NO150553B

NO150553B - Oppblaasbar baat

Info

Publication number: NO150553B
Application number: NO794213A
Authority: NO
Inventors: Richard John Arthur Harding
Original assignee: Avon Inflatables Ltd
Priority date: 1978-12-29
Filing date: 1979-12-20
Publication date: 1984-07-30
Also published as: CA1116477A; NO794213L; DE2965967D1; NO150553C; EP0013114B1; EP0013114A1

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme basiske etere av substituerte oksy-benzosyrer, så vel som deres salter og kvarternære ammoniumforbindelser.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangs--måte til fremstilling av nye terapeutisk

virksomme, basiske etere av substituerte

oksybenzosyrer med den generelle formel I

hvori R, betyr en ikke substituert eller en med halogen, nitro- eller lavere alkylgrupper substituert fenolrest, eller en lavalkyl-fenylrest, hvor alkylgruppen kan være substituert med en hydroksylgruppe, R2 betyr hydrogen, lavere alkyl eller fenyl eller betyr en morfolingruppe, R3 og R4 betyr lavere alkylgrupper eller sammen med nitro-genatomet en piperidingruppe, R5 betyr hydrogen eller halogen og R„ betyr en rett eller forgrenet lavere alkylengruppe, samt deres salter og kvaternære ammoniumforbindelser, og fremgangsmåten er karakterisert ved at et basisk substituert alkylhalogenid eller et salt herav med den generelle formel II hvori R.,, R, og Rn har den ovenfor angitte betydning og Hal betyr et halogen, omsettes eventuelt i nærvær av et basisk kondensa-sjonsmiddel med et oksybenzosyreamid eller med en alkaliforbindelse av dette med den generelle forbindelse III hvori R,, Rn og R- har den ovenfor angitte betydning eller at basisk substituerte alkylhalogenider med den generelle formel II foretres med reaksjonsdyktige oksybenzoylderivater, hvor-etter gruppen

innføres på i og for seg kjent måte eller når R,, og R4 er lavere alkylgrupper ved at oksy-benzosyreamider med den generelle formel III kondenseres med acetaler av ha-

logenerte aldehyder, de dannede kondensasj onsprodukter omsettes med di-lavere-alkylformamider i nærvær av maursyre eller aldehydene som er dannet etter foregående forsåpning av acetalgruppene med eller uten oppvarmning hydreres i nærvær av et di-lavere alkylamin.

Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen er farmokologisk virksomme og viser ved dyreforsøk in vitro og in vivo overraskende en for denne forbindelsesklasse ikke ventet spasmolytisk, spesielt mot bariumkloridspasme utpreget spasmolytisk virkning, dessuten har et flertall av disse forbindelser ved siden av denne spasmolyttiske virkning også en analgetisk og sedativ virkning. Som eksempel for den farmakologiske virkning av noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er det i følgende tabell opp-ført den spasmolyttiske virkning overfor bariumkloridspasme in vitro, idet virknin-gen av papaverin som kjent referansestoff ble satt lik 1, samtidig er det anført den minste dødelige dose (DLmi) i mg/kg, dvs. den minste dosis, som dreper en mus etter intravenøs administrering:

Fremstillingen av disse nye basiske etere ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres etter fremgangsmåter som er kjent for fremstilling av basiske etere. Således kan en forbindelse med den generelle formel

resp. deres alkaliforbindelser (fenolater)

omsettes med reaksjonsdyktige estere, spesielt estere av halogenhydrogensyrer med aminoalkoholer med monoalkylaminoalko-holer eller dialkylaminoalkoholer. De ved anvendelsen av aminoalkoholer og mono-akylaminoalkoholer dannede produkter al-kyleres deretter på vanlig måte, f. eks. med maursyre og med formaldehyd eller med di-metylsulfat.

Man kan imidlertid også kondensere forbindelsen III, resp. deres alkalisalter med acetaler av halogenerte aldehyder og omsette de dannede kondensasjonsproduk-ter med dialkylformamider i nærvær av maursyre eller etter foregående uten av-kjøling eller med avkjøling foretatt forsåpning hydrere acetalgruppen i nærvær av et dialkylamin.

Ved omsetning av alkaliforbindelsen av forbindelser III med alkylendihalogenider .og etterfølgende erstatning av hydroksyl-gruppen med sekundære eller tertiære ami-ner eller av III med alkylenklorhydriner med halogen, resp. med tionylklorid og innvirk-ning av dialkylaminene får man likeledes de nye basiske etere ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I.

