DE856890C

DE856890C - Verfahren zur Herstellung von Scopolaminbrombutylat

Info

Publication number: DE856890C
Application number: DEB13196A
Authority: DE
Inventors: Franz Dr Adickes
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1950-12-28
Filing date: 1950-12-28
Publication date: 1952-11-24

Description

Verfahren zur Herstellung von Scopolaminbrombutylat Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Scopolaminbrombutylat, das bemerkenswerte therapeutische Eigenschaften besitzt.
Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung von Scopolaminbrombutylat durch Einwirkung von überschüssigem n-Butylbromid auf Scopolaminbase, die in organischen Lösungsmitteln gelöst ist. Es ist zweckmäßig, ein organisches Lösungsmittel von stark polarem Charakter, wie z. B. Acetonitril, zu verwenden. Andere organische Lösungsmittel, die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in Betracht kommen, sind beispielsweise Chloroform, .Alkohol und Aceton. Wenn man Butylbromid im Überschuß anwendet, kann man gegebenenfalls auch ohne Lösungsmittel arbeiten. Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildete Scopolaminbrombutylat kristallisiert verhältnismäßig langsam aus, und wenn man bei erhöhten Temperaturen arbeitet, z. B. bei 65° C, kommt eine Umsetzungszeit von einer Woche und mehr in Betracht. Beim Arbeiten bei Zimmertemperatur kann die Umsetzungszeit bis zu llz Jahr und mehr betragen. Durch Impfen der Reaktionsmischung mit Scopolaminbrombutylatkristallen kann man die Zeit bis zum Einsetzen der Kristallisation verkürzen.
In der Patentschrift 698 274 ist ein Verfahren zur Herstellung von quaternären Scopolaminsalzen beschrieben, wobei auch die Herstellung von Scopolaminbrombutylat erwähnt wird. Wie festgestellt @\ urde, beruhen die in der genannten deutschen Patentschrift entlialtenenAngaben auf einem Irrtum, und man erhält nach den dort angegebenen Verfahrensmaßnahmen keine quaternären Scopolaminsalze und insbesondere kein Scopolaminbromhutylat. Auch die Angabe, daß man aus Scopolaminbase und den entsprechenden Alkylestern starker Säuren auf üblichem Wege keine quaternären Scopolaminsalze erzielen könne, beruht auf einem Irrtum.
In der Patentschrift 698 274 wird für das Scopolaniinbrombutylat ein Schmelzpunkt von 195 bis 197' C angegeben. Tatsächlich hat aber diese Verbindung, wie bei den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen und rein dargestellten Substanzen festgestellt wurde, einen Schmelzpunkt von 1.12 bis 144° C.
Auch die in der deutschen Patentschrift enthaltene Angabe, daß Scopolaminbrombutylat am Kaninchenauge etwa zehnmal stärker wirke als Scopolamin, ist nicht zutreffend. Tatsächlich ist die Wirkung von Scopolaminbrombutylat mindestens zweihundertmal schwächer als diejenige des Scopolamins und etwa fünfhundertmal scliw-ächer als diejenige des Atropins. Infolge dieses günstigen Verhaltens sowie des Umstandes, daß beim Scopolaminbrombutylat die Wirkung auf das Herz nur '/so derjenigen des Atropins beträgt, wobei die Wirkung auf Magen, Darm und Gallenblase etwa gleich derjenigen des Atropins ist, und der weitgehenden Ungiftigkeit hat das Scopolaminbrombutylat eine ganz außerordentliche Bedeutung als Spasmolyticum.

Im folgenden soll die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens an Hand von zwei Ausführungsbeispielen näher erläutert werden. Beispiel i 1300 g Scopolaminbase werden mit 60o ccm gereinigtem Acetonitril und 350 g n-Butylbromid am Rückflußkühler unter öfterem Umschütteln im Ölbad 16o Stunden auf 65° C erhitzt. Die entstandene ölige Schicht läßt man absitzen, die überstehende Flüssigkeit wird abgegossen. Die ölige Schicht wird nun heiß in Methylalkohol gelöst und der Kristallisation überlassen. Die Scopolaminbrombutylatkristalle werden abgesaugt und gegebenenfalls nochmals aus Methylalkohol umkristallisiert.

Da sie noch i Mol Kristallmethylalkohol enthalten,

werden sie im Vakuum bei So- C 1>1s zur Gewichts-

konstanz getrocknet. F. = 1.I2 bis 14I@ C, La; ö

_ -2o,5 bis 20,8 (30oige w,äßrige Lösung, 2-din-

Rohr). Die Ausbeute an reiner Substanz heträgt

etwa 6511/o der Theorie.

Beisliie1.

1300 g Scopolaminbase werdeli in 90o ccm Aceto-

nitril warm gelöst und finit 250o g n-Btitvlliromid

vermischt. Man läßt dann bei Zinimertetnperattir

etwa 6 Monate unter öfterein Unischütteln stehen.

Nach i bis 2 Monaten setzt Kristallbildung ein, die

man durch Impfen derkeaktionsinischtilig niitScopol-

aminbrombutylatkristallen beschleunigen kann.

Nach vollständiger Unisetzung der Ausgangskom-

ponenten werden die gebildeten Kristalle aus

Methylalkohol umkristallisici-t. Die .\usbeute an

reinem Material beträgt über 70% der Theorie.

Aus der verbleibenden Mutterlauge kann nian

durch fraktionierte Kristallisation noch weiteres

Scopolaminbrombutylat erhalten.

Da man im allgemeinen bei der Herstellung von

quaternären Salzen liö@liere Temperaturen ver-

meiden soll, empfiehlt es sich. auch bei dein erfin-

dungsgemäßen Verfahren 1>e1 möglichst niedrigen

Temperaturen zu arbeiten. Die beim Arbeiten ge-

mäß Beispiel 2 bei 20" erzielten Ausbeuten :find

daher besser als die beim Arbeiten bei 65° geni;iß

Beispiel i erhaltenen .luslxuten.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Scopolaminbrombutylat, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Scopolaminbase, die in organischen Lösungsmitteln gelöst ist, überschüssiges n.-Butylbromid einwirken läßt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Unisetzung in Lösungsmitteln von stark polarem Charakter, wie z. B. Acetonitril, vornimmt.
3. Verfahren nach Anspruch i oder 2, gekelltizeichnet durch eine mehrere Tage dauernde Einwirkung der Ausgangsstoffe aufeinander bei erhöhten Temperaturen oder eine mehrmonatige Einwirkung bei gewöhnlicher Temperatur.