DE2542791A1 - N,n'-disubstituierte naphthylacetamidine - Google Patents
N,n'-disubstituierte naphthylacetamidineInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Ν,Ν'-disubstituierte Naphthylacetamidine
der allgemeinen Formel I
(I)
worin R und R ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen
oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, m und η 0 oder 1
und R1 und R" einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten,
sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische
Zusammensetzungen.
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•el.
Diese Verbindungen werden entweder durch ein Verfahren (A) hergestellt,
bei dem ein Naphthylacetamid der allgemeinen Formel II
η -
CH2CONHR'
(II)
nacheinander mit einem Trialkyloxonium-tetrafluoroborat und einem
Monoalkylamin mit 1 bis 3 C-Atomen umgesetzt wird, oder durch ein Verfahren (B)f bei dem ein Naphthylacetonitril der allgemeinen
Formel III
CH2CN
(III)
mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel R1NH- und mit einem
Alkylammoniumion der allgemeinen Formel R11NH^r umgesetzt wird.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind bei gewöhnlichen Temperaturen kristalline Feststoffe und in unterschiedlichem Maße in
üblichen Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkohole, Äther, Benzol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, löslich. Die freien Basen sind im
allgemeinen In Wasser weniger löslich als die entsprechenden Salze,
insbesondere unter alkalischen Bedingungen, während die pharmazeutisch verwendbaren Salze im allgemeinen eine mäßige bis gute
Löslichkeit in Wasser und Alkoholen besitzen.
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In der folgenden Beschreibung und in den Ansprüchen steht die Bezeichnung
"Halogen" für Chlor oder Brom.
Die Verbindungen werden üblicherweise als "substituierte Amidine" bezeichnet. Wenn R1 und R" ungleich sind, tritt an der Amidingruppe
Tautomerie auf, z.B.
^NR1 NHR1
V-NHR" ^
und die Verbindung wird im allgemeinen als Tautomerengemisch erhalten.
Solche Tautomerengemische sind, wie unten beschrieben, nützlich; sie werden im folgenden jedoch nur durch Nennung einer
der tautomeren Formen bezeichnet. Verbindungen, in denen R1 und R"
gleich sind, werden im allgemeinen bevorzugt. Der Ausdruck "pharmazeutisch
verwendbares Salz" wird hier in bezug auf Salze eines substituierten Amidins verwendet, die in solchen Dosen absolut
nicht-toxisch sind, die mit einer guten pharmakologischen Aktivität
einhergehen. Solche pharmazeutisch verwendbare Salze umfassen auch nicht-toxische Säure-Additionssalze, die durch Addition von
anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Schwefeloder Phosphorsäure, oder durch Addition organischer Säuren, wie
Essig-, Bernstein-, Malon-, Malein-, Wein- oder Zitronensäure oder mit organischen Sulfonsäuren, wie Methylsulfonsäure oder
p-Toluolsulfonsäure, entstehen.
Die substituierten Amidine gemäß der Erfindung sind zur Behandlung
von Versuchstieren bei der Untersuchung der Auswirkungen von Medikamenten auf das Zentralnervensystem geeignet, und es
wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen besonders als Antidepressiva, Sedativa und zur Bekämpfung von Angstzuständen
geeignet sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
0R1Q1NAL
I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, besitzen ausgezeichnete
antidepressive und sedative Aktivitäten und sind deshalb bevorzugte
Verbindungen.
Die substituierten Amidine gemäß der Erfindung können durch Umsetzung
des jeweils entsprechend substituierten Naphthylacetamids mit einem Trialkyloxonium-tetrafluoroborat zum entsprechenden
N-alkylsubstituierten Arylnitrilium-fluoroborat und nachfolgende Reaktion des N-alkylsubstituierten Arylnitrilium-fluoroborats mit
einem primären Alkylamin hergestellt werden.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, wie Methylenchlorid oder Nitromethan,
durchgeführt.
