DK150502B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminophenylethanolaminer og deres oxazolidiner samt syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminophenylethanolaminer og deres oxazolidiner samt syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK150502B
DK150502B DK684873AA DK684873A DK150502B DK 150502 B DK150502 B DK 150502B DK 684873A A DK684873A A DK 684873AA DK 684873 A DK684873 A DK 684873A DK 150502 B DK150502 B DK 150502B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
amino
phenyl
ethanol
tert
hydrochloride
Prior art date
Application number
DK684873AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK150502C (da
Inventor
Guenther Engelhardt
Johannes Keck
Gerd Krueger
Helmut Pieper
Klaus-Reinhold Noll
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2261914A external-priority patent/DE2261914C3/de
Priority claimed from DE19732345442 external-priority patent/DE2345442C2/de
Priority claimed from DE19732351281 external-priority patent/DE2351281C3/de
Priority claimed from DE2354961A external-priority patent/DE2354961C2/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of DK150502B publication Critical patent/DK150502B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150502C publication Critical patent/DK150502C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

150502
Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte aminophenylethanolaminer med den i patentkrav 1 angivne formel I, deres optisk aktive antipoder samt deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
I de almene formlen I betegner R1 et hydrogenatom, et chloratom, et bromatom eller, en cyano-gruppe, 2 R betegner et fluoratom, en trifluormethylgruppe, nitrogruppe eller en cyangruppe, 3 R en alkyl- eller cycloalkylgruppe med 3-5 carbonatomer, en hydroxy-tert.- butyl- eller 3,4-methylendioxyphenyl-propylgruppe, og 4 4 R og A betegner hver et hydrogenatom eller R betegner 'sammen med A en 2 150502 gruppe med formlen /CH^.
Forbindelserne med de almene formler I besidder værdifulde farmakologiske egenskaber, ved siden af en analgetisk, en uterusspasmolytisk og en antispa- stisk virkning på den tværstribede muskulatur især en P2~mimetisk eller en β^-blo-kerende virkning eller begge, hvor afhængigt af substitutionen den ene eller den anden virkning træder i forgrunden. d(+)-Forbindelserne udviser især en selektiv virkning på β^-receptorerne, og l(-)-forbindelserne udviser fortrinsvis virkning på β2-ΓβοβρϋθΓ6Γηβ.
De omhandlede forbindelser fremstilles ifølge opfindelsen ved følgende fremgangsmåder: a) Reduktion af en acetophenon med den i patentkrav 1 angivne almene formel . . 1 4 II, i hvilken formel R - R har den ovenfor angivne betydning til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori A betegner et hydrogenatom, og, såfremt R^ i formlen for den opnåede forbindelse betegner et hydrogenatom, derpå om ønsket omdannelse af denne til en forbindelse med formlen I, hvori A sammen med R^ betegner gruppen ^CH2, ved omsætning med CH20.
Reduktionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel, såsom methanol/vand, ethanol, isopropanol, ether, tetrahydrofuran eller dioxan, og. hensigtsmæssigt med et komplekst metalhydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, med alurniniumisopropylat i nærværelse af en primær eller en sekundær alkohol eller med katalytisk aktiveret hydrogen og ved temperaturer mellem -20°C og kogetemjjeraturen af det anvendte opløsningsmiddel.
Reduktionen med komplekse metalhydrider udføres dog fortrinsvis med natrium— borhydrid og ved stuetemperatur. Ved anvendelse af et mere reaktionsdygtigt komplekst metalhydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid, og eventuelt ved forhøjet tem- 2 peratur kan der samtidig ske en reduktion af de ved definitionen af gruppen R nævnte cyangrupper.
b) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori RJ og har den ovenfor angivne betydning, og hvori R1 betegner et chlor- eller bromatom: Halogenering af en forbindelse med den i patentkrav 1 angivne almene formel III, i hvilken formel R^ - R^ har den ovenfor angivne betydning.
Omsætningen udføres med et halogeneringsmiddel, f.eks. med chlor, brom, tribromphenolbrom eller phenylioddichlorid, fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f. eks. i 50-100 7„'s eddikesyre eller i tetrahydrofuran i nærværelse af en tertiær organisk base, eventuelt i nærværelse af et tungmetalsalt, såsom mercurioxid, og hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem 0 og 50°C.Pr. mol forbindelse med den almene formel III, som kan anvendes som base eller i form af et salt, f.eks. som mono-, di- eller trihydrochlorid, benyttes hensigtsmæssigt 1 mol halogeneringsmiddel ellet et ringe overskud. Såfremt der ved omsætningen dannes et hydrogenhalogenid-salt, kan dette isoleres direkte som sådant, eller det kan om ønsket renses yder- 150502 3 ligere over basen.
c) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori A betegn ner et hydrogenatom:
Fraspaltning af in eller flere beskyttelsesgrupper fra en forbindelse med 12 3 den i patentkrav 1 angivne almene formel IV, i hvilken formel R , R og R har den ovenfor angivne betydning, og X betegner en beskyttelsesgruppe for en hydroxygrup- pe eller et hydrogenatom, Y* betegner en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe él- 2 ler et hydrogenatom, og Y betegner en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe eller 4 har samme betydning som angivet for gruppen R , idet dog mindst én af grupperne X, 1 2 Y eller Y eller begge skal betegne én af de ovennævnte beskyttelsesgrupper.
1 2 Y , Y eller begge betegner især en acylgruppe, f.eks. en acetylgruppe, en benzoylgruppe eller en p-toluensulfonylgruppe, eller en benzylgruppe, og X betegner især en acylgruppe, f.eks. en acetylgruppe, en benzoylgruppe eller en p-tolu-ensulfonylgruppe, eller en trimethylsilylgruppe, en benzylgruppe eller en tetrahy- dropyranyl-(2)-gruppe.
1 2
Betegner Y eller Y eller begge f.eks. en vilkårlig acylgruppe, foretages fraspaltningen af denne gruppe hydrolytisk, f.eks. med ethanolisk saltsyre eller med natriumhydroxidopløsning ved temperaturer på indtil kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel. Betegner herved i en forbindelse med den almene formel IV 2 gruppen R en cyangruppe, kan denne samtidig forsæbes til en carbamoylgruppe eller en carboxylgruppe.
12
Betegner X, Y eller Y eller begge i en forbindelse med den almene for- 2 mel IV, hvori R ikke betegner en nitrogruppe, f.eks. en benzylgruppe, udføres fraspaltningen af denne gruppe ved hydrogenolyse, f.eks. med hydrogen i nærværelse af en katalysator, såsom palladium på kul, palladiumoxidhydrat på bariumsulfat, platin eller Raney-nikkel, fortrinsvis i et opløsningsmiddel, såsom methanol, en blanding af methanol og saltsyre eller ethanol, ved stuetemperatur eller let forhøjet temperatur og ved atmosfæretryk eller let overtryk.
Betegner X f.eks. en vilkårlig acylgruppe, trimethylsilylgruppen eller te-trahydropyranyl-(2)-gruppen, udføres fraspaltningen hydrolytisk, fortrinsvis i nærværelse af en syre og ved temperaturer på indtil kogetemperaturen af det anvendte opløsningsmiddel.
d) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R^ og A hver betegner et hydrogenatom:
Dehalogenering af en forbindelse med den i patentkrav 1 angivne almene for-2 3 4 mel V, i hvilken formel R , R og R har den ovenfor angivne betydning, og Hal betegner et chloratom,· et bromatom eller et iodatom.
Dehalogeneringen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel og hensigtsmæssigt enten med triphenylphosphin i benzen eller toluen eller med hydrogen i methanol, 4 150502 ethanol, ethylacetat eller tetrahydrofuran og i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator. Aghængigt af den anvendte fremgangsmåde udføres omsætningen ved stuetemperatur eller ved forhøjet temperatur, f.eks. ved temperaturer mellem 100 og 150°C, og ved atmosfæretryk eller let overtryk. Ved anvendelse af Raney-nikkel eller palladium på kul udføres dehalogeneringen f.eks. ved stuetemperatur og atmosfærestryk.
2
Betegner R i en forbindelse med den almene formel V en nitrogruppe, udføres dehalogeneringen fortrinsvis med triphenylphosphin.
e) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori A betegner et hydrogenatom:
Omsætning af en forbindelse med den i patentkrav 1 angivne almene formel 1 2 VII, i hvilken formel R og R har den ovenfor angivne betydning, og Z betegner et chloratom, et bromatom, et iodatom eller en p-toluensulfonyloxygruppe, med en amin med den almene formel VIII: y
H - N VIII
V
3 4 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning.
Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsommsthanol, ethanol, chloroform, carbontetrachlorid, dioxan eller i et overskud af den anvendte amin med den almene formel VIII og fortrinsvis ved temperaturer mellem 0 og 100°C. Omsætningen kan dog også udføres uden opløsningsmiddel.
f) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori A beteg- 2 ner et hydrogenatom, og R ikke betegner en nitrogruppe:
Reduktion af en forbindelse med den i patentkrav 1 angivne almene formel 1 3 4 2' IX, i hvilken formel R , R og R har den ovenfor angivne betydning, og R med 2 undtagelse af en nitrogruppe har den for R angivne betydning.
Reduktionen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom vand, methanol, ethanol, en blanding af vand og methanol eller ethylacetat, og fortrinsvis med nascerende hydrogen, f.eks. med zink og iseddikesyre eller jern og saltsyre, med hydrogen i nærværelse af en katalysator, såsom Raney-nikkel,{latin elfer palladium på kul,med et komplekst metalhydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid, eller med stannochlorid og saltsyre, hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem 0 og 100°C.
g) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori A beteg- 1 2 ner et hydrogenatom, og R ikke betegner en cyangruppe, og R ikke betegner en nitrogruppe eller cyangruppe:
Reduktion af en forbindelse med den i patentkrav 1 angivne almene formel 3 4 1 · X, i hvilken formel R og R har den ovenfor angivne betydning, R med undtagelse af en cyangruppe har den for R angivne betydning, RM med undtagelse af en ni- 2 150502 5 trogruppe og en cyangruppe har den for R angivne betydning, og A betegner en carbonylgruppe eller en hydroxymethylengruppe.
Omsætningen udføres i et opløsningsmiddel, såsom ether, tetrahydrofuran, dioxan eller en blanding af tetrahydrofuran og benzen, fortrinsvis med et reduktionsmiddel, såsom et komplekst metalhydrid, f.eks. med lithiumaluminiumhydrid, med natriumborhydrid i nærværelse af en Lewis-syre eller med natriumborhydrid i pyridin, f.eks. ved temperaturer mellem 0 og 120°G og hensigtsmæssigt ved kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel.
h) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel"!, hvori og A hver betegner et hydrogenatom:
Hydrolyse af en oxazolidon med den i patentkrav 1 angivne almene formel 12 3 XI, i hvilken formel R , R og R har den ovenfor angivne betydning.
Hydrolysen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom vand, methanol, ethanol, en blanding af ethanol og vand eller iseddikesyre, i nærværelse af en syre, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre eller svovlsyre, eller i nærværelse af en base, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, og hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem 0 og 110°C og afhængigt af arten af det anvendte hydrolysemiddel fortrinsvis ved stuetemperatur eller ved kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel.
i) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel !, hvori R^ og A hver betegner et hydrogenatom;
Reduktion af et aldehyd med den i patentkrav 1 angivne almene formel XII, 1 2 ' hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, eller et hydrat deraf, i nærværelse af en amin med den almene formel Villa x«3 H - N Villa \
H
3 hvori R har den ovenfor angivne betydning.
Reduktionen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsomnethanol, ethanol, ether eller tetrahydrofuran, fortrinsvis med et komplekst metalhydrid, såsom natriumborhydrid eller lithiumaluminiumhydrid, med nascerende hydrogen eller med hydrogen i nærværelse af en katalysator, såsom Raney-nikke1, palladium på kul eller platin, hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem -20 og 100°C og fortrinsvis dog ved temperaturer på indtil kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel. Omsætningen kan dog også udføres ved, at man reducerer en in situ dannet forbindelse med den i patentkrav 15 angivne almene formel Xlla, i hvilken formel 12 3 R , R og R har den ovenfor angivne betydning.
2 j) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R betegner en nitrogruppe og A betegner et hydrogenatom; 6 150502
Nitrering af en forbindelse med den i patentkrav 1 angivne almene formel 13 4 XIII, i hvilken formel R , R og R har den ovenfor angivne betydning.
Omsætningen udføres med et nitreringsmiddel, fortrinsvis med salpetersyre, eller med en blanding af koncentreret salpetersyre og koncentreret svovlsyre, og hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem -20 og 100°C.
k) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori A sammen 4 s.
med R betegner gruppen CH„ omsætter en forbindelse med formlen I, hvori / ^ R og A hver betegner et hydrogenatom, med et aldehyd CH^O.
Omsætningen med aldehydet CH90 udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom ethanol, benzen, toluen eller dioxan, under vandfraspaltende betingelser, f.eks. i nærværelse af vandfri cuprisulfat, ved temperaturer mellem 2+ og 100°C, men den kan dog også gennemføres uden nærværelse af et opløsningsmiddel. Omsætningen udføres dog særlig fordelagtigt ved hjælp af en vandudlader i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom benzen eller toluen.
De ved fremgangsmåderne a) -j ) opnåede forbindelser med den almene formel I kan derpå om ønsket adskilles i deres optisk aktive antipoder ved racematspaltning eller ved adskillelse af en blanding af de diasterioisomere forbindel- 1 2 ser med den i patentkrav 16 angivne almene formel XIV, i hvilken formel R , R , 3 4 6 R og R har den ovenfor angivne betydning, R betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe, og R7 betegner en chiral acylgruppe, og efterfølgende fraspaltning 7 6 6 af grupperne R og R , såfremt R betegner en acylgruppe.
Som chirale acylgrupper p7 kommer her især ved nitrogenatomet heskyttede optisk aktive a-aminoacylgrupper i betragtning, f.eks. N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-gruppen, eller optisk aktive terpenyloxycarbonylgrupper, f.eks. (-)-menthyloxy-carbonylgruppen.
