DE1166784B

DE1166784B - Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamidopyrazolen

Info

Publication number: DE1166784B
Application number: DEF31083A
Authority: DE
Inventors: Dr Rudi Weyer; Dr Walter Aumueller; Dr Gerhard Korger; Dr Rudolf Fussgaenger; Dr Alfons Haeussler
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1960-04-26
Filing date: 1960-04-26
Publication date: 1964-04-02
Also published as: US3198791A

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamidopyrazolen Es wurde gefunden, daß man Sulfanilamidopyrazole der allgemeinen Formel bzw. deren Salze erhält, wenn man ein Sulfohalogenid der allgemeinen Formel worin R1 eine Nitro-, Acylamino-, wie Acetylamino-Carbalkoxyamino-, wie Carbäthoxyamino-, oder substituierte Azogruppe und Hal ein Halogenatom darstellt, mit einem Aminopyrazol der allgemeinen Formel nach an sich üblichen Methoden umsetzt, den Substituenten R1 in an sich bekannter Weise in die Aminogruppe umwttfldelt, einen eventuell weiterhin eingetreterlçn Sulfonylrest nach üblichen Methoden dul-ch ein Wasserstoffatom ersetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von organischen oder anorganischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
Die für die Reaktion verwendeten Ausgangsstoffe sind entweder bereits bekannt oder können auf einfache Weise aus leicht zugänglichen Verbindungen hergestellt werden. Als Sulfohalogenid ist mit hesonderem Vorteil das p-Acetylamino-benzolsulfochlorid geeignet. Weiterhin kommen z. B. p-Carbäthoxyamino - benzolsulfochlorid, p - Nitro - benzolsulfochlorid und Bis-p,p'-chlorsulfonylazobenzol als Ausgangsstoffe in Betracht. Ebenso können auch die entsprechenden Sulfobromide eingesetzt werden.
Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung bringt man die Ausgangsstoffe in Gegenwart von säurebindenden Stoffen zur Umsetzung, um den bei der Reaktion frei werdenden Halogenwasserstoff abzufangen. Als säurebindende Mittel kommen z. B. tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin und Triäthylamin, in Betracht; es können jedoch auch anorganische säurebindende Mittel, beispielsweise Natriumbicarbonat, herangezogen werden. Die Reaktionsbedingungen können in weiten Grenzen variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Vorteilhaft wird die Reaktion in Gegenwart organischer Lösungsmittel durchgeführt, wobei man als Lösungsmittel zweckmäßig einen Überschuß des tertiären Amins verwendet. Auch indifferente organische Lösungsmittel sind geeignet, wobei das säurebindende Mittel gesondert zugesetzt werden muß. Als Reaktionstemperaturen sind solche zwischen +20 und +100°C geeignet. Man kann aber auch bei höherer Temperatur arbeiten.
Nach beendeter Umsetzung wird das erhaltene Reaktionsprodukt in üblicher Weise isoliert, und der Substituent R1 wird in die Aminogruppe übergeführt.
Falls der Rest R1 eine Acylaminogruppe bedeutet, so kann der Acylrest durch saure oder alkalische Verseifung abgespalten werden; im Falle R1 für eine Nitrogruppe oder eine Azogruppe steht, werden diese Substituenten reduktiv in die Aminogruppe umgewandelt.
Die Verfahrenserzeugnisse können in üblicher Weise durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Basen seien beispielsweiseAlkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde oder Ammoniak erwähnt.
Zur Behandlung von Infektionskrankheiten wurden bereits viele Sulfanilamidderivate hergestellt und geprüft. Im Vergleich zu der großen Anzahl synthetisierter Verbindungen haben sich jedoch nur relativ wenige Vertreter dieser Stoftklasse als praktisch brauchbar erwiesen und in die Therapie Eingang gefunden(vgl.F. MietzschundR. Behnisch, »Therapeutisch verwendbare Sulfonamid- und Sulfonverbindungen«, Verlag Chemie GmbH., Weinheim, Bergstraße, 1955).
Man hat in jüngster Zeit versucht, die nachteilige geringe Verweildauer der älteren Präparate im Körper und die deshalb erforderliche häufige, im allgemeinen 6 bis 8stündige Zufuhr relativ hoher Einzeldosen durch Entwicklung von sogenannten »Langzeitsulfonamiden« auszugleichen (vgl.
E. J u c k e r , »Fortschritte der Arzneimittelforschung«, Bd. 1, S. 590 und 591, Birkhäuser-Verlag, Basel und Stuttgart, 1959).
Aus Vergleichsversuchen geht hervor, daß die neuen Verfahrenserzeugnisse sowohl hinsichtlich ihrer bakteriostatischen Wirksamkeit als auch hinsichtlich der Verweildauer im Organismus bereits bekannten Verbindungen von ähnlicher Struktur überlegen sind.
Die nachstehende Tabelle 1 gibt die Wirksamkeit und Verträglichkeit von zwei nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen im Vergleich mit den entsprechenden Werten des bekannten 5-Sulfanilamido-1-phenyl-pyrazols wieder.

