NO121584B

NO121584B -

Info

Publication number: NO121584B
Application number: NO16437166A
Authority: NO
Inventors: J Nielsen
Original assignee: Ginge Raadvad Holger Nielsen &
Priority date: 1965-08-21
Filing date: 1966-08-20
Publication date: 1971-03-15
Also published as: DK108484C; SE327353B; GB1160760A; DE1285921B

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av lett oppløselige analgetisk og antipyretisk virkende etere av salicylsyreamid eller syresalter eller kvaternære ammoniumsalter av disse.

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte

til fremstilling av hittil ukjente etere av

salicylsyreamid av den alminnelige formel:

i hvilken Alkylen betegner en lavere alkylengruppe og Ri og R- betyr vannstoff eller lavere alkyl eller tilsammen med N en mettet heterocyklisk ring, for eksempel en piperidin-, morfolin- eller pyrrolidinring, eller syresalter eller kvaternære ammoniumsalter av disse etere. Disse forbindel-ser har vist seg å være særdeles verdifulle analgetika og antipyretika. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at salicylsyreamid eller et O-salt av dette omsettes med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol av den alminnelige formel i hvilken Alkylen har den ovenfor angitte betydning, og Z har samme betydning som

eller betyr en reaktiv estergruppe,

hvilken siste gruppe ved omsetningspro-duktets reaksjon med et amineringsmiddel

omdannes til en primær, sekundær eller

tertiær aminogruppe eller til en kvaternær

ammoniumsaltgruppe, hvoretter den oppnådde eters aminogruppe eventuelt alky-

leres ytterligere og omdannes til en aminsaltgruppe.

Som reaksjonsdyktig ester kan det ved fremgangsmåten anvendes for eksempel en halogenvannstoff-ester, en alifatisk eller aromatisk sulfon- eller svovelsyre-ester eller en alkyl- eller klorkullsyre-ester. Som amineringsmiddel anvendes det for eksempel ammoniakk, en primær, sekundær eller tertiær amin eller heksametylentetramin. Den ytterligere alkylering eller aralkyle-ring av den oppnådde eters aminogruppe kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, for eksempel ved omsetning med en reaksjonsdyktig ester eller ved reduktiv alkylering med et aldehyd og maursyre eller med et aldehyd eller en keton og kata-lytisk aktivert hydrogen. Aminsaltenes dannelse kan gjennomføres med organiske eller uorganiske syrer, fortrinnsvis klor-vannstoffsyre.

Ved en modifisert utførelsesform for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjen-nomføres salicylsyreamidets foretring med en forbindelse av den alminnelige formel

i hvilken Z eller Alkylen-Z er erstattet med

a) en alkylengruppe,

b) en-cyangruppe,

c) en-oksogruppe eller

d) en dibénzyl-, dibensylhydryl- eller benzyl-alkyl-aminogruppe, hvoretter denne gruppe i den dannede eter ved a) tiileiring av åmimoniakk eller en primær eller sekundær amin, b) reduksjon eller reduktiv omsetning med en alkylamin,

c) reduktiv aminering eller

d) hydrogenolyse

omdannes til en amino-, alkylamino-, aral-kylamino-, dialkylamino eller kvaternær ammoniumsaltgruppe.

I stedet for salicylsyreamid kan det ved de omhandlede fremgangsmåter også anvendes en salicylsyre-ester, hvis estergruppe etter foretringen ved reaksjon med et amideringsmiiddel omdannes til en syre-amidgruppe.