Adskillelsen af en blanding af de diastereoisomere forbindelser med den ovennævnte almene formel XIV i de rene diastereoisomere forbindelser udføres hensigtsmæssigt ved fraktioneret krystallisation eller ved søjlechromatografi på et inert bærermateriale eller begge.
Den efterfølgende fraspaltning af grupperne R6 og R7 udføres hensigtsmæssigt ved hydrolyse eller solvolyse i nærværelse af vand eller en egnet alkohol, såsom methanol, eventuelt i nærværelse af en syre eller en base og ved temperaturer mellem 0 og 100°C.
• 7 150502
Fraspaltningen af gruppen R^ kan også udføres ved hjælp af et komplekst metalhydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid, 1 et egnet opløsningsmiddel, f.eks. i ether, tetrahydrofuran eller dioxan, og hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem -20 og 20°C. Betegner her i en forbindelse med den almene formel XIV en cyangruppe, kan denne samtidig reduceres. Afhængigt af arten af substituenterne og R^ kan disse fraspaltes trinvis eller i et enkelt trin.
Racematspaltningen af d,l-formen af en forbindelse med den ovenstående almene formel I foretages fortrinsvis ved fraktioneret krystallisation af en blanding af dens diastereoisomere salte med en optisk aktiv syre, f.eks. D(-)-vinsyre, L(+)-vinsyre, dibenzoyl-D-vinsyre, dibenzoyl-L-vinsyre, (+)-kamfer~10-sulfonsyre, L(-)-æblesyre, L(+)-mandelsyre, d-a-bromkamfer-IF-sulfonsyre eller 1-kinasyre. Racematspaltningen kan dog også udføres ved søjlechromatografi på et optisk aktivt bærermateriale, f.eks. acetylcellulose.
De opnåede forbindelser med den almene formel I kan om ønsket med uorganiske eller organiske syrer overføres i deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med 1, 2 eller 3 ækvivalenter af den pågældende syre. Som syrer har f. eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre, maleinsyre og fumarsyre vist sig egnede.
De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser med de almene formler II-XIV opnås ved fra litteraturen kendte fremgangsmåder.
De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser med den almene formel II opnås således f.eks. ved omsætning af de tilsvarende 2-halogenacetophenoner med de tilsvarende aminer.
Forbindelserne med de almene formler III, IV og V opnås ved omsætning af de tilsvarende 2-halogenacetophenoner med de tilsvarende aminer og efterfølgende reduktion af de opnåede ketoner, f.eks. med natriumborhydrid; en udgangsforbindelse med den almene formel IV kan også opnås ved halogenering af en tilsvarende forbindelse eller ved katalytisk reduktion af en tilsvarende 4-nitrophenylforbindelse.
En udgangsforbindelse med den almene formel VII opnås f.eks. ved omsætning af en tilsvarende phenylethylenglycol med p-toluensulfonsyrechlorid i nærværelse af pyridin eller ved reduktion af et tilsvarende aminophenacylhalogenid med natriumborhydrid.
En udgangsforbindelse med den almene formel IX opnås f.eks. ved reduktion af en tilsvarende keton med natriumborhydrid.
En udgangsforbindelse med den almene formel X opnås f.eks, ved omsætning af en tilsvarende syre med en tilsvarende amin i nærværelse af et kondensationsnildd, såsom Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiiraid eller NjN'-carbonyldiimidazol, eller ved aktivering over et syrechlorid eller ét blandet anhydrid og efterfølgende omsætning med en tilsvarende amin,eller også ved reduktion af et tilsvarende ketocarbonsyreamid.
8 150502
En udgangsforbindelse med den almene formel XI opnås f.eks. ved halogene- ring af en tilsvarende oxazolidon, hvori R* betegner et hydrogenatom, eller ved 3 alkylering af en tilsvarende oxazolidon, hvori R betegner et hydrogenatom.
En udgangsforbindelse med den almene formel XII opnås f.eks. ved oxidation af en tilsvarende acetophenon med selendioxid eller ved oxidation af et tilsvarende phenacyibromid ' med dimethylsulfoxid.
En udgangsforbindelse med den almene formel XIII opnås hensigtsmæssigt ved en fremgangsmåde ifølge den foreliggende opfindelse.
De ved fremgangsmåderne a) - k) anvendte udgangsmaterialer med de almene formler II-XIII behøver ikke i alle tilfælde at fremstilles i ren form, men de kan også hensigtsmæssigt anvendes i form af råprodukter.
Som allerede omtalt udviser de omhandlede forbindelser med de almene formler I og la værdifulde farmakologiske egenskaber, især en P2-mimetisk virkning eller en β^-blokerende virkning eller begge, idet den ene eller den anden af disse virkninger afhængigt af substitutionen er fremtrædende. d(+)-Forbindelserne udviser især en selektiv virkning på β^-receptorerne, og l(-)-forbindelserne har især virkning på β ^-reeeptorerne.
Eksempelvis undersøgtes nedenstående forbindelser for deres virkning på receptorer.
A = l-(4-Amino-3-brom-5-fluorphenyl)-2-tert.-butylaminoethanol-hydrochlorid, B = 5-(4-Amino-3-brom-5-fluorphenyl)-3-tert.-butyloxazolidin-dihydrochlorid, C = l-(4-Araino-3-chlor-5-fluorphenyl)-2-cyclopropylaminoethanol-hydrochlorid, D =· l-(4-Amino-3-chlor-5-fluorphenyl)-2-tert.-butylaminoethanol-hydrochlorid, E = l-(4-Amino-3-fluorphenyl)-2-tert.-butylaminoethanol-hydrochlorid, F * 1_( 4-Amino-3-trifluormethylphenyl) -2-tert. -pentylaminoethanol-hydrobromid, G = l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylaminoethanol-hydrochlorid, H = l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-cyclobutylaminoethanol-hydrochlo-rid, I = l-(4-Amino-3-chlor-5-cyanphenyl)-2-tert.-butylaminoethanol, j = l_(4-Amino-3-brom-5-cyanphenyl)-2-tert.-butylaminoethanol-hydrochlorid, K = l-(4-Amino-3-brom-5-fluorphenyl)-2-cyclobutylaminoethanol-hydrochlorid, L = l-(4-Amino-3-fluor-5-iodphenyl)-2-cyclopropylaminoethanol-hydrochlorid, M = l-(4-Amino-3-fluor-5-cyanphenyl)-2-isopropylaminoethanol-hydrochlorid, N = l-(4-Amino-3-fluor-5-cyanphenyl)-2-tert.-butylaminoethanol-hydrochlorid, 0 » l-(4-Amino-3-cyanphenyl)-2-cyclobutylaminoethanol-hydrobromid, p s l_(4-Amino-3-cyanphenyl)-2-tert.-pentylaminoethanol q = l_(4-Amino-3-chlor-5-cyanphenyl)-2-propylaminoethanol-hydrochlorid, R = l_(4-Amino-3-chlor-5-cyanphenyl)-2-sec.-butylaminoethanol-hydrochlorid, S = l-^4-Amino-3-chlor-5-cyanphenyl)-2-(hydroxy-tert.-butylamino)ethanol-hydrochlo- 150502 9 T = l-(4-Amino-3-chlor-5-cyanphenyl)-2-tert.-pentylaminoethanol-hydrochlorid, U =» 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyanphenyl)-2-cyclopentylaminoethanol-hydrochlorid, V 1 l-(4-Amino-3-chlor-5-cyanphenyl)-2-[l-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-propylamino]- ethanol-hydrochlorid, W = l_(4_Amino-3-brom-5-cyanphenyl)-2-cyclobutylaminoethanol-hydrochlorid, X = l-(4-Amino-3,5-dicyanphenyl)-2-tert.-butylaminoethanol-hydrochlorid, Y » l-(4-Amino-3-brom-5-nitrophenyl)-2-tert.-butylaminoethanol og Z 1 l-(4-Amino-3-chlor-5-nitrophenyl)-2-tert.-butylaminoethanol.
Den β ^-blokerende virkning afprøvedes ved antagonismen mod den ved en intravenøs indgift af en standarddosis på 1,0 ftg/kg N-isopropylnoradrenalinsulfat udløste tachykardi på bedøvede katte. Ud fra den med de forskellige doser opnåede middelværdi af den procentvise nedsættelse af den af N-isopropylnoradrenalinsul-fattilsætningen betingede hjertefrekvensforøgelse bestemtes ved grafisk ekstrapolation en ED^j-værdi (se tabel II og III).
Den 3g-fflimetiske virkning afprøvedes ved antagonismen mod den ved en intravenøs indgift af 20 pg/kg acetylcholin udløste bronchospasme på bedøvede mar-svineunger i det af Konzett - Rossier udviklede forsøgsapparat efter intravenøs anvendelse. Ud fra den med forskellige doser opnåede procentvise nedsættelse af bronchospasmen bestemtes ved grafisk ekstrapolation en ED^0 (se tabel I).
Den β,,-blokerende virkning afprøvedes ved antagonismen mod den broncholy-tiske virkning, som iagttages med 5 pg/kg (intravenøs) N-isopropylnoradrenalin-sulfat på bedøvede marsvineunger i det af Konzett - Rb'ssler udviklede forsøgsapparat, når man ved disse udløser bronchospasmen med en standardmængde på 20 pg/kg (intravenøs) acetylcholin (se tabel III).
Den akutte giftighed af forbindelserne bestemtes på grupper på hver 10 mus. Man beregnede LD^, den dosis, som ved intravenøs indgift dræbte 50 % af dyrene i løbet af 14 dage, ved den af Litchfield og Vilcoxon angivne metode (se tabel II og III).
Tabel I
10 150502
Forbindelse P^-mimetisk virkning Virkningstid i n^ n^ ED5o Vg/kg intravenøs minutter A 9 5 8,3 >150 B 54 6,7 >110 C 54 24,0 >50 D 54 19,0 >120 E 6 3 18,0 >80 G 10 5 19,5 >130 H 5 5 6,8 >125 I 11 4 0,20 >95 J . 5 4 4,8 >40 K 6 3 58,0 >50 M 6 4 0,08 >40 N 5 3 0,32 >40 0 5 3 6,9 40 P 5 4 3,6 65 Q 5 3 27,0 50 R 5 3 5,7 >80 S 53 10,0 >65 T 5 3 1,9 >40 U 4 4 9,8 >50 V 6 4 2,7 >65 W 5 3 20,5 >50 X 63 11,3 >65 Z 53 31,5 >80 1
Antal dyr pr. dosis ^ = Antal doser anvendt til bestemmelse af ED^q.
Tabel II
150502 11
Forbindelse Virkning på β^-receptorer ^50’ intrane ^ ED5o ^§/^8 intravenøs venøs A 35 18,5 34,5 B - - 27,2 C 45 14,0 57,0 D 45 8,0 35,1 E 45 13,5 69,2 F 35 35,0 G 55 11,5 36,5 H - - 36,3 I 55 0,74 60,0 J - - 67,0 K 44 1,5 26,4 L 6 5 1,3 45,2 M 53 0,27 66,4 N 64 0,022 58,4 0 55 0,070 61,8 .
P 55 0,086 62,0 Q 65 0,76 53,4 R 66 0,32 40,4 S 54 0,76 81,8 T 54 0,45 33,7 U 64 0,70 39,1 V 64 1,4 13,5
Vi 6 5 0,078 38,5 X 6 4 0,92 166,0 Y 54 2,8 35,8 Z 64 4,5 42,4 =« Antal dyr pr. dosis ^ = Antal doser.
Tabel III
12 150502
Forbindelse Blokerende virkning Blokerende virkning LD^q, mg/kg på β^-receptorer på P^-receptorer intravenøs nl π2 ED5o» ni n2 E^^g/kg intravenøs intravenøs A- d(+) 7 4 8,4 5 1 >2000 37,2 D- d(+) 6 4 6,2 5 1 >2000 34,2 E- d(+) 8 3 1,5 4 1 >2000 G- d(+) 8 4 12,5 5 1 >2000 33,2 n^ = Antal dyr.
Π2 = Antal doser, der afprøvedes på de enkelte dyr.
Forbindelser, der er beslægtede med de omhandlede forbindelser, kendes fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.643.498, hvori bl.a. l-(3-amino-4-brom-phenyl)-2-cyclopropylaminoethanol er beskrevet, og fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.205.158, der angår l-(3-amino-5-trifluormethyl-phenyl)ethanol-aminer.
Man har imidlertid ifølge opfindelsen erfaret, at en yderligere substituent er nødvendig for fremkomst af broncholytisk virkning. De i offentliggørelsesskrifterne omhandlede forbindelser har endvidere ganske andre biologiske virkninger end de af opfindelsen omhandlede.
Fra dansk patentansøgning nr. 4717/67 og fransk patentskrift nr.
1.561.863 kendes endvidere beslægtede l-(4-amino-dihalogen-phenyl)- og l-(4-amino-monohalogen-phenyl)-ethanolaminer, hvori halogenatomet altid er et chlor-, brom- eller iodatom.
Til sammenligning med forbindelserne A-Z fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen undersøgtes den 32-mimetiske virkning for forbindelserne AA = 1-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-2-ethylamino- thanol-hydro-chlorid, BB = 1-(4-Amino-3-brom-phenyl)-2-lsopropylamino-ethanol-hydrochlorid, CC = 1-(4-Amino-3»5-dibrom-phenyl)-2-n-*-propylamino- ethanol-hydrochlorid, DD = 1-(4-Amino-3»5-dibrom-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid, BB - 1-(4-Amino-3»5-dibrom-phenyl)-2-n-butylamino-ethanol-hydrochlorid, 150502 13 FF = 1-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-2-sec.butylamino-ethanol-hydrochlorid, GC * 1-(4-Amino-3»5~dlchlor-phenyl)-2-tert.butylamino~etha-nol-hydrochlorld, H*i 1 - (4-Amino-3,5-åibrom-phenyl )-2-( β-hydroxy- ethylamino) -ethanol-hydrochlorid, II a 1-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol-hydrochlorid, JJ = 1-(4-Amlno-3i5-dichlor-phenyl)-2-n-propylamino-ethanol-hydrochlorid og KK = 1-(4-Aoino-315-dichlor-phenyl)-2-n-butylanino-ethanol-hydrochlorid på samme måde som for forbindelserne A-Z.
