DK159266B - Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede amidinforbindelser - Google Patents

Description

DK 159266 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede amidinforbindel-ser, samt farmaceutisk anvendelige salte deraf.

5 Forbindelserne svarer til den almene formel I

NR' //

CH2-C I

10 \ NHR" hvor R' og R" hver uafhængigt af hinanden repræsenterer C1-C3 15 alkyl, samt farmaceutisk anvendelige salte deraf.

Det er kendt fra Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Bind XI/2, 1958, side 89-90, at fremstille en amidinforbin- delse ved at omsætte en nitrilforbindelse med enten en amin 20 eller et aminhydrochlorid. Ved denne fremgangsmåde kan der ikke fremstilles en usymmetrisk substitueret amidin, således som det er muligt ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.

25 Fremgangsmåder til omdannelse af en nitril til en amidin er ikke i hovedsagen ækvivalente og kan ikke betragtes som indbyrdes ombyttelige. Ifølge opfindelsen er der opdaget en fremgangsmåde, som giver produktet i meget højere udbytte, meget enklere og under anvendelse af mindre kostbare materialer end 30 andre formodet ækvivalente fremgangsmåder.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en naphthalinacetonitri 1 forbinde!se med den almene formel II

35

DK 159266 B

2 5 omsættes med en alkylamin af formlen R'NH2 og en alkylammoni-umion med formlen R"NH^, hvor R' og R" har den ovenfor anførte betydning, ved en temperatur i Intervallet fra 130 til 180eC under et tryk på 14,7-29,4 bar, og at den molære mængde 10 af alkylammoniumionen er mindst lig med den molære mængde af naphthalinacetonitrilforbindelsen, og at alkylaminen anvendes i mindst et tidobbelt molært overskud over mængden af naphtha-1 inacetonitri 1 forbindelsen, samt om nødvendigt omdannes til et farmaceutisk anvendeligt salt.

15

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er krystallinske, faste stoffer ved sædvanlige temperatur er og er i forskellig grad opløselige i sædvanlige opløsningsmidler, såsom vand, alkoholer, ether, benzol eller chlorerede hydrocarboner.

20 De frie baser er i almindelighed mindre opløselige i vand end saltene, især under alkaliske betingelser, medens de farmaceutisk anvendelige salte i almindelighed har moderat til god opløselighed i vand og alkoholer.

25 i den foreliggende beskrivelse og krav anvendes udtrykket "halogen" til at betegne et af halogenerne chlor eller brom.

Af bekvemmelighedsgrunde kan forbindelserne omtales generisk som substituerede amidiner. Når R' og R" er forskellige, kan 30 der foreligge tautomeri i amidindelen, f.eks.

35

DK 159266 B

3 NR' NHR' / /

-C * -C

\ \ NHR" NR" 5 og forbindelsen vil i almindelighed fås som en blanding af de tautomere. Disse blandinger af tautomere er nyttige som beskrevet i det følgende og vil af bekvemmelighedsgrunde blive omtalt ved kun at nævne den ene tautomere form. Forbindelser, hvori R' og R" er identiske, foretrækkes i almindelighed. Ud- 10 trykket "farmaceutisk anvendeligt salt" i den foreliggende beskrivelse refererer til salte af en substitueret amidin, som er i det væsentlige ugiftige i doser, der er forenelige med god farmakologisk virkning. Disse farmaceutisk anvendelige salte indbefatter ugiftige syreaddi ti onssal te med uorgan i ske 15 syrer, såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre eller phos-phorsyre, eller med organiske syrer, såsom eddikesyre, ravsyre, æblesyre, maleinsyre, vinsyre eller citronsyre, eller med organiske sulfonsyrer, såsom methansulfonsyre eller p-toluolsulfonsyre.

20

De substituerede amidiner fremstillet ifølge opfindelsen har ved administration til laboratoriedyr, lægemiddel virkning på centralnervesystemet, og har vist sig at være særlig nyttige som antidepressionsmidler, midler mod nervøsitet og beroli-25 gende midler.

Med den hidtil ukendte fremgangsmåde ifølge opfindelsen fremstilles N,N1-disubstituerede 2-naphthalinacetamidiner ved at bringe den tilsvarende 2-naphthylacetonitri 1 til at reagere 30 direkte med den tilsvarende primære amin og den tilsvarende primære ammoniumion 35 4

DK 159266 B

CH2-C2N nr'

^ I CH2-C

R'NH2 ] \ 5 + l^s^A^s^J NHR" R"NH3© a©

. HA

hvor R* og R" har den ovenfor anførte betydning, og A er en 10 anion. Strukturen af amidinsaltdelen af produktet i ovenstående formler kan også skrives som NHR' -C (+) . /© 15 \ NHR"

Reaktionen forløber, når reaktionsdeltagerne bringes i berøring med hinanden og blandes ved en temperatur i intervallet fra 130 til 180°C og under tryk højere end atmosfæretryk. Ved 20 en bekvem fremgangsmåde tilføres den primære ammoniumion bekvemt ved at anvende et primært ammoniumsalt, hvis anion (A i ovenstående formel) ikke er skadeligt reaktionsdygtig med de andre reaktionsdeltagere. Egnede anioner indbefatter uorganiske anioner, såsom chlorid, bromid, iodid, fluorid, sulfat 25 eller carbonat, og organiske anioner, såsom toluolsulfonat, acetat eller formiat. Fortrinsvis er anionen et farmaceutisk anvendeligt halogenid, såsom chloridet eller bromidet.