Bei der Darstellung des Fluoroborat-Zwischenproduktes läuft die
Reaktion ab, wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Acetamid und das Trialkyloxonium-tetrafluoroborat in Gegenwart eines wasserfreien
organischen flüssigen Reaktionsmediums miteinander in Berührung gebracht und vermischt werden. Das Mischen wird in
trockenen Reaktionsgefäßen unter Schutzgas ausgeführt. Die Reaktion läuft bei Temperaturen von 0 C -bis zum Sieden unter Rückfluß
ab und wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 25 und 50 0C ausgeführt. Die Reaktanten können in unterschiedlichen
Mengenverhältnissen eingesetzt werdene Vorzugsweise werden jedoch
1 bis 3 Mol des Trialkyloxonium-tetrafluoroborats pro Mol
des als Ausgangsmaterial verwendeten Nitrils oder Acetamide verwendet.
Die Reaktion ist im allgemeinen nach 12 bis 72 Stunden, abhängig von der angewandten Temperatur, beendet. Das als Zwischenprodukt
entstehende Salz kann durch Abdampfen des Reaktionsmediums isoliert werden, sofern dies gewünscht wird, oder es
kann mit dem primären Alkylamin ohne Isolierung Umgesetzt werden. Vorzugsweise wird das Tetrafluoroborat-Zwischenprodukt
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- sr -
.6 .
nicht aus der Reaktionsmischung abgetrennt, sondern direkt mit einem primären Alkylamin zu einem substituierten Amidln umgesetzt.
Die Reaktion des als Zwischenprodukt entstehenden Tetrafluoroborats
mit dem primären Alkylamin läuft ab, wenn die Reaktanten in Gegenwart eines inerten organischen flüssigen Reaktionsmediums,
wie Nitromethan oder Methylenchlorid, in Berührung gebracht und
miteinander vermischt werden. Die Reaktion läuft bei Temperaturen zwischen -70 0C und 30 0C ab. Die genauen Mengenverhältnisse der
Reaktanten können unterschiedlich gewählt werden; die Reaktanten werden jedoch bei der Reaktion in äquimolarem Verhältnis umgesetzt
und die Verwendung der Reaktanten in diesem Verhältnis oder mit einem Überschuß an primärem Alkylamin wird bevorzugt. Die
Reaktion ist im allgemeinen in 1 bis 18 Stunden beendet. Das Produkt kann durch Abdampfen unter vermindertem Druck und nachfolgendes
Zusetzen von wäßrigem Alkali zur Neutralisation gegebenenfalls zurückbleibenden Tetrafluoroborats und nachfolgende Extraktion
mit einem organischen Lösungsmittel, wie Essigester, abgetrennt werden. Das Produkt kann aber auch direkt in Form des
Tetrafluoroborats durch Abdampfen des Reaktionsmediums und Waschen mit Wasser isoliert werden. Das Produkt kann durch übliche Verfahren
gereinigt werden, z.B. durch Waschen, Umkristallisation,
Extraktion oder Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz. Das als
freie Base vorliegende Endprodukt kann außerdem durch überführung in ein pharmazeutisch verwendbares Salz und weitere Reinigung des
Salzes gereinigt werden. Wenn das Produkt als Tetrafluoroborat erhalten wird, kann es neutralisiert und in die freie Base übergeführt
werden, die gereinigt oder in ein pharmazeutisch verwendbares Salz übergeführt werden kann.
Das vorstehend beschriebene Vorgehen weist verschiedene Nachteile auf. Es erfordert ein 2-Stufen-Verfahren; es erfordert teures und
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fc.
in gewisser Weise esoterisches Ausgangsmaterial, nämlich das Trialkyloxonium-tetrafluoroborat,
und die Reaktion muß unter wasserfreien Bedingungen und unter Schutzgas durchgeführt werden. Außerdem
hat sich herausgestellt, daß die Ausbeuten an Endprodukt unerwünscht niedrig sind, etwa im Bereich von 30 bis 40 %.