Resultaterne er angivet i Tabel I nedenfor.
Tabel I: I 1 j · '
Forbin- n-j n2 flg-mioetisk virkning delse _EDgø tig/kg i.v._ AA 4 3 > 5 000 ÉB" 13 >250 CC 2 3 > 5 000 OD 2 4 > 5 000 DE 2 3 > 5 000 tF 2 3 > 5 000 GG 5 17-22 7,8 * HH 2 3 >5 000 II 2 3 >5 000 JJ 2 3 >5 000' KK I 2 I 3 _> 5 000_
Endvidere blev den β^-mimetiske (stimulerende) virkning på bedøvede marsvins hjerter undersøgt for forbindelserne A, D, E og 6 i sammenligning med forbindelsen GG på følgende måde.
Undersøgelsen af virkningen på hjertefrekvensen udførtes med bastardmarsvin, begge slags med en vægt mellem 350 og 500 g, bedøvet med 1,8 g/kg urethan i.p. Hjertefrekvensen blev registreret ved hjælp af EKG. De undersøgte forbindelser blev injiceret i stigende doser som opløsning i 0,9% NaCl-opløsning (0,1 ml/100 g). Ud fra den med de forskellige doser opnåede gennemsnitlige maksimale forøgelse af hjertefrekvensen måltes såvidt muligt ved grafisk ekstra-·- 14 150502 polation en ED^ som den sosis, der førte til en forøgelse af hjertefrekvensen med 25p/min. Resultaterne ses i Tabel II.
Tabel Ili
Forbin- n,. n« Forøgelse af hjertefrekvenser de^se Ί * ved i.v.-indgivelse ED+2j H?/kg A 8 9 > 4 000 D 8 8-12 >3 000 E 7 12 >4 000 G 5 10 > 4 000 m mm mm mm mm mm mm m mm m · mm m mm mm mm mm mm mm mm mm mm mm em mm mm mm GG 5 10-13 14,0 n„ = Antal doser rig = Antal dyr/dosis
Den akutte giftighed for forbindelsen GG blev bestemt på samme måde som for forbindelserne A-Z. Resultatet var en LD^Q-værdi på 27,6 mg/kg i.v.
Som det ses ved sammenligning af Tabel 1 og Tabel I udviser forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen overlegen virkning i sammenligning med de kendte forbindelser. Det ses således af Tabel 1 og Tabel I, at alle forbindelserne A-Z har en stærkere 32“mimetisk virkning end de kendte forbindelser, bortset fra forbindelsen GG, der har bedre virkning end visse af forbindelserne A-Z. Denne forbindelse har imidlertid en langt stærkere bivirkning på hjertet, jævnfør tabel II.
De omhandlede forbindelser med den almene formel I, eventuelt i kombination med andre aktive forbindelser, indarbejdes i de sædvanlige farmaceutiske sammensætning. Herved andrager en erikeltdosis 1-100 yg og fortrinsvis 5-50 yg.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere gennem de følgende eksempler.
Eksempel 1 l_(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylaminoethanol-hydrochlorid.
80 g 4'-amino-2-tert.-butylamino-31-chlor-5'-trifluormethylacetophenonhy-drochlorid (dekomponerer mellem 223 og 231°C) opløses i 500 ml methanol og afkø- 150502 15 les til -15°C. Der tilsættes under omrøring over et tidsrum af 1 time portionsvis 9,5 g natriumborhydrid, idet temperaturen holdes på -5 --15°C. Efter yderligere 1 time ved -15°C syrnes med 2 N saltsyre, og methanolen fjernes i vakuum. Den tilbageblivende vandige opløsning gøres basisk med 2 N vandig ammoniakopløsning, og der ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og tilsættes 50 ml 4,5 N saltsyre i isopropanol. Det udfældede hydrochlorid af den ovenstående forbindelse frasuges og vaskes med ethylacetat og ether. Smp. (dekomp.): 205-207°C.
Ved koncentrering af moderluden er det muligt at udvinde mere materiale.
Eksempel 2 l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-pentylaminoethanol-hydrochlorid.
0,37 g l-(4-Amino-3-tri:: luormethylphenyl)-2-tert.-pentylaminoethanolhydro-chlorid og 0,2 ml pyridin opløses i 30 ml tetrahydrofuran og afkøles til 0°C. Der tilsættes 0,3 g phenylioddichlorid, og temperaturen holdes på 0°C i 2 timer, hvorpå der tilsættes yderligere 0,1 g phenylioddichlorid. Efter 20 timers henstand ved ca. 4°G inddampes opløsningen, som derpå fordeles mellem ethylacetat og vand, og vandfasen gøres basisk med 2 N vandig ammoniakopløsning og ekstraheres atter med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og tilsættes et par dråber 4 N isopropanolisk saltsyre. Det udfældede hydrochlorid af den omhandlede forbindelse frasuges og vaskes med ether. Smp. (dekomp.): 176-178°C.
Eksempel 3 l-(4-Amino-3-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylaminoethanol.
5,05 g l-(4-acetylamino-3-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylaminoethanol-hydrochlorid koges i 3 timer under tilbagesvaling med en blanding af 50 ml ethanol og 50 ml 4 N natriumhydroxidopløsning. Ethanolen fjernes i vakuum, og det udfældede krystallinske stof frasuges. Efter omkrystallisation af en blanding af ethanol og vand er smeltepunktet 145-147°C.
Til overføring i monohydrochloridet opløses forbindelsen i den beregnede mængde 1 N saltsyre, og der inddampes til tørhed i vakuum, hvorpå den faste remanens omkrystalliseres af en blanding af isopropanol og ether. Smeltepunkt af hydro-chloridet: 172-174°C (dekomp.).
Eksempel 4 l-(4-Amino-3-trifluormethylphenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)aminoethanol.
0,45 g 1-(4-amino-3-trifluormethylphenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)amino-ethanol opløses i 10 ml methanol og 1,4 ml 1 N saltsyre i en hydrogeneringsbehol- 16 150502 der og hydrogeneres i nærværelse af 50 mg 10 %'s palladium på kul som katalysator til optagelse af 1 mol hydrogen. Katalysatorer frasepareres ved filtrering, og opløsningen inddampes i vakuum, hvorpå remanensen fordeles mellem ethylacetat og 2 N ammoniakopløsning. Den med vand vaskede organiske fase tørres og inddampes atter i vakuum. Remanensen krystalliseres af en blanding af ethanol og vand. Smp.: 145-147°G.
Eksempel 5 l_(4_Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylaminoethanol-hydrochlorid.
0,76 g 1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-(N-benzyl~N-tert.-bu-tyl) aminoethanol opløses i 20 ml methanol og 1,95 ml 1 N saltsyre i en hydrogeneringsbeholder og hydrogeneres i nærværelse af 80 mg 10 7«'s palladium på kul som katalysator til optagelse af 1 mol hydrogen. Derpå afbrydes hydrogeneringen, katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Den olieagtige inddampningsremanens renses på en kiselgelsøjle under anvendelse af en 80:20sl blanding af chloroform, methanol og koncentreret ammoniakopløsning som elueringsmiddel. De den ønskede forbindelse indeholdende fraktioner samles og befries for opløsningsmidlet i vakuum. Den tilbageblivende, krystalliserede base af den ønskede forbindelse overføres i hydrochloridet med den beregnede mængde 1,07 N isopropanolisk saltsyre og omkrystalliseres af en blanding af ethylacetat og ether. Smp. (dekomp.): 205-207°G.
Eksempel 6 l-(4-Amino-3-trifluormethylphenyl)-2-cyclopropylaminoethanol-dihydrochlorid.
4,1 g l-(4-amino-3-brom-5-trifluormethylphenyl)-2-cyclopropylaminoethano1 opløses i 200 ml methanol i en hydrogeneringsbeholder, og der tilsættes 2 g 5 %'s palladiumoxid på bariumsulfat som katalysator. Der hydrogeneres til optagelse af 1 mol hydrogen, hvorpå katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen optages i vand, gøres basisk med 2 N ammoniakopløsning, og den vandige fase ekstraheres med ethylacetat. De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres og inddampes påny. Den faste remanens opløses i isopropanol, og der tilsættes 2 ækvivalenter 4 N isopropanolisk saltsyre. Det udkrystalliserede di-hydrochlorid af den omhandlede forbindelse frasuges og vaskes med isopropanol og ether. Smp.: 141,5-142°C (dekomp.).
Eksempel 7 l-(4-Åmino-3-trifluormethylphenyl)-2-tert.-pentylaminoethanol-hydrobromid.
5 g l-(4-amino-3-trifluormethylphenyl)-2-tert.-pentylaminoethanolhydrochlo-rid fordeles mellem ethylacetat og 2 N ammoniakopløsning. Den organiske fase tørres Og inddampes i vakuum. Den tilbageblivende base opløses i 100 ml methanol i en hy- 150502 17 drogeneringsbeholder, tilsættes 2,5 %'s palladiumoxid på bariumsulfat som katalysator og hydrogeneres, indtil 1 mol hydrogen er optaget. Efter fjernelse af katalysatoren ved filtrering inddampes filtratet i vakuum, og den faste remanens omkrystalliseres af isopropanol. Det opnåede hydrobromid af den omhandlede forbindelse smelter ved 174-175°C (under dekomponering).
Eksempel 8 5-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-3-tert.-butyl-l,3-oxazolidin.
1,35 g l-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylaminoetha-nol opløses i 30 ml benzen, og der tilsættes 1,2 ml 40 %'s vandig formaldehydopløsning. Der inddampes ved normaltryk til det halve volumen, tilsættes ca. 35 ml benzen og koges i 5 timer under tilbagesvaling. Derpå tilsættes yderligere 1,5 ml formaldehydopløsning, og den beskrevne fremgangsmåde gentages endnu 3 gange. Der inddampes til tørhed i vakuum, opløses i ether, og uopløselige fnug frafiltreres. Filtratet syrnes svagt med etherisk saltsyre, og det udfældede produkt krystalliserer ved rivning. Der frasuges og omkrystalliseres af acetone og ether. Det opnåede hydrochlorid af den ovenfor angivne forbindelse smelter ved 163-165°C (dekomp.).
Eksempel 9 l-(4^-Åmino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol*
Smeltepunkt af hydrochloridet: 196-197°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-2-tert.-butylamino-3'-fluor-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
Eksempel 10 l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 207-208°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3'-brom-2-tert.-butylamino-5'-fluor-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
Eksempe1 11 l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 177-178°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3’-chlor-2-cyclobutylamino-5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 2.
, Eksempel 12 1-(4-Amino-3-fluor-pheny1)-2-cyclopropylamino-e thano1·
Smeltepunkt af hydrochloridet: 157-158°C (Sønd.) 18 150502
Fremstillet ifølge fremgangsmåde c) ud fra l-(4-acetylamino-3-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol og natriumhydroxidopløsning analogt med eksempel 7.
Eksempel 13 l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 196-197°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde c) ud fra l-(4-amino-3-fluor-pheny1)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-ethanol-hydrochlorid og katalytisk aktiveret hydrogen analogt med eksempel 13.
Eksempel 14 l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 152-154°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3'-chlor-5'-fluor-2-isopro-pylamino-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
Eksempel 15 l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 175-177°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-araino-3,-chlor-2-cyclopropylamino-5'-fluor-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
Eksempel 16 l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 206-208°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-2-tert.-butylamino-3'-chlor-5'-fluor-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
Eksempel 17 l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 187-188°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3'-chlor-5'-fluor-2-tert·-pentylamino-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
Eksempel 18 l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-[l-(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-propylamino]-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 119-121°G (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-3,-chlor-5,-fluor-2-[l-(3,4- 150502 19 methylendioxy-phenyl)-2-propylamino]-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
Eksempel 19 1-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 171-173°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3'-brom-å'-fluor-2-isopropyl-amino-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
Eksempel 20 l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 185-187°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3,-brom-2-cyclopropylamino-S^fluor-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
Eksempel 21 l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-ethanol.
Smeltepunkt: 122-125°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3,-brom-5,-fluor-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 1·
Eksempel 22 l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 185-187°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra A'-amino-S’-brom-S'-fluor-2-tert.-pentylamino-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
Eksempel 23 l-(4-Arnino-3-bromr-5-fluor-phenyl)-2-[l-(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-propylamino]- ethanol.
Smeltepunkt: 126-128°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4’-amino-3'-brom-5'-fluor-2-[l-(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-propylamino]-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
150502 20
Eksempel 2.4 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluorme thy1-pheny1)-2-i sopropylamino-e thano1.
Smeltepunkt: 104-106°C.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 185-187°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-3,-chlor-2-isopropylamino-5'-trifluormethy1-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 2.
Eksempel 25 l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol. Smeltepunkt: 138-139°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3,-chlor-2-cyclopropylamino-5'-trifluormethy1-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 2.
Eksempel 26 l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-ethanol. Smeltepunkt af hydrochloridet: 219-220°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3'-chlor-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-5’-trifluormethy1-acetophenonrhydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 2.
Eksempel 27 l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol. Smeltepunkt af hydrochloridet: 176-178°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-3,-chlor-2-tert.-pentylamino-5’-trifluormethy1-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 2.
Eksempel 28 1—(4-Amino-3—chlor-5—trif luormethy l-phenyl)-2—[1-(3, ^me thy lendioxy-phenyl)—2-propylamino]-ethano1.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 206-207°G (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3'-chlor-2-[l-(3,4-methylen-dioxy-phenyl)-2-propylamino]-5'-trifluormethy1-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 2.
150502 21
Eksempel 29 l-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol.
Smeltepunkt: 102-103°C.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 177-179°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra A'-amino-S'-brom-^-isopropylamino-S'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
Eksempel 30 l-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cycloprop'ylamino-ethanol.