De mængder reaktionsdeltager, der skal anvendes, kan variere 3 0 betydeligt. Det er dog afgørende at anvende et overskud af al-kylaminen. Med alkylammoniumionen tilført som alkylaminsaltet skal der anvendes mindst én molær mængde af saltet for hver molær mængde af nitrilen, således at der haves tilstrækkeligt af anionen til at få produktet som et salt. I almindelighed o 5 kan gode resultater opnås ved for hver molær mængde af nitrilen at anvende fra 1-10 molære mængder alkylaminsalt og fra 20 til 40 molære mængder alkylamin (fri base). Lavere alkanol og

DK 159266 B

s overskud af alkylamin kan også tjene som reaktionsmedium, og de maksimale mængder, der skal anvendes, begrænses af faktorer såsom bekvem adskillelse af produktet fra mediet og forøget reaktionstid samt energibehov, når overskuddet af reaktionsme-5 dium vokser.

Ved en bekvem fremgangsmåde anvendes 20-40 molære mængder alkylamin, 1-10 molære mængder alkylaminsalt og 20-100 molære mængder af en lavere alkanol med 1-3 carbonatomer pr. molær 10 mængde nitril. Materialerne sammenblandes i en lukket reaktor, såsom en bombe, og opvarmes til en temperatur på 130-180eC under et tryk på 14,7-29,4 bar, indtil reaktionen er i hovedsagen fuldendt, i almindelighed fra 12 til 20 time. Der opret holdes fortrinsvis i hovedsagen vandfrie betingelser under 15 denne fremgangsmåde. Produktet kan fraskilles på sædvanlige måder, såsom fordampning eller destillation, for at fjerne overskud af medium og lavt kogende udgangsmaterialer. Det kan renses på sædvanlige måder, såsom væske-væskeekstraktion, vask eller omkrystallisation, og kan bekvemt omdannes til den frie 20 base, renses i den form og derpå omdannes til et farmaceutisk anvendeligt salt til yderligere rensning.

De farmaceutisk anvendelige salte af de substituerede amidiner som fri base kan fremstilles ved at opløse den frie base i en 25 minimal mængde alkohol eller ether eller chloroform og til sætte en alkoholopløsning af en syre, såsom saltsyre, brom-brintesyre, æblesyre, maleinsyre, p-toluolsulfonsyre eller ravsyre, indtil udfældning af det tilsvarende salt er fuldstændig. Saltet kan renses yderligere ved omkrystallisa-30 tion eller omdannes til den frie baseform.

Den frie base kan fremstilles ved neutralisation af saltet i vandig base. Saltet blandes med en molær ækvivalentmængde natriumhydroxid i vandig opløsning, overskud af vandig natrium-35 carbonat eller lignende base, hvorefter den frie base kan fraskilles ved ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet kan fjernes på sædvanlige måder, såsom ved af- 6

DK 159266 B

dampning eller destillation. Produktet kan renses på sædvanlige måder, såsom vask eller omkrystallisation.

Det følgende eksempel illustrerer opfindelsen.

5

Eksempel 36 g (1,15 mol) vandfri methylamin blev opløst i 100 ml vandfri methanol, og der blev tilsat 8,35 g (0,05 mol) 2-napthyl-10 acetonitril og 6,75 g (0,1 mol) methylaminhydrochlorid. Den fremkomne blanding blev anbragt i en 300 ml bombe og opvarmet i 15 timer til en temperatur på 140°C. Trykket i bomben under denne reaktionsperiode var ca. 21,0 bar. Blandingen fik lov at vende tilbage til stuetemperatur og -tryk og blev så inddampet 15 til tørhed under reduceret tryk. Remanensen blev optaget i en blanding af 100 ml chloroform og 100 ml kold (0eC), vandig 10% natriumhydroxid. Det organiske lag blev vasket med 300 ml rumfang vandig natriumchlorid, tørret over vandfri natriumsulfat og inddampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev optaget i en 20 minimal mængde chloroform, og der blev tilsat en etheropløs-ning af chlorbrinte, hvorefter produktet udfældede i form af hydrochloridet. Blandingen blev filtreret til dannelse af hy-drochloridsaltet som en filterkage og tørret i vakuum ved stuetemperatur. Der fremkom 8,9 g N,N'-dimethyl-2-naphthalin-25 acetamidinhydrochlorid, et udbytte på 68% beregnet på grundlag af nitri ludgangsmaterialet. Produktet viste sig at smelte ved 216.5- 222°C. Efter omkrystallisation af vand fremkom produktet som pladekrystaller, der syntes at indeholder hydratiserings-vand, og som smeltede ved 219-224°C. Omkrystallisation af iso- 30 propanol gav produktet som hvide krystaller med smeltepunkt 223.5- 224,5°C.