Demgegenüber wird gemäß der Erfindung ein neues 1-Stunden-Verfahren
zur Herstellung der Amidine geschaffen, bei dem vergleichsweise billige Äusgangsmaterialien eingesetzt werden können und
durch welches das Endprodukt in einer gewünschten Beschaffenheit
und in guten Ausbeuten undr ohne daß die Verwendung eines Schutzgases
erforderlich wäre, hergestellt werden kann.
Gemäß dem neuen, erfindungsgemäßen Verfahren werden die Ν,Ν'-disubstituierten
2-Naphthylacetamidine durch direkte Umsetzung der entsprechenden 2-Naphthylacetonitrile mit dem entsprechenden
primären Amin und dem entsprechenden primären Ammoniumion entsprechend dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt,
X ϊ
CH2-C=N
R1NH,
R Q
CH2-C.
HA
;NR' NHR"
wobei m, n, R, R , R1 und R" jeweils die eingangs genannte Bedeutung
besitzen und A ein Anion darstellt. Die Struktur des Teiles des Produktes, der in den oben wiedergegebenen Formeln funktionell
das Amidinsalz wiedergibt, kann ebenso in folgender Weise formuliert werden:
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NHR1
G)
Die Reaktion läuft ab, wenn die Reaktanten bei einer Temperatur zwischen 130 und 180 °C und unter erhöhtem Druck miteinander in
Berührung gebracht und vermischt werden. Gemäß einem geeigneten Verfahren wird das primäre Ammoniumion durch ein primäres
Ammoniumsalz geliefert, dessen Anion (A in der oben stehenden Formel) sich gegenüber den übrigen Reaktanten inert verhält. Geeignete
Anionen sind anorganische Anionen wie Chlorid, Bromid,
Jodid, Fluorid, Sulfat oder Carbonat und organische Anionen wie Toluolsulfonat, Acetat oder Formiat. Vorzugsweise ist das Anion
ein pharmazeutisch verwendbares Halogenid wie Chlorid oder Bromid.
Die Mengenverhältnisse der eingesetzten Reaktanten können in beträchtlichem
Maße variiert werden; es ist jedoch kritisch, einen Überschuß an Alkylamin zu verwenden. Von dem das Alkylammoniumion
liefernde Alkylamin-Salz sollte mindestens 1 Mol pro Mol des als
Ausgangsmaterial verwendeten Nitrils eingesetzt werden, damit das Anion in für das Vorliegen des Produktes als Salz ausreichender
Menge vorhanden ist. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse erzielt, wenn pro Mol Nitril 1 bis 10 Mol Alkylamin-Salz bzw. 20 bis 40 Mol
Alkylamin in Form der freien Base verwendet werden. Ein niedriges Alkanol und ein Überschuß an Alkylamin können als Reaktionsmedium
verwendet werden; die eingesetzten Mengen sind nach oben jedoch durch Faktoren begrenzt wie die praktische Durchführbarkeit des
Abtrennens des Produktes vom Reaktionsmedium, die erhöhte Reaktionszeit und der Energiebedarf, da ja der Überschuß an Reaktionsmedium erhöht wird.
Bei einem geeigneten Verfahren werden 20 bis 40 Mol Alkylamin, 1. bis 10 Mol Alkylamin-Salz und 20 bis 100 Mol eines niedrigen Alka-
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nols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Mol Nitril eingesetzt. Die
Ausgangsmaterialien werden in einem abgeschlossenen Reaktionsgefäß, wie etwa einem Autoklaven, miteinander vermischt und bei einer
Temperatur von 130 bis 180 °C und einem Druck von 15 bis 30 at
gehalten, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist, was im allgemeinen nach 12 bis 20 Stdn. der Fall ist. Vorzugsweise wird während dieses Vorgehens unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet.