Blir ved de forannevnte omsetninger alkaliforbindelser med III erstattet med reaksjonsdyktige oksybenzoylderivater f. eks. med o-oksybenzosyremetylester-kalium, så får man basiske etere av reaksjonsdyktige oksybenzoylderivater, som f. eks. ved tilsetning av anilin og oppvarmning med metallisk natrium kan overføres i de basiske etere ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I.

Fortrinnsvis omsettes basisk substituerte alkylhalogenider med formel II

idet R3 og R4 har den ovenfor nevnte betydning og Hal betyr et halogen med en forbindelse med den generelle formel

idet Rj, R2 og R5 har den ovenfor definerte betydning, eventuelt under anvendelse av et oppløsningsmiddel og ved anvendelse av et alkalisk kondensasj onsmiddel. Denne foretrukne utførelsesform gjelder i samme grad for omsetning av en forbindelse med formel III med et salt av en forbindelse med formel II, idet det likeledes i steden for den beregnede anvendes den dobbelte støkiometriske mengde alkalisk kondensasj onsmiddel resp. for omsetningen av et al-kalisalt av en forbindelse med formel III med et basisk substituert alkylhalogenid.

Det ble overraskende funnet at anvendelsen av et keton, som f. eks. aceton, metyletylketon, gir spesielt høye utbytter og rene sluttprodukter ennskjønt reaksjonen også er gjennomførbar i andre oppløsnings-midler som i lavere alkanoler, aromatiske hydrokarboner.

Dessuten kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen også fremstiles idet man først foretrer reaksjonsryktige oksybenzoylderivater med basisk substituerte alkylhalogenider og deretter overfører de således dannede basiske etere i forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I.

Oppfinnelsen skal i det følgende for-klares nærmere ved hjelp av noen ikke be-grensende eksempler.

Eksempel 1.

Man oppvarmer under omrøring blandingen av 28,5 (1/10 mol) o-oksybenzoylefe-drid, 200 ml metyletylketon og 4 g NaOH til kokning, tildrypper 13,56 g dietylaminoetyl-klorid oppløst i 50 ml metyletylketon, og koker etter tildrypningens avslutning videre under tilbakeløp og omrøring i 6 timer. Deretter avkjøler man reaksjonsblan-dingen til værelsestemperatur, fjerner det ved reaksjonen dannede og i oppløsnings-midlet uoppløselige natriumklorid ved fra-sugning eller filtrering, destillerer fra filtratet 200 ml av oppløsningsmidlet og helr ler residuet i 500 ml vann, idet basen først utskiller seg oljeaktig, men imidlertid ut-krystalliserer meget hurtig. Smeltepunkt er

lik 115—116° C, utbytte: 31,5 g, dvs. 82 pst.

Basen er lett oppløselig i eter, metanol, aceton.

For fremstilling av hydrokloridet opp-løser man basen i eter og blander denne eteriske oppløsning under omrøring med isopropanol, som er mettet med saltsyre-gass. Klorhydratet av o-dietylaminoetoksy-benzoylefedrid faller da ut i form av fine hvite krystaller, som suges fra vaskes med eter og tørkes. Smeltepunkt = 199—200° C.

Eksempel 2.

22,9 g (1/10 mol) o-oksybenzoylmorfo-lid-natrium (fremstilt f. eks. ved blanding av en metanolisk oppløsning av o-oksyben-zoylmorfolid med støkiometriske mengder metanolisk natronlut og inndampes til tørrhet) oppvarmes til kokning og under omrøring med 500 ml metyletylketon. Man tildrypper deretter 13,56 g dietylaminoetyl-klorid oppløst i 50 ml metyletylketon og koker videre i 5 timer under omrøring. Man avkjøler blandingen, f raf Utrerer natrium-kloridet og destillerer fra filtratet 500 ml av oppløsningsmidlet og heller residuet i 100 ml 5 pst.-ig saltsyre. Denne vandige opp-

løsning utrystes tre ganger med eter, derpå oppløser man heri 20 g kokesalt og blander med 20 ml konsentrert natronlut, opptar basen som også er vannoppløselig i eter, tørker den eteriske oppløsning med vannfri soda og blander med HCl-mettet isopropanol. De utfelte hvite krystaller suges fra, vaskes med eter og tørkes. Man får således 25,5 g (75 pst. av det teoretiske) av klorhydratet av o-dietylaminoetoksybenzoyl-morfolid, med smeltepunkt 123° C.