Tabelle 1 Wirksamkeit und Verträglichkeit

Grenzwerte bakteriostatischer

Dosis tol. max. per os

Wirkung gegenüber

in 20 g Maus (als Na-Salz)

Streptococcus haemolyticus

5-Sulfanilamido-1-(4'-chlorphenyl)-3-methyl-pyrazol 40 γ/ml 25 mg

5-Sulfanilamido-1-(3'-chlorphenyl)-3-methyl-pyrazol 40 2,iml 25 mg

5-Sulfanilamido-l-phenyl-pyrazol ................ 62,5 y/ml | 15,6 mg

Um die gleiche bakteriostatische Wirkung zu erreichen, ist hiernach von den neuen Verbindungen eine geringere Menge erforderlich. Überdies sind die neuen Verbindungen besser verträglich als das Vergleichspräparat.

Zum Nachweis der erhöhten Verweildauer im Organismus sind in Tabelle 2 die im Vergleich an der Maus ermittelten Blutspiegelwerte des neuen 5-Sulfanilamido-1-(3'-chlorphenyl)-3-methyl-pyrazols den entsprechenden Werten des bekannten 5-Sulfanil- amido-l-phenyl-pyrazols gegenübergestellt. Zur Prüfung dienten Mäuse mit einem Durchschnittsgewicht von 20 g, die jeweils 15 mg der Prüfungspräparate in Form einer wäßrigen Lösung der entsprechenden Natriumsalze per os erhielten. Nach 14,5, 24, 48 und 72 Stunden wurde den Tieren eine kleine Menge Blut entnommen und daraus die Sulfonamidkonzentration bestimmt. Die Mittelwerte aus jeweils sechs Blutproben sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2 Verweildauer im Organismus

Blutspiegelwerte in γ/ml nach Gabe von 15 mg/20 g Maus

peroral

14,5 Stunden 24 Stunden 48 Stunden 72 Stunden

5-Sulfanilamido-1-(3'-chlorphenyl)-3-methyl-pyrazol 118 60 34 35

5-Sulfanilamido-1-phenyl-pyrazol .................. 89 43 20 18

Hiernach erzielt das neue Verfahrenserzeugnis höhere und längere Zeit wirksame Konzentrationen im Blut der Versuchstiere als die bekannte Verbindung.

Beispiel 1 5-Sulfanilamido- 1 -(4'-chlorphenyl)-3-methyl-pyrazol 21 g 5-Amino- I -(4~chlorphenyl)-3-methyl-pyrazol (hergestellt aus 4Chlorphenylhydrazin und Diacetonitril, Schmelzpunkt 109 bis 111 0C) werden in 50 ccm Pyridin gegeben und mit 25 g Acetylsulfanilsäurechlorid versetzt. Man erwärmt 1 Stunde auf dem Dampfbad, läßt etwas erkalten und gibt das Reaktionsgemisch in angesäuertes Wasser. Das ab geschiedene 5-Acetylsulfanilamido-1-(4'-chlorphenyl)-3-methyl-pyrazol wird abgesaugt und mit 200 cm 2 n-Natronlauge 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Man filtriert unter Zusatz von Kohle und säuert die gekühlte Lösung mit Essigsäure an. Der ausgefällte Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Das erhaltene 5-Sulfanilamido- 1 -(4'-chlorphenyl)- 3-methyl-pyrazol schmilzt bei 193 bis 195°C.
Beispiel 2 5-Sulfanilamido- 1 -(3 '-chlorphenyl)-3-methyl-pyrazol 21 g 5-Amino- 1 -(3 -chlorphenyl)-3-methyl-pyrazol (Schmelzpunkt 138 bis 1390 C, hergestellt aus 3-Chlorphenylhydrazin und Diacetonitril) werden mit 50 ccm Pyridin und 25 g Acetylsulfanilsäurechlorid vereinigt, 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und, wie im Beispiel 1 beschrieben, weiterbearbeitet. Man erhält so das 5-Sulfanilamido-l-(3'-chlorphenyl)-3-methyl-pyrazol vom Schmelzpunkt 223 bis 224"C.
Beispiel 3 5-Sulfanilamido-1 -(2'-chlorphenyl)-3-methyl-pyrazol 10,5 g 5-Amino- 1 -(2'-chlorphenyl)-3-methylpyrazol werden mit 12,5 g Acetylsulfanilsäurechlorid und 20ml Pyridin nach Beispiel 1 umgesetzt, das Reaktionsprodukt mit 100 ml 2 n-NaOH hydrolysiert und entsprechend aufgearbeitet. Das so erhaltene 5-Sulfanilamido- 1 -(2'-chlorphenyl)-3-methylpyrazol schmilzt bei 219 bis 221"C.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamidopyrazolen der allgemeinen Formel sowie von deren Salzen, das durch gekenn- z e i c h n e t, daß man ein Sulfohalogenid der allgemeinen Formel worin R1 eine Nitro-, Acylamino-, Carbalkoxyamino- oder substituierte Azogruppe und Hal ein Halogenatom darstellt, mit einem Aminopyrazol der allgemeinen Formel nach an sich üblichen Methoden umsetzt, den Substituenten R1 in an sich bekannter Weise in die Aminogruppe überführt, einen eventuell weiterhin eingetretenen Sulfonylrest nach üblichen Methoden durch ein Wasserstoffatom ersetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Schweizerische medizinische Wochenschrifi, 88, [1958], S. 835 bis 839 und S. 858 bis 863.