Das Produkt kann durch übliche Verfahren abgetrennt werden, wie z.B. durch Abdampfen oder Destillation, um einen Überschuß an Reaktionsmedium
und niedrigsiedende Ausgangsmaterialien zu entfernen. Es kann in üblicher Weise gereinigt werden, so z.B. durch Waschen
im Rahmen einer Flüssig-Flüssig-Extraktion oder durch Umkristallisation, und es kann in geeigneter Weise in die freie Base
übergeführt werden, in diqser Form gereinigt und dann zur weiteren
Reinigung in ein pharmazeutisch verwendbares Salz übergeführt werden.
Die pharmazeutisch verwendbaren Salze der in Form der freien Basen
vorliegenden substituierten Amidine können hergestellt werden, indem die freie Base in der gerade ausreichenden Menge eines Alkohols,
Äther oder Chloroform gelöst und eine alkoholische Lösung einer Säure zugefügt wird, wie z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Malon-,
Malein-, p-Toluolsulfon- oder Bernsteinsäure, bis das entsprechende
Salz vollständig ausgefällt ist. Das Salz kann weiter durch ümkristallisation gereinigt werden oder in die entsprechende freie
Base übergeführt werden.
Das substituierte Amidin in Form der freien Base kann durch Neutralisation
des Salzes in einer wäßrigen Base hergestellt werden. Das Salz wird mit einer äquivalenten Menge Natriumhydroxid
in wäßriger Lösung, einem Überschuß an wäßriger Natriumcarbonatlösung oder mit einer ähnlichen Base vermischt, wonach die freie
Base durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel abgetrennt werden kann. Das Lösungsmittel kann in üblicher Weise ent-
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a. ■ ■
fernt werden, etwa durch Abdampfen oder Destillation. Das Produkt
kann, wiederum in üblicher Weise, z.B. durch Waschen oder Umkristallisation
gereinigt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
Vor der Durchführung der Reaktion werden die zu verwendenden gläsernen
Reaktionsgefäße bei 125 C getrocknet; dann werden 19,9 g (0,1 Mol) N-Methy1-2-naphthylacetamid in einem Gemisch aus 150 ml
Methylenchlorid und 19 g (0,1 Mol) Triäthyloxonium-tetrafluoroborat
suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in einem Aceton/Trockeneis-Bad
gekühlt, wobei 10 g (0,33 Mol) Monomethylamin zugegeben werden, Das Gemisch wird dann weitere 18 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt.
Während des ganzen Zufügens und Mischens der P.eaktanten wird das Peaktionsgemisch unter einer Schutzgas-Atmosphäre aus trockenem
Stickstoff gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum eingeengt, in Wasser suspendiert, durch Zugabe von kalter wäßriger
20 %-Natriumhydroxid-Lösung stark alkalisch gemacht und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Ein Überschuß an trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff wird in
das Gemisch eingeleitet, und das entstehende Gemisch wird abfiltriert. Das Produkt wird als fester Filterkuchen erhalten und aus
Isopropanol umkristallisiert. Das 2-(2-Naphthyl)-N,N'-dimethylacetamidin-hydrochlorid
wird in einer Ausbeute von 9g, entsprechend
36,5 %, bezogen auf das als Ausgangsmaterial verwendete Acetamid, erhalten. Schmelzpunkt: 223,5 bis 224,5 0C.