Smeltepunkt: 141,5-142,5°C.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 195-195,5°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3'-brom-2-cyclopropylamino-S'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
Eksempel 31 l-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smeltepunkt: 85-87°G.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 205-206°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-3'-brom-2-tert.-butylamino-5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 1*
Eksempel 32 l-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol«
Smeltepunkt af hydrochloridet: 189-19l°G (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-3*-brom-2-cyclobutylamino-5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
Eksempel 33 l-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 166,5-168,5°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3'-bromr2-tert.-pentylamino-5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
150502 22
Eksempel 34 l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 185-188°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3'-chlor-5'-cyan-2-isopropyl-amino-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
Eksempel 35 l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smeltepunkt: 125-133°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 43-amino-3,-chlor-5'-cyan-2-tert.-butylamino-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 1 .
Eksempel 36 l-(Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 186-189°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3'-brom-5'-cyan-2-isopropyl-amino-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
Eksempel 37 l-(4-Amino-3-bromr5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 213-215°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3'-brom-2-tert.-buty1-amino-5'-cyan-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
Eksempel 38.
1- (4-Amino-3-fluor-pheny1)-2-isopropylamino-e thano1.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 156-158°C (Sønd.) -----
Fremstillet ifølge fremgangsmåde c) ud fra l-(4-acetylamino-3-fluor-phenyl)- 2- isopropylamino-ethanol og natriumhydroxidopløsning ifølge eksempel 7.
Eksempel 39 1- (4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 153-155°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde c) ud fra l-(4-acetylamino-3-fluor-phenyl)- 2- tert.-pentylamino-ethanol og natriumhydroxidopløsning analogt med eksempel 7.
150502 23
Eksempel 4o l-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol.
Smeltepunkt: 136-137,5°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde d) ud fra l-(4-amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol og katalytisk aktiveret hydrogen analogt med eksempel 6.
Eksempel 41 l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol.
Smeltepunkt: 159-161°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde d) ud fra l-(4-amino-3-brom-5-cyanphenyl)-2-isopropylamino-ethanol og katalytisk aktiveret hydrogen analogt med eksempel 1.
Eksempel 42 l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smeltepunkt: 181-185°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde d) ud fra l-(4-amino-3-brom-5-cyanphenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol og katalytisk aktiveret hydrogen analogt med eksempel 1.
Eksempel 43 5-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidin.
Smeltepunkt af dihydrochloridet: 164-178°C (Sønd.)
Fremstillet ud fra l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert,-butylamino-ethanol og 40%'s formaldehydopløsning analogt med eksempel 8,
Eksempe1 44 1-(4-Amino-3-chlor-3-trifluormethy1-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 205-207°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde c) ud fra 2-tert.-butylamino-l-[3-chlor-4-(p-chlor-benzoylamino)-5-trifluormethy1-phenyl]-ethanol og natriumhydroxidopløsningc analogt med eksempel 3.
Eksempel 45 l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 196-197°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde c) ud fra l-(4-benzoylamino-3-fluor-phenyl)”2-tert.-butylamino-ethanol og natriumhydroxidopløsning analogt med eksempel 3 .
24 150502
Eksempel 46 l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 206-208°C (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde c) ud fra 2-tert.-butylamino-l-(3-chlor-5-fluor-4-propionylamino-phenyl)-ethanol og natriumhydroxidopløsning analogt med eksempel 3.
Eksempel 47 1-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopentylamino-ethanol.
Smeltepunkt: 100-102,5°G (Sønd.)
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-3*-brom-2-cyclopentylamino-5'-trifluormethyl-acetophenon-hydrochlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 1..
Eksempel 48 l_(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol
Til 7,5 g 4'-amino-3'-brom-5’-cyan-2-cyclopropylamino-acetophenon, opløst i 200 ml tetrahydrofuran og 100 ml vand, sættes ved stuetemperatur 3 g natriumborhydrid, og der otnrøres i 1 time; overskud af natriumborhydrid sønderdeles ved tilsætning af acetone. Man filtrerer fra det uopløste og afdestillerer opløsningsmidlet i vakuum; remanensen opløses i varm isopropanol-,og ved tilsætning af isopropa-nolisk saltsyre opnås hydrochloridet af l_(4-amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-cyclo-propylamino-ethanol, der omkrystalliseres af isopropanol.
Smp.: 190—193°C (sønd.).
Eksempel 49 l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol a) 20 g 41-amino-3’-brom-51-fluor-acetophenon opløses i 300 ml chloroform.
Man tildrypper under kogning under omrøring langsomt en opløsning af 4,3 ml brom i 20 ml chloroform. Når tilsætningen er afsluttet, omrøres endnu 5 minutter ved kogetemperatur og derpå afkøles til stuetemperatur. Til den rå opløsning af 4'-ami-no-3',2-dibrom-5’-fluor-acetophenon tildryppes under fortsat omrøring og under isafkøling en blanding af 15 g cyclobutylamin og 14 ml triethylamin. Efter endt tilsætning opvarmes i 2 timer ved tilbagesvalingstémperatur. Efter afkøling vaskes med vand, og den organiske fase indddampes til tørhed i vakuum. Remanensen består af rå A'-amino-S’-brom^-cyclobutylamino-S'-fluor-acetophenon.
b) Den under a) opnåede rå keton opløses i 30 ml tetrahydrofuran. Der sættes 5 ml vand til opløsningen, og derpå indføres under omrøring og afkøling med is portionsvis 4,5 g natriumborhydrid. Opløsningen omrøres under afkøling i 3 timer, 150502 25 og man lader den derpå henstå ved stuetemperatur natten over. Derefter ødelægges overskud af natriumborhydrid med acetone, og opløsningen inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen fordeles mellem vand og chloroform, den organiske fase ekstra-heres 3 gange, hver gang med 100 ml 2 N saltsyre, de forenede saltsyreekstrakter gøres alkaliske med natriumhydroxid og ekstraheres med chloroform. Chloroformopløsningen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Den tilbageværende remanens bestående af rå l-(4-amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol opløses i isopropanol og syrnes med etherisk saltsyre indtil pH 5. Ved tilsætning af ether indtræder der krystallisation. Det udskilte hydrochlorid af den ønskede forbindelse omkrystalliseres af isopropanol.
Smp.: 164-166°G (sønd.).
Eksempel 50 l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol 4 g l-(4-amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol opløses i methanol og hydrogeneres efter tilsætning af 1 g palladium på carbon (10 7>'s) ved stuetemperatur og et hydrogentryk på 3-5 ato. Efter afslutning af hydrogenoptagelsen filtreres fra katalysatoren, filtratet inddampes til tørhed i vakuum, og remanensen fordeles mellem fortyndet natriumhydroxidopløsning og chloroform. Ved inddampning af chloroformfasen opnår man l-(4-amino-3-cyan-phenyl)-2-cyclopropyl-amino-ethanol som en olie, der renses ved chromatografi på kiselgel (elueringsmid-del: chloroform: methanol = 9:1) og udkrystalliseres som dihydrochlorid af isopropanol ved tilsætning af etherisk saltsyre.
Smp.: 148-151°C (sønd.).
Eksempel 51 l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclopentylamino-ethanol.
Hydrochloridets smeltepunkt: 167-170°C (sønd.).
Fremstilles ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-aminow3’-brom-2-cyclopentyl-amino-5'-fluor-acetophenon og natriumborhydrid analog:med eksempel 49.
Eksempel 52 l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 188-l90°C (sønd.).
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3'-cyan-2-cyclopropylamino-5'-fluor-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 49.
150502 26
Eksempel 53 1-(4-Amino—3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol«
Smp. af hydrochloridet: 182-184°C (sønd.).
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4*-amino-3'-cyan-5'-fluor-2-isopro-pylamino-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 49.
Eksempel 54 1-(4'-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol«
Smp. af hydrochloridet: 222-224°C (sønd·).
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'r-amino-3'-cyan-2-cyclobutylamino-5'-fluor-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 49.
Eksempel 55 1-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-pheny1)-2-tert.-butylamino-e thano1.
Smp« af hydrochloridet: 242-243°C (sØnd.).
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino~2-tert.-butylamino-3'-cyair-5'-fluor-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 49.
Eksempel 56 l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-cyclopentylamino-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 184-186°C (sØnd.).
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-3,-cyan-2-cyclopentylamino-5'-fluor-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 49.
Eksempel 57 l-(4-Amino-3-cyair-5-fluor-phenyl)~2-tert.-pentylamino-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 172-175°C (sønd·).
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3*-cyan-5*-fluor-2-tert·-pentylamino-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 49.
Eksempel 58 l-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopentylamino-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 144-145°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde d) ud fra l-(4-Amino-3-bromr5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopentylamino-ethanol og katalytisk aktiveret hydrogen analogt med eksempel 50.
150502 27
Eksempel 59 l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopentylamino-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 188-190°C (sønd.).
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3*-chlor-2-cyclopentylamino-5'-trifluormethyl-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 6.0 1- ( 4-Amino-3-cyan-pheny 1) -2-cyc lobuty lamino-e thano 1 ·
Smp. af hydrobromidet: fra 193°C (sønd·)·
Fremstillet ifølge fremgangsmåde d) ud fra l-(4-amino-3-brom-5-cyan-phenyl)- 2- cyclobutylamino-ethano1 og katalytisk aktiveret hydrogen analogt med eksempel 48.
Eksempel 61 1- (4^Amino-3-cyan-phenyl)-2-cyclopentylamino-ethanol.
Smp.: 158-160°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde d) ud fra l-(4-amino-3-brom-5-cyanrphenyl)~ 2- cyclopentylamino-ethano1 og katalytisk aktiveret hydrogen analogt med eksempel 48.
Eksempel 62 l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol.
Smp.: 143°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde d) ud fra l-(4-amino-3-brom-5-cyanphenyl)“2-tert.-pentylamino-ethanol og katalytisk aktiveret hydrogen analogt med eksempel 48.
Eksempel 63 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 175-177°c,
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3,-chlor-5,-cyan-2-cyclo-propylamino-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 64 l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-propylamino-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 187-189°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3'-chlor-5,-cyan-2-propyl-amino-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
28 150502
Eksempel 65 l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol.
Smp.-af hydrochloridet: 178-180°C (sønd.).
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-3'-chlor-5,-cyan-2-cyclo-butylamino-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 66 l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-sek.-butylamino-ethanol.
Smp. af dihydrochloridet: 190-191°C»
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-2-sek.-butylamino-3*-chlor-5’-cyan-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 67 l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 228-230°C (sønd.).
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4’-amino-3,-chlo3^5'-cyan-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 68 l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopentylamino-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 138-144°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3'-chlor-5'-cyan-2-cyclo-pentylamino-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 69 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethano1.
Smp. af hydrochloridet: 218-220°C (sønd.).
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-3,-chlor-5,-cyan-2-tert.-pentylamino-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 70 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-[1-(3,4-methylendioxy-pheny1)-2-propylamino ]-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 189-192°G.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-3'-chlor-5,-cyan-2-[l-(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-propylamino]-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
150502 29
Eksempel 71 l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol.
Smp, af hydrochloridet: 215-216°C (sønd.)·
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-3'-brom-5,-cyan-2-cyclobutyl-amino-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 72 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-pheny1)-2-(hydroxy*· tert.-butylamino)-ethano1.
Smp. af hydrochloridet: 221-222°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3'-brom-5'-cyan-2-Chydroxy-tert> butylamino)-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 73 l-(4-Amino-3-bromr-5-cyan-phenyl)-2-cyclopentylamino-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 177°C.
Fremstillet ud fra 4'-amino-3,-bromr5,-cyan-2-cyclopentylamino-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 74 1- ( 4*-Ami no-3-brom-5-cya n-phe ny 1 )-2-tert.-penty lami no-e t hano 1.
Smp. af hydrochloridet: 202-204°C (sønd·)·
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-3,-brom-5,-cyan-2-tert·-pentylamino-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 75 1-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethano1.
Smp. af hydrochloridet: 222-223°C (sønd.)*
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4*-amino-2-cyclopropylamino-3' ,5‘-dicyan-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
• Eksempel 76 l-(4-Amino-3,5-dican-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 224-226°C (sønd·).
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4f-amino-3',5,-dicyan-2-iSopropylamino-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 77 l-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 258°C (sønd.).
30 150502
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-2-cyclobutylamino-3*,5'-dicyan-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 78 l-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-sek.-butylamino-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 197-199°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-2-sek.-butylamino-3',5'-dicyan-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 79 1- ( 4-Amino-3,5-dicyan-pheny1)-2- tert .-butylamino-ethano 1 ·
Smp. af hydrochloridet: 251-253°G (sønd.).
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-2-tert.-butylamino-3',5-dicyan-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 80 l-('4-Åmino-3,5-dicyanrphenyl)-2-(hydroxy-tert.-buty lami no)-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 240-241°C (sønd.).
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-3',5'-dicyan-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 81 1-(4-Amino-3,5-dicyan-pheny1)-2-cyclopentylamino-ethano1.
Smp. af hydrochloridet: 214-216°G.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-2-cyclopentylamino-3,i5'-dicyan-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 82 l-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 231-233°C (sønd·)·
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-3·,5'-dicyan-2-tert.-pentylamino-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 83 l-(4-Amina-3,5-dicyan-phenyl)-2-[l-(3,4-methylendioxy-phenyl)~2-propylamino]-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 2l9-222°C (sønd.).
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-3’,5,-dicyan-2-[l-(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-propylamino]-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
- 31 150502
Eksempe1 84 1-(4r-Amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp.: 148-149°C.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4'-amino-2-tert.-butylamino-3'-chlor-5'-nitro-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 85 l-(4-Amino-3-brom-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp.: 151-152°G.
Fremstillet ifølge fremgangsmåde a) ud fra 4,-amino-3,-bromr2-tert.-butylamino-5'-nitro-acetophenon og natriumborhydrid analogt med eksempel 48.
Eksempel 86 5-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidin.
Smp. af dihydrochloridet: 164-178°C (sønd.).
Fremstillet ud fra l-(4-amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol og formaldehyd analogt med eksempel 8.
Eksempel 87 /_l_(4_Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert>*butylamino-ethanol og d-l-(4-amino-3-f luor-phe-nyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
a) /-1-(4-Acetylamino-3-fluor-phenyl)-2-(N-benzyl-N_tert.-butyl)-amino-0-(N- carbobenzoxy-L-alanyl)-ethanol og d-l-(4-acetyl-amino-3-fluor-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-O-(N-carbobenzpxy-L-alanyl)-ethanol.
