选自体积分数为70～100％的甲醇或甲醇溶液、体积分数为70～100％的乙醇或乙醇溶液、体积分数为70～100％的异丙醇或异丙醇溶液；所述步骤(1)中，东莨菪碱与溴正丁烷的质量体积比为1g：(0.5～1.5)mL，东莨菪碱与溶剂A的质量体积比为1g：(0.2～2)mL，加热回流反应温度为65～80℃，反应时间为20～60h。
2.根据权利要求1所述的药用丁溴东莨菪碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中东莨菪碱、溴正丁烷和溶剂A的加料方式为以下任一种：
(a)东莨菪碱先溶解于溴正丁烷中，再加入溶剂A；
(b)东莨菪碱先溶解于溶剂中，再加入溴正丁烷；
(c)溴正丁烷和溶剂A混合后再加入到东莨菪碱中。
3.根据权利要求1所述的药用丁溴东莨菪碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中溶剂C的使用量为：步骤(1)中东莨菪碱与溶剂C的重量体积比为1g：(1～5)mL。
4.根据权利要求1所述的药用丁溴东莨菪碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中重结晶次数为1～4次。
5.根据权利要求1所述的药用丁溴东莨菪碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中真空干燥温度为70～100℃，干燥时间为5～16h。
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