| Analyse: | C | 67,59 | H | 6 | ,89 | N | 11 ,26 |
| berechnet: | 67,37 | 7 | ,14 | 11,24 | |||
| gefunden: | |||||||
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Nach weiterem zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol wurden
folgende Analysenwerte gefunden:
C 67,12 H 6,97 N 11,16
IR- und NMR-Spektren bestätigen die angegebene Struktur. Beispiel 2
Zu einer Lösung von 36 g (1,15 Mol) wasserfreiem Methylamin in
100 ml absol. Methanol werden 8,35 g (0,05 Mol) 2-Naphthy!acetonitril
und 6,75 g (0,1 Mol) Methylamin-hydrochlorid hinzugefügt. Das entstehende Gemisch wird in einem 300 ml-Bombengefäß erhitzt
und 15 Stdn. bei einer Temperatur von 140 C gehalten. Der Druck
im Bombengefäß beträgt während dieser Reaktionszeit etwa 21,4 at (16 274 mm Hg). Man läßt das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen,
entspannt auf Normaldruck und engt unter Vakuum bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 100 ml Chloroform
und 100 ml kalter (0 0C) wäßriger 10-%-NaOH-Lösung aufgenommen.
Die organische Phase wird dreimal mit 100 ml einer wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in der gerade ausreichenden Menge Chloroform aufgenommen, und eine
ätherische Chlorwasserstoff-Lösung wird hinzugefügt, worauf das Produkt in Form des Hydrochloride ausfällt. Das Gemisch wird abfiltriert
und der als Filterkuchen anfallende Rückstand wird unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 8,9 g N,N'-Dimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid
erhalten, entsprechend 68 %, bezogen auf das als Ausgangsmaterial verwendete Nitril. Schmelzpunkt:
216,5 bis 222 °C. Nach Umkristallisation aus Wasser werden
Plättchen erhalten, die Hydrat-Wasser zu enthalten scheinen und bei 219 bis 224 C schmelzen. Umkristallisation aus Isopropanol
ergibt weiße Kristalle, die bei 223,5 bis 224,5 °C schmelzen.
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Nach einem ähnlichen Verfahren können die folgenden erfindungsgemäßen
Verbindungen hergestellt werden:
N/Nl-Diäthyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, Ν,Ν'-Diisopropyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid,
N,N'-Dimethyl-5-chlor-6-methoxy-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid,
N ,N'-Dimethy1-1-brom-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid,
7,N,N1-Trimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid,
1,4fN,N'-Tetramethyl-2-naphthylacetamidinhydrochlorid,
3,N,N'-Trimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid,
N,N'-Dimethy1-5,e-dichlor^-naphthylacetamidin-hydrochlorid,
N,N'-Dimethy1-6,7-dimethoxy-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid,
6,N,N'-Trimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, 6,N,N'-Triäthy1-5-chlor-naphthylacetamidin-hydrochlorid,
N ,N'-Di-n-propy1-6-äthoxy-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid.
Die substituierten Amidine gemäß der Erfindung sind pharmakologisch
aktiv und lindern Depressionen des Zentralnervensystems sowie Angstzustände und nervliche Erregung. Sie können daher Säugetieren
zur Linderung von Depressionen des Zentralnervensystems oder von Angstzuständen in üblicher Weise verabreicht werden, so
z.B. oral, intraperitoneal, durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion. Ein besonderer Vorteil der Erfindung besteht darin,
daß sie geringe oder überhaupt keine Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System und eine geringe oder überhaupt keine anticholinergische
Aktivität bei Dosierungen besitzen, die mit einer guten Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem einhergehen. Die Ver-,
bindungen können mit üblichen pharmazeutischen Zusätzen in eine Form gebracht werden, die die Verabreichung erleichtert. Wie die
meisten bekannten pharmakologisch aktiven Verbindungen sind die
substituierten Amidine etwas verschieden aktiv, und die bei einer gegebenen Situation anzuwendende Menge der Verbindung hängt von
verschiedenen Faktoren ab, z.B. von der bestimmten Verbindung oder dem bestimmten pharmazeutisch verwendbaren Salz, dem Gang
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der Verabreichung, von dem behandelten Tier oder der verwendeten Form.
Bei repräsentativen Versuchen wurde gefunden, daß N,N'-Dimethy1-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid
Mäuse gegen Depressionen des Zentralnervensystems und gegen Ptosen schützt, die durch intraperitoneale
Injektion von Reserpin in einer Dosis von 2,5 mg Reserpin pro kg Körpergewicht hervorgerufen wurden. Es wurde
überraschenderweise gefunden, daß die Versuchsverbindung eine
ED5 von 12,6 rag/kg bei intraperitonealer Applikation besitzt,
die damit 1/6 der LD50 bei intraperitonealer Applikation und etwa
1/46 der LD bei oraler Applikation beträgt. Die ED derselben
Verbindung beträgt bei oraler Applikation (bei demselben Versuch an Mäusen) 17,1 mg/kg. Außerdem wurde gefunden, daß die Verbindung
bei Mäusen, die in kleinen Käfigen zusammengepfercht waren und 20 mg/kg Yohimbin—hydrochlorid subkutan verabreicht bekommen
hatten, Hyperaktivität, Kampf und Tod potenziert. Bei diesen Versuchen wurde die Testverbindung 30 min vor der Verabreichung
des Yohimbins intraperitoneal injiziert, und es wurde gefunden, daß die Lethalität mit einer ED5 von 0,8 mg/kg potenziert wird,
was eine starke antidepressive Wirksamkeit anzeigt.
Bei anderen Versuchen wurde mit derselben Testverbindung die Wirkung auf das Verhalten von Mäusen bestimmt, die daran gewöhnt
waren, einem leichten elektrischen Schlag, der durch den Käfigboden geschickt wurde, durch einen Sprung auf eine isolierte Bodenfläche
zu entgehen. Es wurde gefunden, daß die intraperitoneale Verabreichung von 10, 21,5 und 46 mg/kg der Testverbindung
keine signifikante Auswirkung auf das angelernte, den elektrischen Schlag zu vermeiden suchende Verhalten hat. Bei einem ähnlichen
Versuch wurde die beruhigende oder angstlösende Aktivität bestimmt, wobei zwei Mäuse in einem kleinen Glaskäfig vereint
und einem leichten elektrischen Schlag durch den Käfigboden aus-
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gesetzt wurden. Unbehandelte Mäuse zeigen dabei Aggressionsverhalten
und kämpfen. Es wurde gefunden, daß die Testverbindung
NrN'-Dimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid die durch den
elektrischen Schlag hervorgerufene Aggression unterdrückt, wenn sie 3o min vor dem Versuch verabreicht wird; die ED50 betrug dabei
12,6 mg/kg bei intraperitonealer Applikation.
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Claims (9)
1. j Substituierte Amidine der allgemeinen Formel I
K ~ ^ CH9-C^
^NHR" (I)
R - _ m
worin R und R jeweils ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen,
m und η jeweils 0 oder 1 und
R1 und R" jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten,
sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 und R" jeweils einen
Methylrest bedeuten.
3. N/Nl-Dimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Naphthylacetonitril der allgemeinen
Formel III
CH2-CN
(III)
mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel R1NH2 und einem Alkyl-
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anunoniumion der allgemeinen Formel R"NHy umgesetzt wird, wobei
1
R, R , R', R", m und η die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen.
R, R , R', R", m und η die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 1
von 15 bis 30 at durchgeführt wird.
von 15 bis 30 at durchgeführt wird.
Reaktion bei einer Temperatur von 130 bis 180 °C und einem Druck
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet,
daß das Alkylammoniumion in Form eines Alkylammoniumsalzes und in einer Menge verwendet wird, die mindestens äquimolar
in bezug auf die Menge des eingesetzten 2-Naphthylacetonitrils
ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet,
daß das Alkylamin in einer Menge eingesetzt wird, die mindestens einem 10-fachen molaren Überschuß, bezogen auf die
Menge des 2-Naphthylacetonitrils, entspricht.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet,
daß das Alkylamin in 20- bis 40-fachem molarem Überschuß, bezogen auf die Menge des 2-Naphthylacetonitrils, eingesetzt
wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
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