Til en opløsning af 15 g N-carbobenzoxy-L-alanin i 300 ml absolut tetrahydro-furan sætter man 14,5 g Ν,Ν'-carbonyldiimidazol og omrører i 3 timer ved stuetemperatur. Derpå tilsætter man en opløsning af 10 g d,^-l-(4-acetylamino-3-fluor-phenyl) -2-(N-benzy 1-N-tert. -butyl) -amino-ethanol i 200 ml absolut tetrahydrofuran og et ærtestort stykke natrium og omrører i 12 dage ved stuetemperatur. Efter denne tidsperiode inddampes til tørhed i vakuum, og remanensen fordeles mellem chloroform og vand. Chloroformfasen tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. De således opnåede, i blanding foreliggende to diastereomere estere viser forskellige R^-værdi'er ved tyndtlagschromatografi (kiselgel G, Merckj chloroform: acetone— 10:1).
Ovennævnte inddampningsremanens renses over en kiselgel-chromatografisøjle, uden at de diastereomere estere skilles i (500 g kiselgel·, elueringsmiddel: chloroform:acetone * 10:1).
De stofholdige fraktioner inddampes til tørhed i vakuum og omkrystalliseres af ether. Man opnår farveløse krystaller, der består af rent /-1-(4-acetylamino- 3-fluor-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-O-(N-carbobenzoxy-L-alanyl)-ethanol.
150542 32 = -101° (c = 2,0; methanol); R^-værdi = 0,27.
Den på ovenfor beskrevne måde opnåede moderlud inddampes til tørhed i vakuum. Den diastereomere ester med den største R^-værdi (R^ = 0,33) isoleres over en chro-matografisøjle (100 g kiselgel; elueringsmiddel: chloroform:acetone = 20:1):
Farveløs olie, der består af d-l-(4-acetylamino-3-fluor-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-O-(N-carbobenzoxy-L-alanyl)-ethanol.
^-*^364 = = ^»0» methanol); R^-værdi = 0,33.
b) /—1—( 4—Amino—3—fluor—phenyl) -2-tert —butylamino-ethanol.
2 g /-1-(4-Acetylamino-3-fluor-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-0-(N-carbobenzoxy-L-alanyl)-ethanol opløses i 60 ml ethanol. Der sættes 20 ml 5N natriumhydroxidopløsning til opløsningen og opvarmes i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling fordeles mellem chloroform og vand, og den vandige fase ekstraheres fire gange med chloroform. De forenede chloroformopløsningsr tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen, der består af /_l_(4-amino-3-fluor-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-aminoethanol, opløses i 50 ml methanol og syrnes med etherisk saltsyre indtil pH 6; der tilsættes 0,2 g palladium på carbon (10 7„'s) og hydrogeneres ved stuetemperatur og 5 atmosfærers tryk i et Parr-apparat, indtil der ikke længere optages hydrogen. Efter frasugning af katalysatoren inddampes til tørhed i vakuum, og den faste remanens, der består af/-l-(4-amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid, bringes til krystallisation af isopropanol efter tilsætning af ether.
Smp.: 199 - 200°C (sønd.).
[α]^4 = -123,3° (c * 1,0; methanol).
c) d-l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Det på den ovenfor beskrevne måde vundne olieagtige d-l-( 4-acetylanino-3-fluor-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-O-(N-carbobenzoxy-L-alanyl)-ethanol opløses i 30 ml ethanol. Der sættes 10 ml 5N natriumhydroxidopløsning til opløsningen og opvarmes i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling fordeles _ mellem chloroform og vand, og den vandige fase ekstraheres yderligere fire gange med chloroform. De forenede chloroformopløsninger tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i Vakuum. Remanensen, der består af d—1—(4-amino-3-fluor-phenyl) -2-(N-benzyl-N-tert—butyl)-amino-ethanol, opløses i 25 ml methanol og syrnes med etherisk saltsyre indtil pH 6; der tilsættes 0,1 g palladium på carbon (10%'s) og hydrogeneres ved stuetemperatur og 5 atmosfærers tryk i et Parr-apparat, indtil der ikke længere optages hydrogen. Efter frasugning af katalysatoren inddampes til tørhed i vakuum, og den faste remanens," der består af d-l-(4-amino- 3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid, bringes til krystallisation af isopropanol efter tilsætning af ether.
Smp.: 198 - 200°C (sønd.).
^364 = +124,4° (c = 1,142; methanol).
150502 33
Eksempel 88' d-l-(4-Amino-3-éhlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol og /-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
a) d,/-l -(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-0-[(-)- menthoxy-carbonyl]-ethanol.
Til en opløsning af 8,8 g d,/-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluor-methyl-pheny1)- 2-tert.-butylamino-ethanol i 50 ml pyridin drypper man under omrøring og ved 20°C 56,6 ml af en 0,5 molær opløsning af chlormyresyre-(~)^menthylester i toluol. Efter 2 timers forløb inddampes opløsningen til tørhed i vakuum. Man udriver først den olieagtige remanens med vand og optager den efter fradekantering af den oven over stående opløsning i ether. Man vasker den etheriske opløsning successivt med vand, 2 N ammoniak (hvorved et mellem faserne udfældet bundfald går i opløsning) og atter med vand. Den med magnesiumsulfat tørrede etheropløsning bringer man på pH 6 med 4 N isopropanolisk saltsyre. Derved udkrystalliserer blandingen af hy-drochloriderne af de nævnte diastereomere forbindelser. Man frasuger og vasker med ether.
I tyndtlagschromatogram på kiselgel G, Merck, med butylacetat: cyclohexan = 9:1 viser krystallisatet to lige stærke pletter med de omtrentlige R^-værdier på 0,45 og 0,55.
b) Adskillelse af d- og /-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-0-[(-)-menthoxy-carbonyl]-ethanol.
3,0 g af den på den ovenfor beskrevne måde opnåede blanding af hyfroddorideme af d-og^-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-0-Γ(-)-menthoxy-carbonyl]-ethanol suspenderes i en ringe mængde vand, dækkes med ether, tilsættes 5,0 ml 2 N ammoniak og rystes,indtil alt er opløst. Man fraskiller ether-fasen, vasker den med vand, tørrer over magnesiumsulfat og inddamper i vakuum. Den olieagtige remanens chromatograferes over en kiselgelsøjle (6,5 cm diameter, 107 cm lang, 2,2-kg kiselgel) med en blanding af butylacetat og cyclohexan (19:1) med en gennemstrømshastighed på 120 ml/time). Fraktionerne med rent stof med R^-værdi 0,55 forenes og befries for opløsningsmidlet i vakuum. Remanensen krystalliseres af petroleumsether (kogepunkt: 40-60°C). Man opnår d-l-(4-amino-3-chlor-5-trifluor-methyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-0-[(-)-menthoxy-carbonyl]-ethanol.
Smp.: 95,5 - 96,5°C.
2Q φ [α]β64 = + 74,1 (c * 1,0; chloroform).
Efter fraskillelse af fraktioner, der indeholder blandinger af de.diastere-omere forbindelser og kan ledes videre til en yderligere chromatografisk adskillelse, forenes de fraktioner, der indeholder næsten rent stof med R^-værdien 0,45,og inddampes i vakuum. Ved en enkelt omkrystallisation af den opnåede remanens fra petroleumsether opnår man chromatografisk ren /-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluor-phe- 150502 34 nyI)-Leri.-outylamino-0-[(—)—menthoxy-carbonyl]—ethanol.
Smp.: 102 - 104°C.
Γα]^^ = -273,5°C (c = 1,0; chloroform).
c) d-l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
1,6 g d-l-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-O- f(-)-menthoxy-carbony1]-ethano1 oplyses i 16 ml methanol,og man lader oplosningen henstå i 65 timer ved ca. 20°C. Man inddamper i vakuum og renser remanensen ved søjlechromatografi (kiselgel; chloroform:methanolikoncentreret ammoniak = 90:10:1). Fraktionerne med det ønskede stof forenes og inddampes i vakuum. Man opløser remanensen i eddikeester og sætter den beregnede mængde 4 If saltsyre i isopropanol til opløsningen, hvorved hydrochloridet af den ønskede forbindelse udkrystalliserer. Smp.: overl94°C ved langsom sønderdeling.
[a]^g4 = + 154,9° (c = 1,0; methanol).
d) ^-l-(4-Araino-3-chior-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol. Forbindelsen fremstilles ud fra 1,58 g /-l-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl) -2-tert.-butylamino-0-Γ(-)-menthoxy-carbonyl]-ethanol ved solvolyse med methanol og chromatografisk rensning analogt med eksemplet for den enantiomere forbindelse.
Hydrochloridets smp.: over 194°G under langsom sønderdeling.
[a]^g4 = -154,8° (c = 1,0; methanol).
Eksempel 89 d-1—(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol og i-1—(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
205 g d,/-l-(4-amino-3-brora-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol og 118 g dibenzoyl-D-vinsyre opløses i 2,5 1 varm ethanol, filtreres og henstilles 1 dag ved stuetemperatur til krystallisation. Det opnåede produkt omkrystalliseres seks gange af methanol-ether, hvorved man opnår det rene d-[l-(4-amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol]-dibenzoyl-D-tartrat med smp. 206-208°C (sønderdeling).
^a^364 = +332,9° (c = 2,0; methanol).
Saltet opløses i methanol og koncentreret ammoniak under opvarmning, og basen bringes til krystallisation ved tilsætning af vand. Den opnåede base opløses i absolut ethanol, neutraliseres med absolut ethanolisk saltsyre,og krystallisationen -af d-l-(4-amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochloridet fuldstændiggøres ved tilsætning af ether.
Smp.: 234 - 235°C (sønd.).
^*^364 = +·^2,0° (c β 2,0; methanol).
Moderluden fra fældningen af d-[l-(4-amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.- 150502 35 butylamino-ethanol]-dibenzoyl-D-tartrat og moderluden fra den første omkrystallisation forenes og inddampes til et mindre rumfang, og basen udfældes ved tilsætning af koncentreret ammoniak og vand. 140 g af den således opnåede l-(4-amino-3-brom- 5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol (^-formen opkoncentreret) opløses i 1,8 1 absolut ethanol,og der tilsættes en opløsning af 82 g dibenzoyl-L-vinsyre i 500 ml absolut ethanol, der inddampes til et rumfang på 1 1, og opløsningen henstilles i 3 dage ved stuetemperatur for krystallisation. Det opnåede produkt omkrystalliseres 6 gange af methanol/ether. Derved opnår man l-(4-amino-3-brom-5-fluor-phe- nyl)-2-tert.-butylamino-ethanol]-dibenzoyl-L-tartrat i ren form.
Smp.: 204 - 206°C (sønd.). r Ί 20 L J364 = 330,2° (c = 2,0; methanol).
Saltet opløses i methanol og koncentreret ammoniak under opvarmning, og basen udfældes ved tilsætning af vand. Den opnåede base opløses i absolut ethanol og neutraliseres med ethanolisk saltsyre; £-l-(4-amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid bringes til krystallisation ved tilsætning af ether. Smp.: 218 - 220°C (sønd.).
[«]3gJ = 133,9° (c = 2,0; methanol).
Eksempel 90 d-l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Hydrochloridets smp.: 210 - 211°C (sønd.).
C“] 364 = +139’7° (c " 2>0» methanol).
Fremstillet ud fra d,/-1-(4-amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butyl-amino-ethanol ved dibenzoyl-D-tartratets fraktionerede krystallisation, analogt med eksempel 89.
/-1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylarnino-ethanol Hydrochloridets smp.i 209 - 210°C (sønd.).
^364 = "139>2° a 2>0» methanol).
Fremstillet ud fra d,/-1-(4-amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-buty1-amino-ethanol ved dibenzoyl-L-tartratets fraktionerede krystallisation, analogt med eksempel 89.
Eksempel 91 d-l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Hydrochloridets smp.: 197 - 199°C (sønd.).
^°^364 = + 39,9° = 2>®> methanol).
Fremstillet ud fra d,/-1-(4-amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol ved dibenzoyl-D-tartratets fraktionerede krystallisation, analogt med eksempel 89.
150502 36 /-1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethano1.
Hydrochloridets smp.: 199 - 202°C (sønd.).
[tt]3g° = -59,85° (c = 2,0; methanol).
Fremstillet ud fra d,/-1-(4-amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylami-no-ethanol ved dibenzoyl-L-tartratets fraktionerede krystallisation, analogt med eksempel 89.
Eksempel 92 d-l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethano1.
0,26 g d-l-(4-amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlo-rid og 0,2 ml pyridin opløses i 30 ml tetrahydrofuran og afkøles til 0°C. Man tilsætter 0,3 g phenylioddichlorid, holder blandingen i 2 timer ved den nævnte temperatur og tilsætter yderligere 0,1 g phenylioddichlorid. Efter 20 timer ved ca. 4°C inddamper man opløsningen, fordeler mellem eddikeester og vand, gør det vandige udtræk alkalisk med 2 N ammoniak og ekstraherer påny med eddikeester. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed i vakuum. Man opløser remanensen i absolut ethanol, neutraliserer med ethanolisk saltsyre og bringer hydro-chloridet af den ønskede forbindelse til krystallisation ved tilsætning af ether. Smp.: 210 - 211°C (sønd.).
^364 = + ~ 2,0; methanol).
Eksempel 93 d—1—(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
0,26 g d-l-(4-amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid opløses i 30 ml 50 %'s eddikesyre, og der tilsættes ved 0-5°C dråbevis 0,16 g brom opløst i 5 ml eddikeester og 1 ml vand. Efter 15 minutter inddampes reaktionsblandingen, remanensen opløses i vand, gøres alkalisk med 2 N ammoniak og ekstraheres med chloroform. Chloroformopløsningen tørres med natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Man overfører remanensen i hydrochloridet af den ønskede forbindelse ved opløsning i ethanol, neutralisation med ethanolisk saltsyre og tilsætning af ether.
Smp.: 234 - 235°C (sønd.).
^-^364 = + 132,0° (c = 2,0; methanol).
Eksempel 94 l-(4~Åmino-3-cyan-pheny1)-2-cyclobutylamino-ethano1 Smp. af hydrobromidet: fra 193°C (sønd.).