De substituerede amidiner fremstillet ifølge opfindelsen har farmakologisk virkning til lindring af centralnervesystede-35 pression og til lindring af symptomer på uro eller nervøs ophidselse. De kan således administreres til pattedyr ad sædvanlige baner, såsom oralt eller intraperi tonealt, intramusku- 7

DK 159266 B

lært eller intravenøst for at lindre centralnervesystemdepression eller nervøse symptomer. En særlig fordel ved forbindelserne er, at de udviser ingen eller ringe virkning på det car-diovaskulære system og ingen eller ringe anticholinergisk 5 virkning i doser, der er forenelige med god virkning på centralnervesystemet. Forbindelserne kan sammensættes med sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer for at lette administrationen. Som med de fleste kendte farmakologisk aktive forbindelser varierer de substituerede amidiner noget i aktivitet, og 10 mængden af forbindelse, som skal anvendes i en given situation, afhænger af sådanne faktorer som den særlige forbindelse eller det farmaceutisk anvendelige salt, der anvendes, administrationsvejen, det behandlede dyr eller det anvendte præparat .

15

Ved repræsentative operationer har N,N'-dimethyl-2-naphthalin-acetamidinhydrochlorid vist sig at beskytte mus mod centralnervesystemdepression og ptose, der skyldes intraperitoneal injektion af reserpin i en dosering på 2,5 mg reserpin pr. kg 20 legemsvægt. Forsøgsforbindelsen har vist sig at have en intra-peritoneal ED50 på 12,6 mg pr. kg, ca. 1/6 af dens intraperi-toneale akutte LD50 og ca. 1/46 af dens orale akutte LD50. Administreret oralt har ED50 vist sig at være 17,1 mg pr. kg for samme forbindelse ved samme prøve. Forbindelsen har også vist 25 sig at potentiere hyperaktivitet, kamp og død, der skyldes subcutan administration af 20 mg pr. kg yohimbinhydrochlorid til mus samlet i små bure. Ved disse operationer administreres forsøgsforbindelsen ved intraperitoneal injektion 30 min. før behandlingen med yohimbin og viser sig at potentiere dødelig-30 hed med en ED50 på 0,8 mg pr. kg, hvilket viser kraftig anti-depressiv virkning.

Ved andre operationer afprøves samme forbindelse for at bedømme dens virkning på mus' opførsel, der er trænet til at 35 undgå et mildt elektrisk chock administreret gennem gulvet i buret ved at springe til en isoleret platform. Intraperi toneal administration af 10, 21,5 og 46 mg pr. kg af forsøgsforbin-

Claims (3)

8 DK 159266 B delsen viser sig at have ingen kendelig virkning på den indlærte adfærd til undgåelse af chock. Beroligende eller anxio-lytisk virkning bedømmes ved en lignende prøve, hvor to mus samles i et lille glasbur og udsættes for mildt elektrisk 5 chock gennem gulvet i buret. Ved denne fremgangsmåde udviser ubehandlede mus aggression og kamp. Forsøgsforbindelsen N,N'-dimethyl-2-naphthalinacetamidinhydrochlorid viser sig at hæmme den af elektrochock inducerede aggression med en intra-per i toneal ED 50 på 12,6 mg pr. kg administreret 30 min. før 10 forsøget. Patentkrav.

1. Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede amidinfor- bindelser med den almene formel NR' U

20 CH2-C I NHR" 25 hvor R' og R” hver uafhængigt af hinanden repræsenterer C1-C3 alkyl, samt farmaceutisk anvendelige salte deraf, kendetegnet ved, at en naphtha!inacetonitri 1 forbindelse med den almene formel II

30 CH2CN 35 omsættes med en alkylamin af formlen R*NH2 og en alkylammoni-umion med formlen R"NH3 + , hvor R1 og R" har den ovenfor anførte betydning, ved en temperatur i intervallet fra 130 til 9 DK 159266 B 180eC under et tryk på 14,7-29,4 bar, og at den molære mængde af alkylammoniumionen er mindst lig med den molære mængde af naphtha!inacetonitri 1 forbindelsen, og at alkylaminen anvendes i mindst et tidobbelt molært overskud over mængden af naphtha-5 1inacetonitri1 forbi ndel sen, og om nødvendigt omdannes til et farmaceutisk anvendeligt salt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den molære mængde af alkylammoniumionen er mindst lig med 10 den molære mængde af naphtha!inacetonitri 1 forbi ndel sen og er i form af et alkylammoniumsalt.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at alkylaminen anvendes i et 20-40 molært overskud over mæng- 15 den af naphthalinacetonitrilforbi ndel sen. 20 25 30 35