DK154643B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede amidinforbindelser - Google Patents

Description

i

DK 154643 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af substituerede amidinforbindelser.

Forbindelserne svarer til den almene formel I 5 NR' //

ch2-c I

N

10 NHR" hvor R' og R" hver uafhængigt af hinanden repræsenterer C1-C3 alkyl, samt farmaceutisk anvendelige salte deraf.

15

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en naphthalinacetamidforbindelse med den almene formel II

CH2C0NHR'

20 II

CXJ

hvor R' har den ovenfor angivne betydning, først omsættes med 25 et trialkyloxoniumfluorborat og dernæst med en C1-C3 monoal-kylamin, og om ønsket omdannes til et farmaceutisk anvendeligt sal t.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er krystallin-30 ske, faste stoffer ved sædvanlige temperaturer og er i for skellig grad opløselige i sædvanlige opløsningsmidler, såsom vand, alkoholer, ether, benzol eller chlorerede hydrocarboner.

De frie baser er i almindelighed mindre opløselige i vand end saltene, især under alkaliske betingelser, medens de farmaceu-35 tisk anvendelige salte i almindelighed har moderat til god opløselighed i vand og alkoholer. 1 den foreliggende beskrivelse og krav anvendes udtrykket "halogen" til at betegne et af halogenerne chlor eller brom.

DK 154643 B

2

Af bekvemmelighedsgrunde kan forbindelserne omtales generisk som substituerede amidiner. Når R' og R" er forskellige, kan der foreligge tautomeri i amidindelen, f.eks.

5 NR’ NHR1 S /

-C * -C

\ \ NHR" NR" og forbindelsen vil i almindelighed fås som en blanding af de tautomere. Disse blandinger af tautomere er nyttige som beskrevet i det følgende og vil af bekvemmelighedsgrunde blive omtalt ved kun at nævne den ene tautomere form. Forbindelser, hvori R* og R" er identiske, foretrækkes i almindelighed. Udtrykket "farmaceutisk anvendeligt salt” i den foreliggende be-15 skrivelse refererer til salte af en substitueret amidin, som er i det væsentlige ugiftige i doser, der er forenelige med god farmakologisk virkning. Disse farmaceutisk anvendelige salte indbefatter ugiftige syreadditionssalte med uorganiske syrer, såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre eller phos- 20 phorsyre, eller med organiske syrer, såsom eddikesyre, ravsyre, æblesyre, maleinsyre, vinsyre eller citronsyre, eller med organiske sulfonsyrer, såsom methansulfonsyre eller p-toluolsulfonsyre.

25

De substituerede amidiner fremstillet ifølge opfindelsen har ved administration til laboratoriedyr lægemiddelvirkning på centralnervesystemet og har vist sig at være særlig nyttige som antidepressionsmidler, midler mod nervøsitet og beroligende midler.

30

De substituerede amidiner kan fremstilles ved reaktion af det tilsvarende substituerede naphthty1acetamid med et trialkyl- oxoniumf1uorborat til fremstilling af det tilsvarende N-alkyl- substi tuerede arylnitriliumfluorborat efterfulgt af reaktion 35 af N-alkylsubstitueret arylnitriliumfluorborat med en primær - a 1ky1ami n.

DK 154643 B

3

Denne reaktion udføres fortrinsvis i nærværelse af en indifferent, organisk væske, såsom methylenchlorid eller nitromethan.

Ved fremstilling af fluorboratsaltet som mellemprodukt forlø-5 ber reaktionen, når acetamidudgangsmaterialet og trialkyloxo-niumfluorboratet bringes i berøring med hinanden og blandes i nærværelse af et vandfrit, organisk flydende reaktionsmedium. Blandingen udføres i en tør reaktionsbeholder under et tæppe af indifferent gasart. Reaktionen forløber ved temperaturer 10 fra 0eC til kogning under tilbagesvaling og udføres bekvemt ved en temperatur fra 25 til 50eC. Mængdeforholdene mellem reaktionsdeltagerne kan varieres. Det er dog bekvemt at anvende fra 1 til 3 molære mængder af trialkyloxoniumfluorboratet til hver molær mængde nitril eller acetamid. Reaktionen er i al-15 mindelighed afsluttet i løbet af 12 til 72 timer afhængende af den anvendte temperatur. Det mellemliggende salt kan fraskilles ved inddampning af reaktionsmediet, hvis det ønskes, eller det kan bringes til at reagere med den primære alkylamin uden fraskillelse. Fortrinsvis fraskilles ikke det mellemliggende 20 fluorboratsalt fra reakt ionsbi and i ngen, men det bringes direkte til at reagere med en primær alkylamin til fremstilling af et substitueret amidinprodukt.