Fremstillet ud fra 4'-amino-3’-cyan-2-cyclobutylamino-acetophenonhydro-chlorid og natriumborhydrid analogt med eksempel 1.
150502 37 Følgende forbindelser blev fremstillet på analog måde: 1_(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol.
Smp.: 143°C.
l-(4-Amino-3-trifluormethy1-pheny1)-2-tert.-butylamino-ethanol·
Smp. af hydrochloridet: 172 - 174°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-trifluormethy1-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol.
Smp. af hydrobromidet: 174 - 175°C (sønd.).
Eksempel 95 l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 152-154°C (sønd.)
Fremstilles ud fra l-(4-araino-3-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydro-chiorid og chlor analogt med eksempel 12.
Følgende forbindelser blev fremstillet analogt med eksempel 2: l-(4-Amino-3-chlor-5-£luor-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 175 - 177°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 206-208°C (sønd·)· l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-penty lamino-ethanol—hydrochlorid.
Smp.: 187-188°C (sønd.).
1-(4-Araino-3-bromr5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 171-173°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 207-208°C (sønd.).
l-(4*-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 164-166°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-propylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp«: 187—189 C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-sek.-butylamino-ethanol-dihydrochlorid.
Smp.: 190-191 C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp.: 125-133°C.
1-(4r-Amino-3-chlor-5-cyan-pheny1)-2-(hydroxy-tert;-butylamino)-ethano1-hydro- chlorid.
Smp.: 228-230°C (sønd.).
1_(4_Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 218-220°C (sønd.).
150502 38 l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopentylamino-ethano1-hydrochlorid.
Smp.: 138-144°G.
l~(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-[1-(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-propylamino]-ethano1-hydrochlorid.
Smp·: 189-192°C.
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-ethano1-hydrochlorid.
Smp·: 186-189 C· 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethano1-hydrochlorid.
Smp·; 213-215°G.
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan~phenyl)-2-cyclobutylamino-ethano1-hydrochlorid.
Smp.: 215-216°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethy1-pheny1)-2-isopropylamino-ethanol.
Smp.: 104—106°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethano 1-hydrochlorid.
Smp.: 205-207°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chl ar-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethano1-hydrochlorid.
Smp.: 177-178°C.
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethano1-hydrochlorid.
Smp.: 176-178°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-ethano1-hydrochlorid.
Smp.: 177-179°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp.: 148-149°C.
l-(4-Amino-3-brom-5-nitro-pheny1)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp.: 151-152°C.
Eksempel 96 l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)_2-isopropylamino-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 152-154°C (sønd.).
Fremstilles ud fra l-(4-acetylamino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylaminO-ethano1-hydrochlorid analogt med eksempel 3 eller ud fra l-(4-amino-3-chlor- 5-fluor-phenyl)-2-(N-benzyl-N-isopropyl)-amino-ethanol analogt med eksempel 4.
150502 39 Følgende forbindelser blev fremstillet på analog måde: ]_(4_Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 175-177 C (sønd·).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 187-188°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 171-173°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 207-208°C (sønd*)· l_(4_Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 164^166°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-trifluormethyl-pheny1)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrobromid.
Smp.: 174^175°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol.
Smp.: 104-106°C.
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 205-207°C (sønd.).
1-( 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.:177-178°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydro- chlorid.
Smp.: 176-178°C (sønd·)· l-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropy lamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 177-179°C (sønd.).
Eksempel 97 l-(4-Amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp.: 148-149°C.
Fremstilles ud fra l-(4-acetylamino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid analogt med eksempel 3.
Følgende forbindelse blev fremstillet på analog måde: l-(4-Amino-3-brom-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp.: 151-152°C.
150502 40
Eksempel 98 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smeltepunkt af hydrochloridet: 196-197°C (sønd.).
Fremstilles ud fra l-(4-amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol analogt med eksempel 6, Følgende forbindelse blev fremstillet på analog måde: l-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp. af hydrochloridet: 172-174°C (sønd.).
Eksempel 99 l_(4-Amino-3-chlor-5-trifluonnethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol 3,4 g l-(4-amino^3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-brom-ethanol opløses i 25 ml tert.-butylamin og henstilles 20 timer ved stuetemperatur. Overskud af tert.-butylamin afdampes i vakuum, og remanensen optages i ether. Etheropløsningen vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Inddampningsremanen-sen renses chromatografisk over en kiselgelsøjle med systemet chloroform: methanol: koncentreret ammoniak = 90:10:1. De herved opnåede forenede fraktioner med det ønskede stof inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i ether, og opløsningen bringes på pH 4 med isopropanolisk saltsyre. Derved udkrystalliserer l-(4-amino- 3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylaminoethanol-hydrochlorid, der frasu-ges og vaskes med ether og smelter ved 205-207°C (sønd.).
Eksempel 100 l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol Hydrochloridets smp.: 205-207°C (sønd.).
Fremstillet ifølge fremgangsmåde f) ud fra l-(4-amino-3-chlor-5-trifluor-methyl-phenyl)-2-(p-toluolsulfonyloxy)-ethanol og tert.-butylamin i overskud analogt med eksempel 99.
Analogt med eksemplerne 99 og 100 blev følgende forbindelser fremstillet: l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 196—197°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 152-154°C (sønd.).
l_(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 175-177°C (sønd.).
l-(4-toino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 206—208°C (sønd.).
150502 41 l_(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.:187-188°G (sønd.).
1_(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 171-173°C (sønd.).
1_(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlor id.
Smp·: 207—208°C (sønd.).
l_(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 164-166°C. (sønd.).
1-(4- Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp·: 182-184°C. (sønd.).
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 242—243 C. (sønd.).
l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrobromid.
Smp.: fra 193°C. (sønd.).
1-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol.
Smp.: 143°C.
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-propylamino-ethanol~hydrochlorid.
Smp.: 187-189°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-sek.-butylamono-ethanol-dihydrochlorid.
Smp.: 190-191°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp.: 125-133°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 228-230°C. (sønd.).
1_(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 218-220°C. (sønd.).
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopentylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 138-144°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-[l-(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-propylamino]- ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 189-192°C.
l-(4-Anino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 186-189°C.
1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 213-215°C.
l-(4-Anino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 215-216°C. (sønd.).
1-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 251-253°C (sønd.).
150502 42 1-(4-Anino-3-trifluorme thy1-phenyl)-2_tert.-butylamino-ethano1-hydrochlor id.
Smp.: 172-174°C. (sjzfnd.) .
1-(4-Anino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylaminoethanol-hydrobroraid.
Smp.: 174-175°C (sønd.).
1-( 4-^mino-3-chlor-5-trifL uormethyl-phenyl)-2—isoprop ylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 185-187°C.
l_(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 177-178°C.
1—(4—amino—3-chlor—5—trifluormethyl-phenyl)—2—tert.—pentylamino—ethanol—hydrochlorid. Smp.: 176-178°C (sønd.).
1_(4-amino-3-brom-5-trifluormethyl—phenyl)-2-isopropylamino-ethano1-hydrochlorid.
Smp.: 177-179°C (sønd.).
1_(4-amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp.: 148-149°C.
1-(4-amino-3-brom-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp.: 151-152°C.
Eksempel 101 1-(4-Amino-3-brom-5-fluor=phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
1,5 g 2-tert.-butylamino-l-(3-brom-5-fluor-4-nitro-phenyl)-ethanol-hydro-chlorid opløses i 40 ml methanol. Efter tilsætning af 0,6 g platindioxid hydrogeneres under omrystning ved stuetemperatur og normaltryk,indtil den teoretiske hydrogenmængde er optaget. Katalysatoren fjernes,og opløsningen inddampes til tørhed i vakuum. Den rå faste remanens af l-(4—amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butyl-araino-ethanol-hydrochlorid fordeles mellem 2 N natriumhydroxidopløsning og methy-lenchlorid. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Den tilbageværende olieagtige remanens chromatograferes over en chromatografisøjle fyldt med 80 g kiselgel, idet der anvendes en blanding af chloroform og methanol = 10:1 som elueringsmiddel. De stof-holdige eluater forenes og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen optages i en ringe mængde isopropanol og syrnes med etherisk saltsyre indtil pH 5. Efter tilsætning af en ringe mængde ether indtræder der krystallisation. Krystallerne fra-suges og vaskes med en blanding af isopropanol og ether.
Smp.: 207-208°C (sønd.).
Analogt med eksempel 101 blev følgende forbindelser fremstillet: l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2_tert.-butylamino-ethano1-hydrochlorid.
Smp.: 196-197°C (sønd.).
150502 43 1_(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 152-154°C (sønd.).
l_(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 175-177°C (sønd.).
l_(4-Amino-3^chlor-r-5-i-f luor-phenyl) -2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp·: 206—208°C (sønd.).
1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol—hydrochlorid.
Smp.: 187-188°C (sønd.).
1-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 171-173°G (sønd.).
1-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 164-166°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 182-184°C (sønd.).
1_(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 242—243 C (sønd.).
1_(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethano1-hydrobromid.
Smp.: fra 193°C (sønd.).
1-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol.
Smp.: 143°C.
l_(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyi)-2-propylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 187-189°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-sek.-butylamino-ethanol-dihydrochlorid.
Smp.: 190-191°C.
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp.: 125-133°0.
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 228-230°C (sønd.).
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 218-220°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopentylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 138-144°C.
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-[l-(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-propylamino]-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 189-192°C.
1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-pbenyl)-2-tsopropylamino-ethanol-hydrochlor id.
Smp.: 186-189°C.
1_(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlor id.
Smp.: 213-215°C.
150502 44 l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 215-216°C.
l-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 251-253°C (sønd.).
l--(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 172-174°C (sønd.).
1-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrobromid.
Smp.: 174-175°G (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol.
Smp.: 104-106°C.
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 205-207°C (sønd.).
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)—2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 177-178°C.
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethano1-hydrochlorid. Smp.: 176-178°G (sønd.).
l_(4_Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 177-179°C (sønd.).
Eksempel 102 1-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethano1.
Til 4,8 g 4-amino-3-brom-5-fluor-phenylglycolsyre-tert.-butylamid i 100 ml absolut ether sættes 1,2 g lithiumaluminiumhydrid, og der opvarmes under omrøring i 2 timer til kogning. Derpå sønderdeler man overskud af lithiumaluminiumhydrid med eddikesyreethylester, tilsætter vand og 2 N natriumhydroxidopløsning og skiller faserne. Det vandige lag ekstraheres med chloroform, og de forenede organiske faser tørres og inddampes i vakuum. Remanensen renses søjlechromatografisk over kiselgel med systemet.chloroform :methanol:koncentreret ammoniak = 90:10:1. Ind-darapningsresten af de stofholdige fraktioner opløses i isopropanol og syrnes med etherisk saltsyre indtil pH 5. Ved tilsætning af ether indtræder krystallisation.
Det udskilte hydrochlorid af den ønskede forbindelse omkrystalliseres af isopropanol.
Smp.: 207-208°C (sønd.).
Analogt med eksempel 102 blev følgende forbindelser fremstilleti l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 196-197°C (sønd.).
150502 45 1_(4-Mino-3-chlor-5-fluor-pheny1)-2-i sopropy1 amino-ethano1-hydrochlor id.
Stnp·! 152—154 G (sønd.)· 1_(4_Amino-3-chlor-5-£luor-pheny1)-2-cyclopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Snip.! 175-177°C (sønd.).
l_(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 206-208°C (sønd.).
l_(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp«: 187-188°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.! 171-173°C,(sønd.).
1_(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 164-166°C (sønd.). i l_(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanolhydrochlorid.
Smp.: 172-174°C (sønd.).
1_(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanolhydrobromid.
Smp.: 174-175°C (sønd.).
1_(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol.
Smp·! 104—106 C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 205-207°G (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 177-178°C.
l_(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2—tert.-pentylamino—ethanol—hydrochlorid Smp.: 176-178°C (sønd.).
l_(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 177-179°C (sønd.).
Eksempel 103 .1-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Til 4,2 g 4-amino-3-brom-5-fluor-phenylglyoxylsyre-tert.-butylamid i 100 ml absolut ether sættes 0,75 g pulveriseret lithiumaluminiumhydrid, der omrøres mekanisk og opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Derpå tilsættes der forsigtigt successivt til reaktionsblandingen 2,0 ml vand, 2,4 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og 6,0 ml vand. Man frasuger, vasker den uorganiske remanens med chloroform og inddamper de forenede filtrater i vakuum. Remanensen renses ved chromatografi på en kiselgelsøjle (elueringsmiddel = chloroform:methanol:koncentreret ammoniak = 90; 10;1). Den ved vakuumdestillation af opløsningsmidlet opnåede inddampningsremanens af de ønskede fraktioner opløser man i isopropanol, der tilsættes etherisk salt= syre indtil pH 5 og tilsættes yderligere ether. Det udkrystalliserede hydrochlorid af den ovenfor angivne forbindelse frasuges og omkrystalliseres af isopropanol.
Smp.: 207-208°C (sønd.).
150502 46
Analogt med eksempel 103 blev følgende forbindelser fremstillet: l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Snip.: 196-197°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 152-154°C (sønd.).
l_(4-Amino-3-chlor-5-fluor~phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 175-177°C (sønd.).
l-C4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 206-208°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 187-188°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 171-173°C (sønd.).
1_(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid.
' Smp.: 164-166°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 172-174°G (sønd.).
1-(4-Amino-3-tri f luormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrobromid.
Smp.: 174-175°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethy1-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol.
Smp.: 104-106°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 205-207°C (sønd.).
1—(4 Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 177-178°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 176-178°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 177-179°C (sønd.).