De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnådde etere av salicylsyreamid og deres salter eller kvaternære ammoniumsalter utmerker seg ved at de er lett oppløselige i vann og allikevel tiar en sær-' deles god analgetisk og en god antipyretisk virkning og tåles godt av pasienter. Dette er overraskende, for hittil har innføringen av en vannoppløseliggj ørende gruppe i salicylsyreamid eller dets som analgetika an-vendbare derivater, som er O-Alkyl- eller N-alkyl-derivater, alltid ført til en nedsettel-se av forbindelsenes terapeutiske indeks. Det er således kjent at utskiftningen av salicylsyreamidets fenoliske vannstoffatom med en dietylamingruppe mere enn for-dobler forbindelsens giftighet, og at denne samme utskiftning hos kjernesubstituerte salicylsyreamlider også øker forbindelsenes giftighet og ytterligere nedsetter deres analgetiske virkning. Ved utskiftning av det fenoliske vannstoffatom av salicylsyreamid eller dets kjernesubstituerte derivater med alkylengrupper økes i noen tilfeller, for eksempel med etyl- eller allyl-gruppen, forbindelsenes analgetiske virkning noe, men forbindelsene tåles i rege-len mindre godt av pasientene, mens det ved utskiftning av samme vannstoffatom med en oksyalkylengruppe er blitt konstatert en nedgang av forbindelsenes analgetiske virkning.

Det ble ved forsøk med mus og rotter foretatt en sammenligning av giftigheten og den analgetiske virkning av

A. 2-(p-(P'-dietylaminoetoksy)-etoksy)-benzamidhydroklorid, som ble anvendt i form av en 10 pst. vandig oppløsning med nøytral reaksjon.

B. salicylsyreamid, som ble anvendt i form av en 10 pst. suspensjon i vandig opp-løsning av arabisk gummi, og C. 2-etoksy-benzamid, som også ble anvendt i form av en 10 pst. suspensjon i vandig oppløsning av arabisk gummi.

Det ble konstatert at forbindelsen A

ved subkutan administrasjon var mindre giftig enn forbindelsene B og C og ved peroral administrasjon ca. 7 pst. giftigere enn forbindelsen B og 7 pst. mindre giftig enn forbindelsen C. Ved peroral administrasjon var den analgetiske virkning av forbindelsen A nesten seks ganger så stor som den tilsvarende virkning av forbindelsen B og nesten dobbelt så stor som den tilsvarende virkning av forbindelsen C. Ved subkutan administrasjon var den analgetiske virkning av forbindelsen A ca. 25 pst. kraftige-re enn ved peroral administrasjon, miens

den tilsvarende virkning av forbindelsene B og C ved denne form for administrasjon var ca. 10 pst. svakere enn ved peroral administrasjon. Kliniske forsøk ga et lignen-de bilde.

Vannoppløseligheten av saltene av de ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnådde etere av salicylsyreamid hår den spesielle fordel at den åpner veien for an-vendelsesmuligheter, som er lukket for de kjente salicylsyreforbindelser som kan bru-kes som analgetiske, fordi disse er uopplø-selige i vann.

Eksempel 1.

Til 6.9 g natrium i 150 ml etanol tilsettes det 41,1 g salicylsyreamid og deretter under omrysting i form av en tynn stråle 215 g |3, p'-diklordietyleter, hvoretter reak-sjonsblandingen kokes i 6 timer under til-bakekjøling og så avkjøles. Det utskilte natriumklorid suges fra og vaskes mted benzol. Etanoloppløsningen og benzolopp-løsningen helles sammen og blandingen vaskes flere ganger med mettet natriurn-karbonatoppløsning og med vann, hvoretter den tørkes, og oppløsningsmidlene og den uforbrukte dikloretyleter i vakuum av-dampes på et kokende vannbad. Ved av-dampningsrestens utrivning med ligroin størkner den under dannelse av farveløse

krystaller av urent 2-((3-(P'-kloretoksy)-etoksy)-benzamid med smeltepunkt 60—65°C.

Forbindelsen renses ved oppløsning i benzol og utfelling med ligroin. Etter flere gjentagelser av denne renseoperasjon smelter forbindelsen ved 63.5—64° C. Den er lett oppløselig i varm metanol, etanol, aceton, eddiksyre-etylester eller benzol, men tungt oppløselig i oppvarmet ligroin og i vann.