Reaktionen af f1uorboratmellemproduktet med den primære alkyl-25 amin forløber, når reaktionsdeltagerne bringes i berøring med hinanden og blandes i nærværelse af et indifferent, organisk, flydende reaktionsmedium, såsom nitromethan eller methylenchlorid. Reaktionen forløber ved temperaturer fra -70 til 30°C. Det nøjagtige mængdeforhold mellem reaktionsdeltagerne, 30 som skal anvendes, kan varieres. Reaktionen forbruger imidlertid reaktionsdeltagerne i ævkimolære mængder, og anvendelse af reaktionsdeltagerne i disse mængdeforhold eller med et overskud af den primære alkylamin foretrækkes. Reaktionen er i almindelighed afsluttet på 1-18 timer. Produktet kan fraskilles 35 ved inddampning under reduceret tryk efterfulgt af tilsætning af vandig alkali til at neutralisere eventuel tilbageværende fluorborat efterfulgt af ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel, såsom ethylacetat. Alternativt kan produktet iso-

DK 154643 B

4 leres direkte som fluorboratsaltet ved inddampning af reaktionsmediet og vask med vand. Produktet kan renses på sædvanlige måder, såsom vask, omkrystallisation, ekstraktion eller behandling med ionbytterharpikser. Den frie base kan også 5 renses ved omdannelse til et farmaceutisk anvendeligt salt og rensning i saltform. Når produktet fås som fluorboratsaltet, kan det bekvemt neutraliseres for at få den frie base, der kan renses eller omdannes til et farmaceutisk anvendeligt salt.

10 De farmaceutisk anvendelige salte af de substituerede amidiner som fri base kan fremstilles ved at opløse den frie base i en minimal mængde alkohol eller ether eller chloroform og tilsætte en alkoholopløsning af en syre, såsom saltsyre, brom-brintesyre, æblesyre, maleinsyre, p-toluolsul fonsyre eller 15 ravsyre, indtil udfældning af det tilsvarende salt er fuldstændig. Saltet kan renses yderligere ved omkrystallisation eller omdannes til den frie baseform.

Den frie base kan fremstilles ved neutralisation af saltet i 20 vandig base. Saltet blandes med en molær ækvivalentmængde natriumhydroxid i vandig opløsning, overskud af vandig natrium-carbonat eller lignende base, hvorefter den frie base kan fraskilles ved ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet kan fjernes på sædvanlige måder, såsom ved af-25 dampning eller destillation. Produktet kan renses på sædvanlige måder, såsom vask eller omkrystallisation.

Det følgende eksempel illustrerer opfindelsen.

30 Eksempel

Under anvendelse af glasbeholdere tørret ved 135°C før brugen blev N-methyl-2-naphthylacetamid (19,9 g, 0,1 mol) dispergeret i. en blanding af 150 ml methylenchlorid og triethyloxonium-35 fluorborat (19 g, 0,1 mol). Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer, derefter afkølet i et acetone-tøris-vand, medens der blev tilsat monomethylamin (10 g, 0,33 mol). Blandingen blev så omrørt i yderligere 18 timer ved

DK 154643B

s stuetemperatur. Under de foregående tilsætninger og blanding af reaktionsdeltagere blev blandingen holdt under et tæppe af tør nitrogen. Reaktionsblandingen blev så koncentreret under vakuum, suspenderet i vand, gjort stærkt alkalisk ved til-5 sætning af kold, vandig 20% natriumhydroxid og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske fase blev fraskilt, vasket med vand og tørret over vandfri natriumsulfat. Overskud af luftformig chlorbrinte blev indført i blandingen, og den fremkomne blanding blev filtreret. Produktet fremkom som en fast filterkage, 10 der blev krystalliseret af isopropanol. 2-(2-naphthalin)-N,N*-dimethylactamidinhydrochlorid fremkom i et udbytte på 9 g, svarende til et udbytte på 36,5% beregnet på acetamidudgangs-materialet. Produktet viste sig at smelte ved 223,5-224,5eC. Produktet viste sig ved elementær analyse at have indhold af 15 carbon, hydrogen og nitrogen på henholdsvis 67,37, 7,14 og 11,24% til sammenligning med de teoretiske indhold på 67,59, 6,89 og 11,26%. Det blev omkrystalliseret to gange til af isopropanol, og elementær analyse af C, H og N viste sig at være 67,12, 6,97 og 11,16. Infrarød og kernemagnetisk resonansana-20 lyse bekræftede også den nævnte struktur.