Eksempel 104 l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
3,5 g 5-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidon-(2) opløses i 13 ml eddikeester, tilsættes ved stuetemperatur 13 ml 45 %'s brom-brintesyre i iseddike og henstilles i 1 time. Derpå udhældes på is, gøres alkalisk med koncentreret ammoniak og udtrækkes med eddikesyreethylester. Man ekstraherer den organiske fase med 2 N saltsyre, indstiller den sure opløsning på alkalisk re- 150502 47 aktion med koncentreret ammoniak og udtrækker påny med eddikeester. Efter afdampning af det organiske opløsningsmiddel i vakuum bliver et råt produkt tilbage, der efter chromatografisk rensning over en kiselgelsøjle (elueringsmiddel chlo-roform:methanol:koncentreret ammoniak = 90:10:1) giver ren l-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol. Ved opløsning i ether og tilsætning af isopropanolisk saltsyre opnås hydrochloridet med smeltepunkt 205-207°C (sønd.).
Eksempel 105 l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
1,5 g 5-(4-Amino-3-brom-5~fluor-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidon-(2) opvarmes i 25 ml 3 N saltsyre i 3 timer til 90°C. Efter afkøling filtreres den let uklare opløsning, bringes på pH 9 med natriumhydroxidopløsning og ekstraher.es med chloroform. Chloroformfasen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Den olieagtige remanens optages i en ringe mængde isopro-panol og syrnes til pH 5 med etherisk saltsyre. Efter tilsætning af en ringe mængde ether indtræder krystallisation. Krystallerne frasuges og vaskes med en blanding af isopropanol og ether.
Smp.: 207-208°C (sønd.).
Eksempel 106 l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
0,5 g 5-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidon-(2) (smp.: 115-119°C) opvarmes med 5 ml koncentreret saltsyre i 30 minutter under tilbagesvaling. Man afkøler, tilsætter is, gør alkalisk med natriumhydroxidopløsning og ekstrahere: l-(4-amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol med chloroform. Produktet renses ved chromatografi på kiselgel (elueringsmiddel chlo-roform:methanol = 7:3). Smp.: 131-135°C> smp. af hydrochlorid: 204-207°G.
Analogt med eksemplerne 104 - 106 blev følgende forbindelser fremstillet: l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 196-197°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 152-154°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 175-177°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 206-208°C (sønd.).
150502 48 l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 187-188°C (sønd).
1—(4—Amino—3—brom—5—fluor—phenyl)—2—isopropylami.no—ethanol—hydrochloric!.
Smp.: 171-173°C (sønd.).
1-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 164-166°C (sønd.).
1_(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 182—184 C (sønd.).
1-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 242-243°C (sønd.).
1-(4-Amino-3-cyan-pheny1)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrobromid.
Smp.: fra 193°G (sønd.).
1-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethano1.
Smp.: 143 °C.
1_(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-propylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 187-189°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-sek.-butylamino-ethanol-dihydrochlorid.
- » Smp.: 190_191°C.
1_(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 228-230°C (sønd.).
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-pheny1)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrochlor id.
Smp.: 218—220°C (sønd·)· 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopentylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 138-144°C.
l_(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-[l-(3,4-methylendioxy-phenyl)—2-propylamino]-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 189-192°C.
1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp·: 186—189 C.
l_(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.:· 213—215 C (sønd.).
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)—2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 215—216 C (sønd.).
1_(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethano1-hydrochlorid.
Smp.: 251-253°C (sønd.).
l_(4—Amino—3—tr if luormethyl—phenyl)—2—tert.—buty lamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 172-174°C (sønd.).
150502 49 1-(4-Amino—3—trifluormethyl—phenyl)—2—tert.—pentylamino—ethanol—hydrobromid.
Smp.: 174-175°C (sønd.).
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol.
Smp.: 104~106°C.
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 177-178°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethy1-phenyl)-2-tert.-pentylamlno-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 176-178°C (sønd.)· l_(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 177-179°C (sønd.).
1-(4-Amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp.: 148-149°C.
1-(4-Amino-3-brom-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp.: 151-152°G.
Eksempel 107 1-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Man indfører under omrøring ved 60°C 10 g 4’-amino-3'-cyan-5'-fluor-acetophenon portionsvis i en opløsning af 6 g selendioxid i 36 ml dioxan og 1 ml vand. Derpå opvarmes i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Til den således fremstillede opløsning af 4-amino-3-cyan-5-fluor-phenylglyoxal tildryppes efter afkøling og under udvendig køling med is 30 ml tert.-butylamin. Efter at tilsætningen er afsluttet, fortynder man med 150 ml ethanol og filtrerer fra det uopløste. Til opløsningen, der indeholder den rå 4-amino-3-cyan-5-fluor-phenylglyoxyliden-tert.-butylamin,sættes under omrøring og afkøling med is portionsvis 6 g natriumborhydrid, og den henstilles natten over ved stuetemperatur. Derpå sønderdeler man overskud af natriumborhydrid med acetone, tilsætter vand og fjerner de organiske opløsningsmidler i vakuum. Det udfældede bundfald frasuges, vaskes med vand og optages i 200 ml 2 N saltsyre. Den saltsure opløsning filtreres, og der tilsættes derpå så meget 10 N natriumhydroxidopløsning, at der opnås en pH-værdi på 6. Den vandige fase vaskes med chloroform og tilsættes yderligere 10 N natriumhydroxidopløsning indtil tydelig alkalisk reaktion. Det udfældede bundfald ekstraheres med chloroform, chloro-formopløsningen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Den faste remanens af l-(4-amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol optages i 100 ml absolut ethanol og syrnes til pH 6 med etherisk saltsyre. Allerede under syrningen med etherisk saltsyre begynder udskillelsen af hydrochloridet i form af farveløse krystaller. Krystallisationen fuldstændiggøres ved tilsætning af ether. Krystallerne frasuges og vaskes med ether.
Smp.: 242-243°C (sønd.).
150502 50
Eksempel 108 l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
0,4 g 4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenylglyoxal-hydrat opløses i 10 ml methanol, der tilsættes 0,23 g tert.-butylamin og henstilles i 3 timer ved stuetemperatur. Derpå afkøles opløsningen til -20°C, der tilsættes 0,1 g natriumborhy-drid og omrøres i 20 minutter ved -10°C til -20°C. Man syrner med 2 N saltsyre til pH 2 og bringer derpå pH-værdien på pH 9 med 2 N ammoniak, fortynder med vand og fjerner methanolen i vakuum. Den vandige blanding ekstraheres med ether, ethereks-trakten vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Den olieagtige inddampningsremanens opløses i en ringe mængde ether og bringes på pH 4 med isopropanoUsk saltsyre. Man opnår krystallinsk l-(4-amino-3-chlor-5-trifluor-methyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid, der frasuges og vaskes med ether. >
Smp.: 205-207°C (sønd·).
Analogt med eksemplerne 107 og 108 blev følgende forbindelser fremstillet: l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 196-197°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 152-154°C (sønde.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 175-177°G (sønd.).
l_(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert—butylamino-ethanol-hydrochlorid. .
Smp.: 206-208°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethano1-hydrochlor id.
Smp.: 187-188°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 171-173°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylanrino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 207—208 G (sønd·).
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 164-166°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 182-184°C- (sønd.).
1-(4-Amino-3-cyan-pheny1)-2-cyclobutylamino-ethano1-hydrobromid.
Smp.: fra 193°C (sønd.).
150502 51 1_(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethano1.
Smp.: 143°C.
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-propylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 187-189°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-sek.-butylamino-ethanol-dihydrochlorid.
Smp.: 190-191°C.
1_(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp.: 125-133°C.
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-ethanol-hydrochlorid· Smp.: 228-230°C.(sønd.).
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp·: 218—2 20°C (sønd.)· l_(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopentylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 138-144°C.
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-[l-(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-propylamino]-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 189-192°C.
1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 186-189°C.
1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylaraino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 213-215°C.
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 215-216°C (sønd.).
1-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 251-253°C (sønd.).
1-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 172-174°C (sønd.).
1-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrobromid.
Smp.: 174—175°C (sønd.).
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol.
Smp.: 104-106°C.
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 177-178°C.
1_(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethano1-hydrochlorid. Smp.: 176-178°C (sønd.).
1-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethy1-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 177-179°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp.: 148-149°C.
rfl.i i'-.CC·. · -02 150502 52 1-( 4-Araino-3-brom-5-nitro-phenyl) -2-tert. -butylamino-ethanol.
Smp.: 151-152°C.
Eksempel 109 1-(4-Amino-3-brom-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
2,9 g 1-(4-amino-3-brom-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol opløses i 15 ml af en blanding af koncentreret salpetersyre og koncentreret svovlsyre. Opløsningen opvarmes i 1 minut til 80-85°C og hældes derpå ud på is. Ved tilsætning af ammoniak gøres blandingen alkalisk og ekstraheres derpå med chloroform. Chloroformopløs-ningen vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen chroma-tograferes over kiselgel (elueringsmiddel: chloroform:methanol = 8:2), og det således opnåede råprodukt omkrystalliseres af eddikeester. Smeltepunkt af l-(4-amino-3-brom-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanoli 151-152°C.
Eksempel 110 l-(4-Amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp.: 148-149°C.
Fremstillet ud fra l-(4-amino-3-chlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol og salpetersyre /svovlsyre analogt med eksempel 109»
Eksempel 111 l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
0,5 g N-acetyl-N-f2-acetoxy-2-(4-amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-ethyl]-tert.-butylamin (smp.: 160-162°C) omrøres med methanolisk natriumhydroxidopløsning i 1/2 time ved 20°C. Man tilsætter vand og afbestil lerer methanol en i vakuum, ekstraherer den tilbageværende vandige fase med chloroform, tørrer chloroforrafasen over natriumsulfat, inddamper til tørhed i vakuum og krystalliserer remanensen af ethanol.
Man opnår 1-(4-amino-3-chlor-5-cyan-pheny1)-2-tert.-butylamino-ethano1.
Smp.: 131-135°C, hydrochloridets smp.: 204-207°C.
Analogt med eksempel 111 blev følgende forbindelser fremstillet: l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 196-197° (sønd.).
I-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 152-154°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 175-177°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 206-208°C (sønd.).
150502 53 1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 187-188°C (sønd.).
l-(4-Araino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 171-173°G (sønd.).
l_(4_Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 207-208°C (sønd.).
1_(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlor id.
Smp.: 164—166 C (sønd.).
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 182-184°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 242-243°G (sønd.).
l_(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrobromid.
Smp.: fra 193°G (sønd·).
1-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol.
Smp.: 143°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-propylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 187-189°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-sek.-butylamino-ethanol-dihydrochlorid.
Smp,: 190-191°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-ethanol-hydrochlorid Smp.: 228-230°G (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 218—220°C (sønd.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopentylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 138-144°C.
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-[l-(3,4-methylendioxy-pheny1)-2-propylamino]-ehtanol-hydrochlorid.
Smp.: 189-192°C.
1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-pheny1)-2-isopropylamino-e thano1-hydrochlorid.
Smp.: 186-189°C.
1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 213-215°C.
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 215-216°C (sønd.).
1_(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 251-253°C (sønd.).
1-(4-Amlno-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.
Smp.: 172-174°C (sønd.).
150502 54 1_(4-Amino—3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanolhydrobromid.
Smp.: 174-175°C (sønd.).
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-pheny1)-2-isopropylamino-ethano1.
• Smp.: 104-106°C.
1—(4-Amino—3—chlor—5—trifluormethyl—phenyl)—2—tert·—buty1amino—ethanol—hydrochlorid. Smp.: 205—207°C (sønd.).
l-(4—Amino—3—chlor—5—trifluormethyl—phenyl)—2-cyclobutylamino—ethanol—hydrochlorid.
Smp.: 177-178°G.
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-ethano1-hydrochlorid . Smp.: 176—178 C (sønd.).
l-(4-Amino-3-brom-3-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-ethanol-hydrochlorid. Smp.: 177-179°C (sønd.).
l_(4-Amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol.
Smp.: 148-149 0.
1_(4_Amino-3-brom-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butyl amino-ethano1.
Sap.: 151-152°C.