En blanding av 200 g 2-((3-CP'-kloret-oksy)-etoksy)-benzamid, 300 g dietylamin og 500 ml benzol oppvarmes noen timer i en autoklav til 100° C, eller kokes en lang tid under tiltoakeløp, hvoretter reaksjons-oppløsningen inndampes. Inndampningsresten oppløses i 1000 ml 2n saltsyre, og den saltsure oppløsning vaskes med benzol og blandes så med 100 ml 30 pst. na-triumhydroksydoppløsning. Den utskilte base opptas i benzol, og benzoloppløsningen vaskes med vann, tørkes, avfarves ved hjelp av aktivt kull og inndampes. Inndampningsresten krystalliserer ved hen-stand i et isskap. Ved flere omkrystalliseringer av de oppnådde krystaller av petroleumseter, kokegrense 40—60° C, fåes 188 g 2-(p-fP'-dietylaminetoksy)-etoksy)-benzamid i form av ca. 1 cm lange farve-løse krystallnåler med smeltepunkt 47— 47.5° C. Forbindelsen, som inneholder 10.01 pst. N, mens den beregnede verdi er 9.99 pst. N, er lett oppløselig i fortynnete mineralsyrer, eddiksyre, citronsyre, vinsyre, metanol, etanol, aceton, kloroform eller benzol. Forbindelsen er mindre lett oppløselig i vann og tungt oppløselig i kold petroleumseter.

Ved tilsetning av litt mindre enn den

beregnede mengde eteroppløsning av klor-vannstoff til en eteroppløsning av 2-((3-('|3'-dimetylaminoetoksy)-etoksy)-benzamid fås forbindelsens hydroklorid, som etter omkrystallisering av isopropanol smelter ved 152—153° C og er lett oppløselig i vann eller etanol.

Hydrokloridet av 2-(f)-C(3'-dietylamino-etoksy)-etoksy)-benzamid kan også fremstilles ved omsetning av en oppløsning av den urene forbindelse i isopropanol med saltsyre og det dannede hydroklorids orn-krystallisering av isopropanol.

Eksempel 2.

Av 10 g 2-(p-fp'-kloretoksy)-etoksy)-benzamid, som er fremstilt på den i eksempel 1 angitte måte, og 12 g dimetylamin fåes på den i eksempel. 1 angitte måte 2-((3- ( 8'-dimetylaminoetoksy) -etoksy) -benzamid.

Eksempel 3.

En blanding av 10 g 2-(p-f|3'-kloretok-sy)-etoksy-benzamid, som er fremstilt på den i eksempel 1 angitte måte, 10 g piperidin og 50 ml benzol i et lukket glassrør oppvarmes i 14 timer til 140° C, hvoretter det utskilte piperidinhydroklorid suges fra og vaskes med benzol. Den samlete benzol-oppløsning inndampes, og den oljeaktige inndampningsrest oppløses i 100 ml 2n saltsyre, hvoretter oppløsningen vaskes med benzol og ved tilsetning av 150 ml 2 n na-triumhydroksydoppløsning innstilles på al-kalisk reaksjon. Den derved utskilte base ekstraheres med kloroform, og ekstraktet<1 >vaskes med vann, tørkes og inndampes. Ved inndampningsrestens omkrystallisering av petroleumseter fåes 7.5 g 2-(|3-(|3'-N-piperi-dino-etoksy)-etoksy)-benzamid méd smeltepunkt 72—72,5° C, som inneholder 65,58 pst. C, 8,02 pst. H og 9,79 pst. N, mens de beregnede verdier er 65,27 pst. C, 8,27 pst. H og 9,58 pst. N. Forbindelsen er lett opp-løselig i fortynnede mineralsyrer, fortynnede eddiksyrer, metanol, etanol, eter eller benzol. Den er mindre lett oppløselig i vann og tungt oppløselig i petroleumseter. Forbindelsens hydroklorid, som smelter ved 140° C er lett oppløselig i vann eller etanol.

Eksempel 4.

En blanding av 2 g 2-(|3-f(3'-kloretok-sy)-etoksy)-benzamid, som er fremstilt på den i eksempel 1 angitte måte, 3,6 g diben-zylamin og 10 ml benzol oppvarmet i et lukket glassrør oppvarmes i 14 timer til 140° C, hvoretter det utskilte dibenzyl-aminhydroklorid suges fra og vaskes med benzol. Den samlede benzoloppløsning inndampes, inndampningsresten utrives med petroleumseter og opptas deretter i varm benzol, hvoretter'benzoloppløsningen filtreres, og det tilsettes forsiktig ligroin. Det derved utskilte omkrystalliseres av ligroin, hvorved det fåes 2 g 2-(|3-C|3'-dibenzyl-ami-noetoksy)-etoksy)-benzamid med smeltepunkt 98—100° C. Forbindelsen er lett opp-løselig i de fleste organiske oppløsnings-midler. Ved dens oppløsning i 2n saltsyre fåes forbindelsens tiydroklorid, som etter omkrystallisering av etanol smelter ved 174—181° C.

Eksempel 5.

En blanding av 10 g 2-((3-f(3'-kloretok-sy)-etoksy)-benzamid, som er fremstilt på den i eksempel 1 angitte måte, 18 g etyl-amin og 70 ml benzol i et lukket glassrør, oppvarmes i 14 timer til 140° C, hvoretter reaksjonsoppløsningen inndampes. Inndampningsresten oppløses i n saltsyre, og oppløsningen vaskes med benzol, hvorpå det tilsettes en overskytende mengde konsentrert natriumhydroksydoppløsning. Den derved utskilte oljeaktige base opptas i benzol, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Inndampningsresten destilleres i vakuum, ihvorved det ved 150° C badtem-peratur under 0.005 Torr. fåes en lysegul olje, som er lett oppløselig i organiske opp-løsningsmidler. Det således oppnådde 2-(|3- , (|3'-etylamino-etoksy) -etoksy) -benzamid

'danner et pikrat, som etter omkrystallise-

ring av etanol ved oppvarmning til 138—

142° C omleires til en annen krystallform og deretter smelter ved 148° C.

Eksempel 6.'

3 g 2-(|3-CP'-kloretoksy)-etoksy)-benz-

amid som er fremstilt på den i eksempel 1

angitte måte, i 20 ml flytende ammoniakk oppvarmjes i en lukket reaksjonsbeholder i 23 timer til 70° C og står deretter i 24 timer ved romtemperatur. Den oppnådde klare reaksjonsoppløsning inndampes ved romtemperatur, og som inndampningsrest fåes en f arveløs olje, som inneholder ammo-niumklorid. Ved tilsetning av 2n saltsyre utfelles det 0.3 g rent hydroklorid av bis-

(P- (,p'-2-aminokarbonyl-fenoksy-etoksy)-

etyl)-amin, som filtreres fra. Dette salt er tungt oppløselig i kokende vann, og dan-

ner etter omkrystallisering av 6n eddiksyre f arveløse krystallnåler med . smeltepunkt 178-179°C.Til det saltsure filtrat tilsettesdet en overskytende mengde konsentrert na-triumhydroksydoppløsning, hvoretter blan-

dingen hurtig ekstraheres med kloroform,

ekstrakten tørkes og inndampes. Som inn-dampningsrest fåes 2,4 g urent 2-((3-CP'-aminoetoksy)-etoksy)-benzamid, som er en f arveløs olje, som er lett oppløselig i koldt vann eller fortynnede mineralsyrer. Ved oppløsning av den urene forbindelse i ed-

diksyre og tilsetning av vandig pikrinsyre-

oppløsning utfelles forbindelsenes pikrat,

som etter to omkrystalliseringer av 6n ed-

diksyre smelter ved 212—213° C, idet det allerede ved 205° C dannes små dråper.

2,2-(p-(p'-aminoetoksy)-etoksy) -benz-

amid kan også fremstilles ved hydrogeno-

lytisk spaltning av det ifølge eksempel 4

fremstilte 2-(p-(P'-dibenzylaminoetoksy)-etoksy)-benzamid.

Eksempel 7.

En blanding av 2 g 2-(|3-(P'-dietylamino-etoksy)-etoksy)-benzamid, som er fremstilt på den i eksempel 2 angitte måte, 1,2 g etyljodid og 10 ml toenzol kokes under til-bakekjøling på et dampbad eller oppvar-

mes i et lukket glassrør i 14 timer til 140°

C Den utskilte olje krystalliserer ved hen-

stand og krystallene suges fra, hvorpå de omkrystalliseres av 20 ml etanol. Det fåes (2-(p-p'-trietylammoniumetoksy)-etoksy)-benzamid)-jodid i form av gulaktige krystaller med smeltepunkt 149—153° C.

Det oppnådde kvaternære ammoniumsalt,

som inneholder 6,3 pst. N og 28,85 pst. J,

mens de beregnede verdier, er 6,42 pst. N og

29,08 pst. J, er lett oppløselig i koldt vann,

i kokende metanol eller etanol, men så

godt som uoppløselig i kokende isopropanol,

aceton eller eddiksyreetylester.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnel-

sen kan fremstilles følgende ytterligere for-

bindelser, nomenklatur jfr. Beilstein, bd.

20, E II, pag. 62—63.

a) 2-(p-fp'-N-(2'-metyl-piperidino)-etoksy)-etoksy)-benzamid, som smelter ved

70—71° C.

b)( 2- (p- rp'- ( ± ) -A-kopellidyl- (1') -etoksy)-etoksy)-benzamid, som smelter ved

69—70° C.

c) 2-(p-(P'-(-(-)-A-kopellidyl-(1')-etoksy)-etoksy)-benzamlid, som smelter ved

67—68° C og har en (a)D<18> = + 35,5°, c = 4

i kloroform, og en (a)w18=+ 30,3°, c = 3.77

i etanol.

å) 2- (p- f |3'- (-)-A-kopellidyl- (1') -etoksy) -etoksy)-benzamid, som smelter ved 67—68° C og har en (a)D<18> = 35,2°, c =

4,3 i kloroform, og en (a)n<18> = 29,6°,

c = 3,7 i etanol.

e) 2-(p-('P'-( ± )-B-kopellidyl-(l')-etoksy)-etoksy)-benzamid, som smelter ved

59—61° C.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av lett oppløselige analgetisk og antipyretisk virkende etere av salicylsyreamid av den alminnelige formel

i hvilken Alkylen betegner en lavere alkylengruppe og Ri og Rl> vannstoff eller lavere alkyl eller tilsammen med N en mettet heterocyklisk ring eller syresalter eller kvaternære ammioniumsalter av disse etere, karakterisert ved at salicylsyreamid eller et O-salt av denne foretres ved omsetning med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol av den alminnelige formel HO-Alkylen-O-Alkylen-Z i hvilken Alkylen har den ovenfor angitte betydning og Z 'har samme betydning som Ri -N< eller betyr en reaktiv estergruppe, R2hvilken siste gruppe ved omsetningspro-duktets reaksjon med et amineringsmiddel ontdannes til en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe eller til en kvaternær ammoniumsaltgruppe, hvoretter den oppnådde eters aminogruppe eventuelt alkyleres ytterligere eller omdannes til en ammoniumsaltgruppe eller alkyleres ytterligere og omdannes til en aminsaltgruppe.

2. Modifikasjon av fremgangsmåten som angitt i påstand 1, karakterisert ved at salicylsyreamidets foretring gjennomføres med en forbindelse av den alminnelige formel HO-Alkylen-O-Alkylen-Z i hvilken Z eller Alkylen-Z er erstattet med a) en alkylengruppe >b) en cyangruppe c) en oksogruppe eller d) en dibenzyl-, dibenzylhydryl- eller benzylalkylaminogruppe hvoretter denne gruppe i den dannete eter ved a) tilleiring av ammoniakk eller en primær eller sekundær amin, b) reduksjon eller reduktiv omsetning med en alkylamin, c) reduktiv aminering eller d) hydrogenolyse, omdannes til en amino-, alkylamino-, aral-kylamino-, dialkylamino- eller kvaternær ammoniumsaltgruppe.

3. Modifikasjon av fremgangsmåten som angitt i påstand 1 eller 2, karakterisert ved at der i stedet for salicylsyreamid anvendes en salicylsyre-ester, hvis estergruppe etter foretringen ved reaksjon med et amineringsmiddel omdannes til en syre-amidgruppe.