Eksempel 3.

Man oppvarmer blandingen av 28,9 g (1/10 mol) o-oksybenzoyl-difenylamid, 200 ml metanol og 4gNaOH til kokning, tildrypper under omrøring 13,56 g dietylamino-etylklorid oppløst i 50 ml metanol og koker deretter i ytterligere 8 timer. Den varme reaksjonsblanding helles i 1000 ml koldt vann, basen som utskiller seg som olje opptas i eter. den eteriske oppløsning tørkes med vannfritt soda. Man fører nu under god omrøring tørr klorhydrogengass inn i den eteriske oppløsning, frasuger de utfelte hvite krystaller, vasker de med eter og tørker. Man får 30,5 g (72 pst.) o-dietyl-aminoetoksy-benzoyldifenylamid-klorhy-drat med smeltepunkt 201° C.

Eksempel 4.

Man koker under tilbakeløp og omrø-ring blandingen av 95 g (1/2 mol) o-oksybenzosyremetylester-kalium, 500 ml benzol, 54 g dimetylaminoetylklorid og noen krystaller kaliumjodid i 48 timer, avkjøler, utryster reaksj onsblandingen flere ganger med fortynnet saltsyre, gjør den vandige fase alkalisk med konsentrert natronlut, opptar basen i eter, tørker den eteriske oppløsning med soda og renser råbasen en-ten ved destillering i vakuum (kokepunkt 180—190° C ved 30 mm Hg, utbytte 46,8 g = 42 pst.) eller ved utfelling som klorhy-drat og omkrystallisering av klorhydratet (smeltepunkt 140° C fra alkohol/eter).

38 g (2/10 mol) av den således dannede o-dimetylaminoetoksybenzosyremetylester blandes med 18,6 g anilin, oppvarmes til ca. 120° C og holdes etter tilsetning av 1 g natrium i småstykker ytterligere 30 minutter ved denne temperatur. Ved avkjøling stivner massen. Man oppløser den ved oppvarmning med 100 ml metanol, heller den metanoliske oppløsning langsomt under

omrøring i 500 ml 2 pst.-ig saltsyre, utryster tre ganger med eter og blander deretter med konsentrert natronlut til alkalisk reaksj on. Basen faller først oljeaktig ut, men krystalliserer meget hurtig, smeltepunkt 60° C. Overføringen i klorhydratet foregår på allerede beskrevet måte og gir 38 g (60 pst.) o-dimetylaminoetoksy-benzanilid-klorhydrat, med smeltepunkt 228° C.

Eksempel 5.

Oppløsningen av 21,3 g (1/10 mol) o-oksybenzanilid i 200 ml metyletylketon oppvarmer man under omrøring til koking, tilsetter 4 g NaOH og tildrypper oppløsningen av 14,8 g N-piperidinoetylklorid i 50 ml metyletylketon. Man holder i 6 timer under omrøring ved kokning og heller deretter den ennu varme reaksjonsblanding i

1000 ml koldt vann, hvorpå den ved reaksjonen dannede base først faller ut oljeaktig, men krystalliserer meget hurtig. Man frasuger etter fullstendig avkjøling, vasker bunnfallet godt med vann, oppløser det i eter, utryster den eteriske oppløsning med fortynnet saltsyre og frigjør base fra den vandige oppløsning av klorhydratet med konsentrert natronlut idet den med en gang krystaliserer igjen. Man suger fra vasker man vann og tørker. Utbyttet o-N-piperidinoetoksy-benzanilid: 27,6 g (85 pst.), smeltepunkt 113° C.

Klorhydratet har et smeltepunkt på 179° C.

Eksempel 6.

En blanding av 34,4 g (2/10 mol) di-etylaminoetylklorid, 300 ml metyletylketon, 42,6 g o-oksybenzanilid og 16 g NaOH oppvarmes under omrøring langsomt til kokning og kokes i 4 timer. Den videre opp-arbeidelse foregår på den måte som er an-ført i eksempel 5 idet det må iakttas at basens krystallisering p.g.a. det lave smeltepunkt først foregår etter uthelling av reaksj onsblandingen i vann og fullstendig avkjøling. Man får 53,6 g o-diethylamino-etoksy-benzanilid (86 pst.), med smeltepunkt 44° C.