De substituerede amid i ner fremstillet ifølge opfindelsen har farmakologisk virkning til lindring af centralnervesystede-pression og til lindring af symptomer på uro eller nervøs 25 ophidselse. De kan således administreres til pattedyr ad sædvanlige baner, såsom oralt eller intraperi tonealt, intramusku-lært eller intravenøst for at lindre centralnervesystemdepression eller nervøse symptomer. En særlig fordel ved forbindelserne er, at de udviser ingen eller ringe virkning på det car-30 diovaskulære system og ingen eller ringe anticholinergisk virkning i doser, der er forenelige med god virkning på centralnervesystemet. Forbindelserne kan sammensættes med sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer for at lette administrationen. Som med de fleste kendte farmakologisk aktive forbindel-35 ser varierer de substituerede amid i ner noget i aktivitet, og mængden af forbindelse, som skal anvendes i en given situation, afhænger af sådanne faktorer som den særlige forbindelse eller det farmaceutisk anvendelige salt, der anvendes, admini-

DK 154643 B

6 strationsvejen, det behandlede dyr eller det anvendte præparat .

Ved repræsentative operationer har N,N'-dimethyl-2-naphthalin-5 acetamidinhydrochlorid vist sig at beskytte mus mod centralnervesystemdepression og ptose, der skyldes intraperi toneal injektion af reserpin i en dosering på 2,5 mg reserpin pr. kg legemsvægt. Forsøgsforbindelsen har vist sig at have en intra-peritoneal ED50 på 12,6 mg pr. kg, ca. 1/6 af dens intraperi-10 toneale akutte LD50 og ca. 1/46 af dens orale akutte LD50· Administreret oralt har ED50 vist sig at være 17,1 mg pr. kg for samme forbindelse ved samme prøve. Forbindelsen har også vist sig at potentiere hyperaktivitet, kamp og død, der skyldes subcutan administration af 20 mg pr. kg yohimbinhydrochlorid 15 til mus samlet i små bure. Ved disse operationer administreres forsøgsforbindelsen ved intraperitoneal injektion 30 min. før behandlingen med yohimbin og viser sig at potentiere dødelighed med en ED50 på 0,8 mg pr. kg, hvilket viser kraftig anti-depressiv virkning.

20

Ved andre operationer afprøves samme forbindelse for at bedømme dens virkning på mus' opførsel, der er trænet til at undgå et mildt elektrisk chock administreret gennem gulvet i buret ved at springe til en isoleret platform. Intraperitoneal 25 administration af 10, 21,5 og 46 mg pr. kg af forsøgsforbindelsen viser sig at have ingen kendelig virkning på den indlærte adfærd til undgåelse af chock. Beroligende eller anxio-lytisk virkning bedømmes ved en lignende prøve, hvor to mus samles i et lille glasbur og udsættes for mildt elektrisk 30 chock gennem gulvet i buret. Ved denne fremgangsmåde udviser ubehandlede mus aggression og kamp. Forsøgsforbindelsen N,N'-dimethyl-2-naphthalinacetamidinhydrochlorid viser sig at hæmme den af elektrochock inducerede aggression med en intraperitoneal ED50 på 12,6 mg pr. kg administreret 30 min. før 35 forsøget.

Claims (4)

1. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af substituerede 5 amidinforbindelser med dem almene formel I NR’ K røCH2-C I \ NHR" hvor R' og R" hver uafhængigt af hinanden repræsenterer C1-C3 15 alkyl, samt farmaceutisk anvendelige salte deraf, kendetegnet ved, at en naphthalinacetamidforbindelse med den almene formel II ch2conhr· fO vv hvor R' har den ovenfor angivne betydning, først omsættes med 25 et trialkyloxoniumfluorborat og dernæst med en C^-C3 monoalkyl-amin, og om ønsket omdanmes til et farmaceutisk anvendeligt salt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 30 omsætningen med trialkyloxoniumfluorboratet udføres ved en temperatur i intervallet fra 0*C til kogepunktet.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen med trialkyloxoniumfluorboratet udføres ved en 35 temperatur i intervallet fra 25 til 50°C.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2 eller 3, kendetegnet ved, at omsætningen med alkylaminen udføres ved en temperatur i intervallet fra -70 til 30°C.