DE1695905C - 1 Carbamoyl 5 phenyl 1,2 dihydro 3 H 1,4 benzodiazepinon (2) derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
1 Carbamoyl 5 phenyl 1,2 dihydro 3 H 1,4 benzodiazepinon (2) derivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
IO einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert-Butylrest) bedeutet.
Diese Verbindungen sind wirksam als Sedativa, Beruhigungsmittel, Tranquilizer, als Muskelrelaxantien,
antikonvulsive Mittel und analgetische Mittel und haben eine verhältnismäßig geringe Toxizität.
Die Erfindung umfaßt ferner die Salze der Benzodiazepinderivate der vorstehenden Formel (I).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
N-CO
CH2 (II)
in der X ein Halogenatom oder die Nitrogruppe und R einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. 1 - (N - Methylcarbamoyl) - 5 - phenyl - 7 - chlorl,2-dihydro-3H-l,4-benzodia/epinon-(21
3. 1 -(N-Methylcarbamoyl)-5-phen>l-7-nitro-
1,2-dihydro-3 H-1,4-ber.zodiazepinon-( 2).
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel
35
40
in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel
R-NCO
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umsetzt.
Die Erfindung betrifft neue und wertvolle Benzodiazepinderivate und ihre Herstellung. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind l-(subst.-Carbamoyl)- - phenyl -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinone - (2)
der allgemeinen Formel
CO — NHR
N-CO
CH2
(Ϊ)
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60
in der X ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom oder Jod) oder die Nitrogruppe und R einen niederen Alkylrest
mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen (d. h.
in der X die bereits genannte Bedeutung hat. mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel
R-NCO (III)
in der R die bereits genannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umsetzt. Die Reaktion kann in einem
Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch jedoch
erhitzt, insbesondere auf etwa 100 bis 11OCC Die
Temperatur, auf die erhitzt wird, liegt ungefähr beim Siedepunkt des Lösungsmittels.
Als Lösungsmittel werden für die Reaktion aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol Toluol,
Xylol) oder halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan)
verwendet, jedoch können auch andere Lösungsmittel verwendet werden.
Es ist zu empfehlen, beim Verfahren gemäß der Erfindung das Isocyanat der Formel (III) und die
Verbindung der Formel (II) in äquimolaren Mengen oder das Isocyanat im Überschuß zu verwenden.
Die auf diese Weise hergestellten l-(N-subst.-Carbamoyl)
- 5 - phenyl -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinone-(2)
der allgemeinen Formel (I) können mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure
und Kohlensäure, oder mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure,
Fumarsäure und Weinsäure, die entsprechenden Salze bilden. Diese Salze können für die gleichen
Zwecke wie die freie Base verwendet werden, soweit die Salze pharmazeutisch unbedenklich sind.
Eir.e der charakteristischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen
Verbindungen ist ihre geringe Toxizität, die sich aus den folgenden Versuchen ergibt:
Akute Toxizität
Die Testverbindung, die in verschiedenen Konzentrationen in 0,5%iger wäßriger Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung
emulgiert war, wurde fünf Gruppen von je 10 männlichen Mäusen (dd-Stamm),
die je 13 bis 16 g wogen, verabfolgt. Die LD50 wurde
aus der Zahl der Mäuse berechnet, die 72 Stunden nach der Verabfolgung eingegangen waren. Das Ergebnis
ist in der Tabelle angegeben. Hieraus ist ersichtlich, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen
Verbindungen sehr gering ist.
| Testverbindung (I) | X | LD50, mg/kg bei | Mäusen (95%-Sicher- |
| Cl | heitsgrenze = | Confidence limit) | |
| R | intraperitoneal | ||
| CH3 | NO2 | 460 | |
| (404 bis 524) | |||
| CH3 | Diazepam | 440 | |
| (393 bis 493) | |||
| Chlordiazepoxyd | 350 | ||
| (234 bis 420) | |||
| 324 | |||
| (202 bis 418) | |||
| oral | |||
| 840 | |||
| (762 bis 1050) | |||
| 1230 | |||
| (1034 bis 1464) | |||
| 400 | |||
| (248 bis 644) | |||
| 326 | |||
| (200 bis 552) |
B. Verstärkende Wirkung auf Barbiturate
Bei Mäusen, die 80 mg/kg Natrium-5,5-diäthylbarbiturat
erhalten hatten, wurde die verstärkende Wirkung, d.h. die Verlängerung der Schlafdauer,
bei intraperitonealer Verabfolgung untersucht. Die erhaltenen ED50-Werte sind in der folgenden Tabelle
angegeben:
Diazepam hat die Struktur von l-MethyI-5-phenyl
- 7 - chlor - 1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinon-(2)
und ist ein bekannter, weitgehend verwendeter Tranquilizer.
Chlordiazepoxyd ist 7 - Chlor - 2 - methylamino-5-phenyl-l,4-oenzodiazepin-4-N-oxyd.
Subakute Toxizität
Die Testverbindungen wurden in Dosen von 30, 50, 100. 200, 300, 500 und 1000 mg/kg oral fünf
Gruppen von je 10 männlichen Ratten (Wistar-Stamm),
die je etwa 100 g wogen, verabfolgt. Nach 7 Tagen wurde das Körpergewicht ermittelt. Hierbei wurde
kein Unterschied gegenüber den Vergleichstieren festgestellt, die keine Testverbindung erhalten hatten.
Die Organe, ν -e Niere. Herz, Leber, Lunge und Nebenniere,
der Versuchstiere wurden zum Wiegen und zur mikroskopischen Untersuchung entnommen. Die Organe
wurde mit einer wäßrige'" Formaldehydlösung fixiert und mit Hämotoxylin-Eosin zur histologischen
oder mikroskopischen Untersuchung gefärbt. Bei diesen Untersuchungen der Organe wurden keine
Abnormitäten festgestellt.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bemerkenswerte pharmakologische
Wirkungen auf das Zentralnervensystem haben.
A. Zähmende Wirkung auf kämpfende Mäuse Versuchstiere:
10 männliche Mäuse (dd-Stamm) pro Dosis, Gewicht der Tiere je 13 bis 16 g.
Verabfolgung: Intraperitoneal.
Teslverbindung (I)
CH3
CH3
C,H,
CH3
C,H,
Cl
NO2
CI
CI
Diazepam (Kontrolle)
ED5,,. mg kg i. p.
1,25 0,5 0,5 2,5
55 Testverbindung (I)
R I X
R I X
CH3
CH3
CH3
Cl
NO2
Chlordiazepoxyd
ED50, mg/k? i. p.
2,5
0,25
5,0
Bei Verwendung der Verbindungen als Tranquilizer. Einschlafmittel, antikonvulsive Mittel oder Muskelrelaxantien.
insbesondere als Tranquilizer, beträgt die Tagesdosis vorzugsweise etwa 10 bis 200 mg.
im allgemeinen etwa ^O bis 100 mg für Erwachsene.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen
Träger- oder Hilfsstoff mit oder ohne andere pharmazeutiscii unbedenkliche Hilfsstoffe verabfolgt
werden. Die Verbindungen kennen zu Pulvern. Tabletten, Kapseln. Sirupen, Lösungen für die orale Behandlung
oder zu Injektionsflüssigkeiten, Suppositorien zur parenteralen oder rektalen Verabfolgung verarbeitet
werden.
Man löst 5 g 5 - Phenyl - 7 - chlor - 1,2 - dihydro-3 H - 1,4- benzodiazepinon - (2) und 1,6 g Methylisocyanat
in 100 g Benzol und erhitzt die Lösung 6 Stunden unter Rückfluß. Man entfernt das Lösungsmittel
durch Destillation unter vermindertem Druck. Man kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um und erhält
5.2 g l-(N-MethylcarbamoyI)-5-phenyl-7-chlorl,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)
in Form von farblosen Plättchen vom Schmelzpunkt 150" C (Zersetzung).
Ausbeute 86%.
Man löst die so erhaltenen Kristalle in Äthanol und gibt eine äquimolare Menge Salzsäure zur Lösung.
Man engt die Lösung ein, trocknet unter vermindertem Druck und gibt Äther zum Rückstand, wobei das
Hydrochlorid in Form von Kristallen gebildet wird.
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise werden die in der folgenden Tabelle genannten l-(N-subst.-Carbamoyl)
- 5 - phenyl -1,2 - dihydro - 3 H -1.4 - benzodiazepinone-(2)
synthetisiert.
| R | X | NO2 | Schmelzpunkt | C | Klemcntaranalvsc | (A) | N | |
| Verbindung (I) | C2H5 | Cl | (A) 55,82 | (B) | 10,85 | |||
| 158 | (B) 55,65 | (A) berechnet — (B) gefunden | 10,61 | |||||
| Hydrochlorid, Kristall mit | (Zersetzung) | |||||||
| '/? Mol Kristallwasser | (A) | |||||||
| "CH3 | (A) 60,35 | (B) | 16,56 ' | |||||
| 160 bis 161 | (B) 60,43 | 16,47 | ||||||
| (Zersetzung) | ||||||||
| H | ||||||||
| (A) 4,68 | ||||||||
| (B) 4,58 | ||||||||
| (A) 4,17 | ||||||||
| (B) 4,09 | ||||||||
Claims (1)
1. 1 - Carbamoyl - 5 - phenyl -1,2 - dihydro - 3 H-l,4-benzodiazepinon-(2)-derivate
der allgemeinen Formel
CO — NHR
N-CO
Family
ID=
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