Klorhydratet smelter ved 173° C. Anvendes det i steden for det i eksempel 6 anvendte dietylamino-etylklorid-hy-droklorid, dimetylaminoisopropyl-klorid-hydroklorid resp. dimetylaminopropylklo-rid-hydroklorid, så får man dimetylaminoisopropoksy-o-benz-anilid resp. dimetylaminopropoksy-o-benzanilid

hvis HC1 salt har et smeltepunkt på 169° C.

Eksempel 7.

31,2 g (1/10 mol) av den ifølge eksempel 6 fremstilte base og 25,6 g etyljodid opp-løses i 200 ml metyletylketon og kokes i 8 timer under tilbakeløp. Man avdestillerer deretter ca. 100 ml oppløsningsmiddel heller residuet i et begerglass og blander det med 500 ml tørr eter, idet det ved reaksjonen dannede kvartære salt hurtig utfel-les krystallisert. Man suger fra, vasker med eter og tørker, utbytte 44 g = 94 pst. med smeltepunkt 166° C.

Eksempel 8.

Man oppløser 21,3 g (1/10 mol) m-oksybenzanilid i 200 ml dietylketon, oppvarmer til kokning, tilsetter 4 g NaOH og lar under omrøring 13,6 g dietylaminoetylklo-rid oppløst i 50 ml dietylketon, tildryppe. Etter tre timers kokning under tilbakeløp avkjøles det filtreres og fra residuet for-dampes oppløsningsmidlet og utrøres med 500 ml vann. Basen opptas i eter, den eteriske oppløsning tørkes og blandes med saltsurt isopropanol. Man får 28,8 g (82 pst.) m-dietylamino-etoksy-benzanilid-d-hydroklorid, med smeltepunkt 151° C.

Eksempel 9.

På samme måte som i eksempel 8 får man ved anvendelse av p-oksybenzanilid klorhydratet av p-dietylaminoetoksy-benz-anilid i et utbytte på 80 pst., med smeltepunkt 185° C.

Ytterligere eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er: o-dietylaminoetoksybenzoyl-2-metyl-anilid-HCl, smeltepunkt 169° C o-dietylaminoetoksybenzoyl-o-xylidid-HC1, smeltepunkt 159° C o-dietylaminoetoksybenzoyl-2-klor-anilid-HCl, smeltepunkt 120° C o-dietylaminoetoksybenzoyl-3-klor-anilid-HCl, smeltepunkt 105° C o-dietylaminoetoksybenzoyl-4-klor-anilid-HCl, smeltepunkt 162° C o-dietylaminoetoksybenzoyl-2-nitro-anilid-HCl, smeltepunkt 186° C 2-dietylaminoetoksy-5-klor-benz-anilid-HCl, smeltepunkt 141° C.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme, basiske etere av substituerte oksy-benzosyrer med den generelle formel I

hvori R, betyr en ikke substituert eller en med halogen, nitro- eller lavere alkylgrupper substituert fenylrest, eller en lavalkyl-fenylrest, hvor alkylgruppen kan være sub-situert med en hydroksylgruppe, R2 betyr hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, eller betyr en morfolingruppe, R;, og R4 betyr lavere alkylgrupper eller sammen med ni-trogenatomet en piperidingruppe, R5 betyr hydrogen eller halogen, og R(i betyr en rett eller forgrenet lavere alkylengruppe, samt deres salter og kvaternære ammoniumforbindelser, karakterisert ved at et basisk substituert alkylhalogenid eller et salt herav med den generelle formel II hvori R;j, R4 og R0 har den ovenfor angitte betydning og Hal betyr et halogen, omsettes eventuelt i nærvær av et basisk kondensasj onsmiddel, med et oksybenzosyreamid eller med en alkaliforbindelse av dette med den generelle forbindelse III hvori Rj, R2 og Rg har den ovenfor angitte betydning, eller at basisk substituerte alkylhalogenider med den generelle formel II foretres med reaksjonsdyktige oksybenzoylderivater, hvoret-ter grupppen innføres på i og for seg kjent måte, eller når R3 og R4 er lavere alkylgrupper ved at oksy-benzosyreamider med den generelle formel III kondenseres med acetaler av halogenerte aldehyder, de dannede konsen-sasjonsprodukter omsettes med di-lavere- alkylformamider i nærvær av maursyre, eller aldehydene som er dannet etter foregående forsåpning av acetalgruppene med eller uten oppvarmning hydreres i nærvær av et di-lavere-alkylamin.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at omsetningen foregår i lavere ketoner eller lavere alkanoler som oppløsningsmidler.