Claims (21)

150502
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminophenylethanolaminer med den almene formel I °A 1 1 χ* R - CH2 - I . R^ hvori R^ betegner et hydrogen-, fluor-, chlor- eller bromatom eller en cyan-2 gruppe, R betegner en trifluormethyl-, nitro- eller cyangruppe, 3 R en alkyl- eller cycloalkylgruppe med 3-5 carbonatomer, en hydroxy-tert-butyl- 4 eller 3,4-methylendioxyphenyl-pronylgruppe, og P. og A betegner hver et hydro- 4 * _ genatom eller R betegner sammen med A en gruppe med formlen eller deres optisk aktive antipoder eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at man a) reducerer en forbindelse med den almene formel II y Ε - c»2 - 4 11 i2 14 hvori R -R har den ovenfor angivne betydning, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori A betegner et hydrogenatom, og, såfremt R i formlen for den opnåede forbindelse betegner et hydrogenatom,derpå om ønsket omdanner * A denne til en forbindelse med formlen I, hvori A sammen med R betegner en gruppe med formlen .^CH2, ved omsætning med C1I20, eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori Jl betegner 34 . .1 et hydrogenatom, og R og R har den angivne betydning, og hvori R betegner et chlor- eller bromatom, halogenerer en forbindelse med den almene formel III OH R3 -c"2 - V 150502 2 4 hvori R - R har den angivne betydning, eller c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel X, hvori A betegner et hydrogenatom, fraspalter én eller flere beskyttelsesgrupper fra en forbindelse med den almene formel IV ΟΧ ,Ί1 *νχΗ - - \S3 ί R2 12 3 hvori R , R og R har den angivne betydning, X betegner en beskyttelsesgruppe for en hydroxygruppe eller et hydrogenatom, Y betegner en beskyttelsesgruppe for 2 en aminogruppe eller et hydrogenatom, Y betegner en beskyttelsesgruppe for en ami- 4 nogruppe eller har samme betydninger som angivet for gruppen R , idet dog mindst 12 én af grupperne X, Y og/eller Y skal betegne én af de ovennævnte beskyttelsesgrupper, eller d) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R* og A hver betegner et hydrogenatom, dehalogenerer en forbindelse med den almene formel V . Γ /r3 Hal CH - CH2 _ N V vxy l2 2 4 hvori R - R har den angivne betydning, og Hal betegner et chlor-, brom- eller iodatom, eller e) til fremstilling af forbindelser med den almene formel X, hvori A betegner et hydrogenatom, omsætter en forbindelse med den almene formel VII Γ κ1_^\Λη - ch2 - Z VII i2 150502 1 2 hvori R og R har den angivne betydning, og Z betegner et chlor-, brom- eller iodatom eller en p-toluensulfonylgruppe, med en amin med den almene formel VIII H - C / VI11 3 4 hvori R og R har den angivne betydning, eller f) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori A betegner 2 et hydrogenatom, og R ikke betegner en nitrogruppe, reducerer en forbindelse med den almene formel IX OR R3 r1vVnJh - CH2 - 4 π F 1 3 4 2' 2 hvori R , R og R har den angivne betydning, og R har den for R angivne betydning med undtagelse af en nitrogruppe, eller g) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori A betegner 1 2 et hydrogenatom, R ikke betegner en cyangruppe, og R ikke betegner en nitro-eller cyangruppe reducerer en forbindelse med den almene formel X M g3 *1;γΎ - = - <4 R hvori R3 og R4 har den angivne betydning, R1 med undtagelse af en cyangruppe har - i *" “ * ..... 2"........... * ......... den for R angivne betydning, R med undtagelse af en nitro- og cyangruppe har 2 den for R angivne betydning, og B betegner en carbonylgruppe eller en hydroxy-methylgruppe, eller . 4 h) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R og A hver betegner et hydrogenatom, hydrolyserer en oxazolidon med den almene formel XI
0-C - 0 VyW1-*3 »2»y 150502 12 3 hvori R , R og R har den angivne betydning, eller i) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R og A hver betegner et hydrogenatom, reducerer et aldehyd med den almene formek XII R* - CHO R 1 2 hvori R og R har den angivne betydning, eller et hydrat deraf, i nærværelse af en amin med den almene formel Villa H - N Villa 3 hvori R har den angivne betydning, eller 2 3. til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R betegner en nitrogruppe, og Δ betegner et hydrogenatom, nitrerer en forbindelse med den almene formel XIII OH .R3 R^^V/CH - CH - XIII ,Xx N‘ 13 a hvori R1, RJ og R^ har den angivne betydning, eller t) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori A sammen med 4 _ 4 R betegner gruppen omsætter en forbindelse med formlen I, hvori R og A hver betegner et hydrogenatom, med et aldehyd C^O. at en ved en af fremgangsmåderne a)-j) opnået forbindelse med den almene formel I, hvori A betegner et hydrogenatom, om ønsket spaltes i sine optisk aktive antipoder, og/eller en opnået forbindelse om ønsket overføres i et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen udføres i et opløsningsmiddel.
3. Fremgangsmåde ifølge kravene la og 2, kendetegnet ved, at reduktionen udføres med et komplekst metalhydrid, med aluminiumisopropylat eller med katalytisk aktiveret hydrogen ved temperaturer mellem -20°C og kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel. 150502
4. Fremgangsmåde ifølge kravene lb og 2,kendetegnet ved, at halogeneringen udføres med chlor, brom, tribromphenolbrom eller phenylioddichlo- rid, eventuelt i nærværelse af en tertiær organisk base eller et tungmetalsalt, såsom mercurioxid, og ved temperaturer mellem 0 og 50°C.
5. Fremgangsmåde ifølge kravene lc og 2, kende t egne t ved, at fra- spaltningen af én eller flere beskyttelsesgrupper udføres ved hydrolyse, såfremt 12 ' X, Y og/eller Y betegner en acylgruppe, eller X betegner en trimethylsilylgruppe eller en tetrahydropyranyl-(2)-gruppe.
6. Fremgangsmåde ifølge kravene lc og 2,kendetegnet ved, at fra- spaltningen af en beskyttelsesgruppe udføres ved hydrogenolyse, såfremt X, Y og/ 2 eller Y betegner en benzylgruppe.
7. Fremgangsmåde ifølge kravene 5 og 6, kendetegnet ved, at omsætningen udføres ved temperaturer på indtil kogetemperaturen af det anvendte opløsningsmiddel .
8. Fremgangsmåde ifølge kravene ld og 2, k e n d e t e g n e t ved, at de-halogeneringen udføres med triphenylphosphin eller med hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator og ved temperaturer mellem 0 og 150°C.
9. Fremgangsmåde ifølge kravene le og 2, kendetegnet ved, at omsætningen udføres ved temperaturer mellem 0 og 100°C. 1<3· Fremgangsmåde ifølge kravene lf og 2, kendetegnet ved, at reduktionen udføres med nascerende hydrogen, med hydrogen i nærværelse af en katalysator, med stannochlorid og saltsyre eller med et komplekst metalhydrid og ved temperaturer på mellem 0 og 100°C.
11. Fremgangsmåde ifølge kravene Ig og 2, kendetegnet ved, at reduktionen udføres med et komplekst metalhydrid ved temperaturer mellem 0 og 120°G og hensigtsmæssigt ved kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel.
12· Fremgangsmåde ifølge kravene lh og 2,kendetegnet ved, at hydrolysen udføres i nærværelse af en syre eller i nærværelse af en base ved temperaturer mellem O og 110°C.
13. Fremgangsmåde ifølge kravene li og 2,kendetegnet ved, at man reducerer en in situ dannet forbindelse med den almene formel Xlla - CH = N - R3 I i XIIa H2N'AV R2 12 3 hvori R , R og R har den i krav i angivne betydning. » 60 150502
14. Fremgangsmåde ifølge kravene li, 2 og 13, kendetegnet ved, at reduktionen udføres med et komplekst metalhydrid, med nascerende hydrogen eller med hydrogen i nærværelse af en katalysator ved temperaturer mellem -20 og 100°C, fortrinsvis dog ved temperaturer på indtil kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel.
15. Fremgangsmåde ifølge krav lj og 2, kendetegnet ved, at ni-treringen udføres med salpetersyre eller med en blanding af koncentreret salpetersyre og koncentreret svovlsyre ved temperaturer mellem -20 og 100°C.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet ved, at et opnået racemat med den almene formel I om ønsket skilles ved racematspaltning, eller at en blanding af diastereoisomere forbindelser med den almene formel XIV OR7 R3 R1^ ^CH - CH„ - N XIV "· > l2 hvori r\ R^, R3 og R^ har den i krav 1 angivne betydning, R^ betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe, og R7 betegner en chiral acylgruppe, skilles i sine rene diastereoisomere komponenter, hvorpå gruppen R7 og såfremt denne ikke betegner et hydrogenatom, fraspaltes.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 16,kendetegnet ved, at racematspaltningen udføres ved fraktioneret krystallisation af de diastereoisomere salte.
18. Fremgangsmåde ifølge krav 17,kendetegnet ved, at der som optisk aktiv hjælpesyre anvendes D(-)-vinsyre, L(+)-vinsyre, dibenzoyl-D-vinsyre, dibenzoyl-L-vinsyre, (+)-kamfer-10-sulfonsyre, L(-)-æblesyre, L(+)-mandelsyre, d-a-bromkamfer-JF-sulfonsyre eller 1-kinasyre. IS. Fremgangsmåde ifølge krav 16, kendetegnet ved, at spaltningen af en blanding af diastereoisomere forbindelser med den almene formel XIV udføres ved fraktioneret kiystallisation og/eller søjlechromatografi på et indifferent bærermateriale.
20. Fremgangsmåde ifølge krav 16, kendetegnet ved, at racematspaltningen udføres ved søjlechromatografi på et optisk aktivt bærermateriale.
21. Fremgangsmåde ifølge kravene 1 og 2, kendetegnet ved, at den efterfølgende overføring af en forbindelse med den almene formel I i en oxazolidin med den almene formel la udføres ved vandfraspaltningsbetingelser og ved temperaturer på indtil kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel, f.eks. ved temperaturer mellem 20 og 100°G.
DK684873A 1972-12-18 1973-12-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminophenylethanolaminer og deres oxazolidiner samt syreadditionssalte deraf DK150502C (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2261914 1972-12-18
DE2261914A DE2261914C3 (de) 1972-12-18 1972-12-18 Amino-phenyl-äthanolamine und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE2345442 1973-09-08
DE19732345442 DE2345442C2 (de) 1973-09-08 1973-09-08 d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis
DE2351281 1973-10-12
DE19732351281 DE2351281C3 (de) 1973-10-12 1973-10-12 Aminophenyl-äthanolamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE2354961 1973-11-02
DE2354961A DE2354961C2 (de) 1973-11-02 1973-11-02 Verfahren zur Herstellung von Aminophenyl-äthanolaminen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK150502B true DK150502B (da) 1987-03-16
DK150502C DK150502C (da) 1987-10-26

Family

ID=27431596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK684873A DK150502C (da) 1972-12-18 1973-12-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminophenylethanolaminer og deres oxazolidiner samt syreadditionssalte deraf

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS5811852B2 (da)
KR (1) KR850001916B1 (da)
BG (1) BG21209A3 (da)
CA (1) CA1027955A (da)
CH (2) CH605622A5 (da)
DD (1) DD111574A5 (da)
DK (1) DK150502C (da)
FI (1) FI62052C (da)
FR (1) FR2210414B1 (da)
GB (1) GB1445740A (da)
HK (1) HK6680A (da)
HU (1) HU168701B (da)
IE (1) IE39065B1 (da)
IL (1) IL43837A (da)
MY (1) MY8800145A (da)
NL (1) NL176168C (da)
NO (1) NO137782C (da)
PL (1) PL97194B1 (da)
RO (1) RO63025A (da)
SE (1) SE409700B (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2430486A1 (fr) * 1978-07-07 1980-02-01 Oreal Conditionnement d'un produit desinfectant et desodorisant pour cuvette de toilettes
NL8105170A (nl) * 1980-12-10 1982-07-01 Thomae Gmbh Dr K Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.
FR2515177A1 (fr) * 1981-10-28 1983-04-29 Lafon Labor Nouveaux derives de 1-(aminophenyl)-2-amino-1-ethanol, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
GB8426191D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
US4943591A (en) * 1984-10-17 1990-07-24 Glaxo Group Limited Dichloroaniline derivatives
US4863959A (en) * 1985-10-17 1989-09-05 American Cyanamid Company Anthranilonitrile derivatives as useful agents for promoting growth, improving feed efficiency, and for increasing the lean meat to fat ratio of warm-blooded animals
ATE61794T1 (de) * 1985-10-17 1991-04-15 American Cyanamid Co Anthranilonitrilderivate und verwandte verbindungen als nuetzliche stoffe zur wachstumsbeschleunigung, zur verbesserung der futterqualitaet und zur steigerung des fleisch/fett-verhaeltnisses bei warmbluetigen tieren.
GB8603475D0 (en) * 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4959381A (en) * 1987-02-10 1990-09-25 Glaxo Group Limited Pyridine compounds which have useful activity associated with reversible air ways obstruction
GB8703007D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP2423188B1 (en) * 2003-08-29 2021-03-10 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Intermediates in the preparation of agricultural/horticultural insecticides and method for using the same
GB0604822D0 (en) * 2006-03-09 2006-04-19 Arakis Ltd The treatment of inflammatory disorders and pain
CN100497296C (zh) * 2006-07-07 2009-06-10 沈阳药科大学 旋光活性的苯乙醇胺类化合物及其制法
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses

Also Published As

Publication number Publication date
HK6680A (en) 1980-03-07
RO63025A (fr) 1978-12-15
JPS4994640A (da) 1974-09-09
GB1445740A (en) 1976-08-11
IE39065B1 (en) 1978-08-02
NO137782C (no) 1978-04-26
CA1027955A (en) 1978-03-14
BG21209A3 (bg) 1976-03-20
NO137782B (no) 1978-01-16
NL176168B (nl) 1984-10-01
SE409700B (sv) 1979-09-03
IL43837A (en) 1977-02-28
KR830000207A (ko) 1983-03-30
AU6369373A (en) 1975-06-19
NL7316139A (da) 1974-06-20
DD111574A5 (da) 1975-02-20
HU168701B (da) 1976-06-28
FR2210414A1 (da) 1974-07-12
IL43837A0 (en) 1974-03-14
IE39065L (en) 1974-06-18
FI62052C (fi) 1982-11-10
CH605622A5 (da) 1978-10-13
NL176168C (nl) 1985-03-01
FI62052B (fi) 1982-07-30
KR850001916B1 (ko) 1985-12-31
DK150502C (da) 1987-10-26
PL97194B1 (pl) 1978-02-28
CH614188A5 (en) 1979-11-15
MY8800145A (en) 1988-12-31
JPS5811852B2 (ja) 1983-03-04
FR2210414B1 (da) 1977-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK150502B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminophenylethanolaminer og deres oxazolidiner samt syreadditionssalte deraf
CA1263653A (en) Tetrahydro-benzthiazoles, the preparation thereof and their use as intermediate products or as pharmaceuticals
AU701420B2 (en) Novel piperazides derived from arylpiperazine, processes for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions comprising them
US4358455A (en) Aralkylamindethanol heterocyclic compounds
Turner et al. Studies on imidazole compounds. I. 4-Methylimidazole and related compounds
US2441069A (en) 2-amino-methyl-indenes and their production
KR20200015937A (ko) 시클로프로필 우레아 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
HUT72747A (en) Process for producing thiazolylvinylphenyl-compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4730042A (en) Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1&#39;-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias
US3536713A (en) N-(hydroxy-cyclohexyl)-aminobenzylamines and the salts thereof
DE69019293T2 (de) Naphthyloxazolidon-Derivate.
JPS5988481A (ja) 新規な４−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）−α−メチルピペリジン−１−エタノ−ル誘導体、その塩、製造方法、薬剤としての用途および該新規な化合物を含有する組成物
US4602093A (en) Novel substituted imidazoles, their preparation and use
NO115660B (da)
JPH0316952B2 (da)
US3978064A (en) 3-Aminomethylene-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters and intermediates leading thereto
Cannon et al. Congeners of the. alpha. conformer of dopamine derived from octahydrobenz [h] isoquinoline
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US3531487A (en) 4-(n,n-disubstituted-amino)-piperidines
US4816457A (en) Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds
US4568679A (en) Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds
HU198454B (en) Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
JPS6011901B2 (ja) 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン
US4287211A (en) Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed