DE2345442C2 - d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis - Google Patents

d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis

Info

Publication number
DE2345442C2
DE2345442C2 DE19732345442 DE2345442A DE2345442C2 DE 2345442 C2 DE2345442 C2 DE 2345442C2 DE 19732345442 DE19732345442 DE 19732345442 DE 2345442 A DE2345442 A DE 2345442A DE 2345442 C2 DE2345442 C2 DE 2345442C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ethanol
tert
amino
butylamino
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19732345442
Other languages
English (en)
Other versions
DE2345442A1 (de
Inventor
Günther Dr. Engelhardt
Johannes Dipl.-Chem. Dr. Keck
Gerd Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Krüger
Klaus-Reinhold Dipl.-Chem. Dr. 7951 Warthausen Noll
Helmut Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Pieper
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE19732345442 priority Critical patent/DE2345442C2/de
Priority to NLAANVRAGE7316139,A priority patent/NL176168C/xx
Priority to BG2678473A priority patent/BG21396A3/xx
Priority to BG2678673A priority patent/BG21397A3/xx
Priority to BG2678373A priority patent/BG21210A3/xx
Priority to BG26781A priority patent/BG21209A3/xx
Priority to BG2678573A priority patent/BG21211A3/xx
Priority to FI3770/73A priority patent/FI62052C/fi
Priority to AT1028573A priority patent/AT333251B/de
Priority to ES421350A priority patent/ES421350A1/es
Priority to CH1179177A priority patent/CH605485A5/de
Priority to CH1179077A priority patent/CH605656A5/xx
Priority to CH1179377A priority patent/CH605625A5/xx
Priority to CH1179277A priority patent/CH605624A5/xx
Priority to CH1755873A priority patent/CH605622A5/xx
Priority to CH1179477A priority patent/CH605626A5/xx
Priority to RO7300077002A priority patent/RO63025A/ro
Priority to CH1178877A priority patent/CH605623A5/de
Priority to CH1178977A priority patent/CH614188A5/xx
Priority to DD175409A priority patent/DD111574A5/xx
Priority to PL18240373A priority patent/PL96279B1/pl
Priority to CA188,272A priority patent/CA1027955A/en
Priority to SE7317035A priority patent/SE409700B/sv
Priority to PL18240573A priority patent/PL96539B1/pl
Priority to GB5834473A priority patent/GB1445740A/en
Priority to HUTO949A priority patent/HU168701B/hu
Priority to PL18240273A priority patent/PL96219B1/pl
Priority to PL16739973A priority patent/PL96221B1/pl
Priority to NO4814/73A priority patent/NO137782C/no
Priority to AU63693/73A priority patent/AU486049B2/en
Priority to IL43837A priority patent/IL43837A/en
Priority to PL18240173A priority patent/PL96220B1/pl
Priority to PL73182408A priority patent/PL97194B1/pl
Priority to PL18240473A priority patent/PL96278B1/pl
Priority to JP48141734A priority patent/JPS5811852B2/ja
Priority to PL18241073A priority patent/PL96535B1/pl
Priority to PL18240673A priority patent/PL96538B1/pl
Priority to DK684873A priority patent/DK150502C/da
Priority to FR7345290A priority patent/FR2210414B1/fr
Priority to IE2292/73A priority patent/IE39065B1/xx
Priority to PH15328A priority patent/PH20591A/en
Priority to ES425791A priority patent/ES425791A1/es
Priority to ES425794A priority patent/ES425794A1/es
Priority to ES425795A priority patent/ES425795A1/es
Priority to ES425793A priority patent/ES425793A1/es
Priority to ES425796A priority patent/ES425796A1/es
Priority to ES425798A priority patent/ES425798A1/es
Priority to ES425792A priority patent/ES425792A1/es
Priority to ES425797A priority patent/ES425797A1/es
Priority to AT136975A priority patent/AT333256B/de
Priority to AT136775A priority patent/AT333254B/de
Priority to AT137275A priority patent/AT333259B/de
Priority to AT136675A priority patent/AT333253B/de
Priority to AT136375A priority patent/AT333252B/de
Priority to AT137075A priority patent/AT333257B/de
Priority to AT136875A priority patent/AT333255B/de
Publication of DE2345442A1 publication Critical patent/DE2345442A1/de
Priority to KR7501095A priority patent/KR850001916B1/ko
Priority to AT532475A priority patent/AT334882B/de
Priority to AT532375A priority patent/AT333260B/de
Priority to US05/754,981 priority patent/US4119710A/en
Priority to CH1179577A priority patent/CH615149A5/de
Priority to CH1179877A priority patent/CH601185A5/xx
Priority to HK66/80A priority patent/HK6680A/xx
Priority to FI812795A priority patent/FI69837C/fi
Priority to PH27074A priority patent/PH19317A/en
Application granted granted Critical
Publication of DE2345442C2 publication Critical patent/DE2345442C2/de
Priority to MY58344/73A priority patent/MY8800145A/xx
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

H2N
In der
Ri ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
R2 ein Fluoratom oder eine Trlfluormethylgruppe und
Rj einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureaddltlonssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. d-l-(4-Amlno-3-ch!or-5-fluor-phenyl)-2-tert.-bulylamlno-äthanol und dessen Säureadditionssalze.
3. 1-1 -(4-Amlno-3-chlor-5-trlfluormethyl-phcnyl)-2-tert.-butylamlno-äthanol und dessen Säureaddltionssalze.
4. Arzneimittel, enthaltend ein Phenyläthanolaniin gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 neben gegebenenfalls einem oder mehreren Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
5. Verfahren zur Herstellung von Phenyläthanolaminen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils In an sich bekannter Welse
a) ein racemlsches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I In seine optisch aktiven Antipoden auftrennt oder
b) ein Gemisch von dlastereomeren Verbindungen der allgemeinen Formel
CH-CH2-N'
.(IH)
In der
Ri, Ri und Rj wie eingangs definiert sind,
R< ein Wasserstoffatom oder den Benzylrest,
R? ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und Rt einen chlralen Acrylrest bedeuten, In seine Dlastereomeren auftrennt und anschließend den Rest R6 sowie gegebenenfalls R« und R5, sofern diese nicht Wasserstoff bedeuten, abspaltet oder
c) ein d- oder I-Phenyläthanolamln gemäß Anspruch 1, In dem R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und die Reste R2 und Rj wie im Anspruch 1 definiert sind, chloriert oder bromlert.
und gewünschtenfalls die jeweils erhaltene d- oder 1-Verblndung In Ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren Oberführt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I,
15 H2N
OH
CH-CH2-NH-R3
.0)
25
3?
35
40 in der
Ri ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
R2 ein Fluoratom oder eine Trlfluormethylgruppe und
Rj einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, Herstellungsverfahren sowie Arzneimittel auf deren Basis, entsprechend den voranstehenden Patentansprüchen.
Die d(+V- und 1 (-!-Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologlsche Eigenschaften, die d(+)-Verbindungen Insbesondere eine selektive Wirkung auf die /i,-Rezeptoren und die l(-)-Verblndungen eine bevorzugte Wirkung auf die ^-Rezeptoren. Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden an sich bekannten Verfahren herstellen:
a) Auftrennung eines racemlschen Gemisches der Verbindungen der allgemeinen Formel II,
45
50
55
<>o
65
OH
CH-CH2-NH-R3
αϊ)
H2N
In der Ri, Ri und Rj wie eingangs definiert sind, In seine optisch aktiven Antipoden.
Die Racematspaltung, der d,l-Form einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel II erfolgt vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation eines Gemisches Ihrer dlastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure, z. B. der D(-)-Welnsäure, L(+)-Welnsäure, Dlbenzoyl-D-welnsäure, Dlbenzoyl-L-welnsäure, (+)-Kampfer-10-sulfonsäure, L(-)-Äpfelsäure, L(+)-Mandelsäure, d-ar-Brom-kampfer-π-sulfonsäure oder I-Chlnasäure. Die Racematspaltung kann jedoch auch durch Säulenchromatographle an einem optisch aktiven Trägermaterial, z. B. an Acetylcellulose, erfolgen.
Auftrennung eines Gemisches von dlastereomeren Verbindungen der allgemeinen Formel III,
OR6
CH-CH2-N
In der
Ri, R2 und R] wie eingangs definiert sind,
R4 ein Wasserstoffatom oder den Benzylrest,
R5 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und
R6 einen chlralen Acylrest bedeuten, und anschließende Abspaltung der Reste R6 sowie R4 und R5, sofern diese nicht Wasserstoff bedeuten.
Als chlrnle Acylreste R6 kommen hierbei Insbesondere am Stickstoffatom geschützte optisch aktive a-Amlnoacyl-Reste, z. B. der N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-Rest, oder optisch aktive Terpenyloxycarbonyl-Reste, z. B. der (-)-Menthyloxycarbonyl-Rest In Betracht.
Die Auftrennung eines Gemisches der dlastereomeren Verbindungen der obigen allgemeinen Formel III In die optisch aktiven Verbindungen erfolgt zweckmäßigerweise durch fraktionierte Kristallisation und/oder durch Säulenchromatographie an einem Inerten Trägermaterial.
Die anschließende Abspaltung der Reste R5 und R6 erfolgt zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse bzw. SoI-voiyse In Gegenwart von Wasser oder eines geeigneten Alkohols wie Methanol, gegebenenfalls In Gegenwart einer Säure oder Base und bei Temperaturen zwischen O und 10O0C.
Die Abspaltung des Restes R6 kann auch mittels eines komplexen Metallhydrids wie Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, ?.. B. In Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 2O0C durchgeführt werden. Je nach Art der Substltuenten R5 und R6 kann Ihre Abspaltung stufenweise oder auch In einem Schritt erfolgen.
Bedeutet R4 den Benzylrest, so erfolgt dessen Abspaltung durch Hydrogenolyse In Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Palladium auf Kohle oder Barlumsulfat, In einem Lösungsmittel, z. B. In einem Alkohol wie Methanol, Äthanol oder in Essigsäure, gegebenenfalls unter Zusatz einer Mineralsäure wie Salzsäure und gegebenenfalls bei erhöhtem Wasserstoffdruck und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 50° C.
Die Abspaltung von R4 kann vor oder nach derjenigen der Reste R5 und R6 erfolgen.
Erhält man gemäß den Verfahren a) und b) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, In der Ri ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese gewünschtenfalls nachträglich In eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, In der R, ein Chlor- oder Bromatom darstellt. Die Halogenierung wird mit einem Mol oder einem geringen Überschuß eines Halogenierungsmlttels, z. B. mit Chlor, Brom, Phenyljoddlchlorld oder Trlbromphenolbrom, vorzugsweise In einem Lösungsmittel, z. B. In 50- bis 100%Iger Essigsäure, In Dlchlormethan bzw. In Tetrahydrofuran In Gegenwart einer tertiären organischen Base und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20° und 50° C durchgeführt.
Die opltlsch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I können In Ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überge-
R4 führt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salz-,
/ Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Milch-, Zltro-
(DI) nen-. Wein- oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendete racemischen Gemisehe der allgemeinen Formel II sind Gegenstand der deutscher. Patentanmeldung P 22 61 914.3 vom 18. 12. 1972 und lassen sich beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Amlno-acetophenone darstellen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man beispielsweise aus den entsprechenden Phenyläthanolaminen, welche Ihrerseits durch'Reduktion der entsprechenden Amino-acetophenone erhalten werden, durch Veresterung mit einer entsprechenden chlralen Säure.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologlsche Eigenschaften auf, insbesondere die d-Verblndungen der allgemeinen Formel I eine selektive blockierende Wirkung auf die ßt -Rezeptoren und die 1-Verblndungen der allgemeinen Formel I eine bevorzugte mimetische Wirkung auf die /^-Rezeptoren.
Beispielsweise wurden die Substanzen
A = d-l-(4-Amlno-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butyl-
amlno-äthanol-hydrochlorld, B = d-l-(4-Amlno-3-chIor-5-fiuor-phenyl)-2-tert.-
butylamlno-äthanol-hydrochlorid, C = l-l-(4-Amlno-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-iert.-
butylamlno-äthanol-hydrochlorid, D = d-l-(4-Amlno-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-
butylamlno-äthanol-hydrochlorld, E = d-l-(4-Amlno-3-chlor-5-trlfluormethyl-phe-
nyl)-2-tert.-butylamlno-äthanol-hydrochlorid
und
F = l-l-(4-Amlno-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-
2-tert.-butylamlno-äthano!-hydrochlortd
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
im Vergleich zu
G = l-(Isopropylamlno)-3-(m-tolyloxy)-2-propanol
(Toliprolol) und
H = l-(3,5-Dlhydroxy-phenyl)-2-tert.-butylamino-
äthanol (Terbutalin)
auf Ihre Wirkung auf die /i-Rezeptoren wie folgt untersucht:
Die /Ji-blocklerende Wirkung am Herzen wurde als Antagonismus gegenüber der durch eine Standarddosis von 1,0 μg/kg I.V. N-Isopropyl-noradrenalln-Stufe ausgelösten Tachykardle an narkotisierten Kauen geprüft. Als der mit den verschiedenen Dosen der Prüfsubstanzen erzielten gemlttelten prozentualen Abschwächung der durch die N-Isopropyl-noradrenalin-sulfat bedingten Herzfrequenzzunahme wurde durch graphische Extrapolation eine ED50 bestimmt (siehe Tabelle I).
Die /^-blockierende Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der broncholytlschen Wirkung geprüft, die mit 5 ug/kg I. V. N-Isopropyl-noradrenalln-Sulfat In der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler an narkotisierten Meerschweinchen beobachtet wird, wenn bei dieser der Bronchospasmus mit einer Standardmenge von 20 ug/kg I. v. Acetylcholln ausgelöst wird (siehe Tabelle II).
Die ^2-stlmulatorlsche Wirkung am Bronchus des narkotisierten Meerschweinchens wurde als broncholytlscher Effekt gegenüber dem durch I. v. Gabe von 20 Mg/kg Acetylcholin ausgelösten Bronchospasmus In der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler nach I. v. Applikation geprüft. Aus dem mit den verschiedenen Intravenösen Dosen erzielten prozentualen Abschwä-
L'hung des Bronchospasnius wurde durch graphische Extrapolation eine ED<U bestimmt (siehe Tabelle III!.
Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Gruppen von je K) Mäusen bestimmt. Es wurde die LD™, die Dosis, bei deren intravenöser Verabreichung 50"., der Tiere innerhalb von 7 Tagen versiaroen, nach der Methode von Lilchlield und Wilccion berechnet (siehe Tabelle IV).
Die nachfolgenden Tabellen enthalten die gefundenen Werte:
Tabelle IV:
Substanz
Akute Toxizität an der Maus LD50 mg/kg i.v.
B 34,2
D 37,2
E 33,2
F 60,0
G 28,2
H 43,0
Tabelle I:
Substanz ß\-blockierende Wirkung als Antagonismus gegenüber der durch 1 μg/kg Isoproterenol i.v. hervorgerufenen Tachykardie der Katze nach i.v.-Applikation
πι η2 ED50 \iglVg
A 8 3 1,5
B 6 4 6,2
D 7 4 8,4
E 8 4 12,5
G 5 4 110,0
ni = Anzahl der Tiere/Dosis
Π2 = Anzahl der geprüften Dosen
Tabelle II:
Substanz ^-blockierende Wirkung als Antagonismus gegenüber der durch 5 μg/kg Isoproterenol i.v. bewirkten Bronchoiyse am narkotisierten Meerschweinchen nach i.v.-Applikation η Dosis μg/kg Hemmung in %
i.v.
A 4 2 000 31
B 5 2 000 17
D 5 2 000 16
E 2 000 13
G 3 400 98
Tabelle Il II: Wirkung gegen den durch /
lösten Bronchospasnius des
ni nj 		3 \cetylcholin ausge-
Meerschweinchens
F.D50 μg/kg
Substanz 4 3 >50,0
B 6 3 3,4
C 9 4 >50,0
E 10 4 3,2
I 7 29,8
II
Zusammenfassend sei festgestellt, daß bekannte /I-Blocker nicht zwischen den verschiedenen /i-Rezeptoren differenzieren, sondern eine allgemeine Blockade der /J-Rezeptoren bewirken. Die bekannten /i-Blocker können daher, wegen ihrer nicht selektiven Wirkung auf die Ih-Rezeptoren, nicht nur bei Asthmatikern [(McNeil in Lancet II, 1101 (1964), Zaid a. Beall in New England J. Med. 275. 580 (1966) und Meyer et al in Dtsch. Med. Wschr. 91. 145 (1966)], sondern sogar bei lungengesunden Versuchspersonen [McNeil a. Ingram in Am. J. Cardio!. 18, 473 (1966)] über die Blockade der //.-Rezeptoren eine Zunahme des Atemwiderstandes hervorrufen, und ihre therapeutische Anwendbarkeit wird dadurch erheblich eingeschränkt.
jo Die d(+)-Verbindungen der allgemeinen Formel I unterscheiden sich somit von den bekannten /i-Blockern grundsätzlich durch eine selektiv blockierende Wirkung auf die //,-Rezeptoren. Durch den Wegfall des Risikos der Auslösung eines Asthmaanfalls als Nebenwirkung weisen sie somit erhebliche Vorteile bei der therapeutischen Anwendung gegenüber bekannten //-Blockern auf. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungslormen wie Tabletten, Dragees. Ampullen oder Sprays einarbeiten. Hierbei betriigt die Einzeldosis 1 bis 100 ;·. vorzugsweise jedoch 5 bis 50 ;·.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung naher erläutern. Die in den nachfolgenden Beispielen teilweise unterschiedlichen Schmelzpunkte der enantionieren Verbindungen sind durch Polymorphic bedingt.
Beispiel 1
l-(4-Amlno-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol und d-l-(4-Amlno-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-atrumol
a) l-l-(4-Acetylamino-3-lluor-phcnyl)-2-(N-benzyl-N-tert. -butyl l-am ino-0-(N -ca rbobenzoxy-L-a !any I)-äthanol und d-l-(4-Acetylamino-3-tluor-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl )-ami no-0-(N-carbobenzoxy-L-alanyl)-ilthanol
Zu einer Lösung von 15 g N-Carbobenzoxy-L-alanin b0 in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man
14.5 g N.N'-Carbonyldlimidazol und rührt drei Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man eine Lösung von IO g d.l-l-(4-Acetylamino-3-fluorphenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-anilno-äthanol in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran und ein erbsengroßes Stück Natrium zu und rührt 12 Tage bei Raumtemperatur. Nach dieser Zeit wird im Vakuum zur Trockne einuecnut und der Rückstand zwischen
Chloroform und Wasser verteilt. Die Chlorolomi-Phasc wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die so erhaltenen, im Gemisch vorliegenden beiden diasiereonicren Ester zeigen unterschiedliche R,-Werte bei der Dünnschichtchromatographie (Kleselgel G, Merck; Chloroform: Aceton = 10: 1).
Üblger Eindampfrückstand wird über eine Kiesclgel-Chromatographiesiiule gereinigt, ohne die diastereomeren Ester zu trennen (500 g Kieselgel; Elullonsmittel: Chloroform : Aceton = 10 : 1). Die Substanz enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und aus Äther umkristallisiert. Man erhält farblose Kristalle, die aus reinem l-l-(4-Acetylamino-3-nuor-phenyl)-2-(N-bcnzy!-N-!er!.-bu!y!)-am!no-0-(N-carbobenzoxy-L-alanyD-älhanol bestehen.
UK« = -101° (c = 2,0; Methanol); R,-Wert = 0,27 Die oben erhaltene Mutterlauge wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Über eine Chromatographiesäule (100 g Kieselgel; Elutionsmittel: Chloroform : Aceton = 20 : I) wird der diasiereomere Ester mit dem grölleren R,-Wert (R, = 0.33) isoliert: Farbloses Öl, das aus d-l-(4-Acetylamino-3-fluorphenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-ü-(N-carb- obenzoxy-L-alanyl)-äthanol besteht. UIj"./ = -65° (c = 2,0; Methanol); R,-Wert = 0,33
b) l-l-(4-Amino-3-fluor-phenyD-2-ierl.-buiylaminoäthanol
2 g l-l-(4-Acetylamino-3-nuor-phenyD-2-(N-ben/yl-N-tert.-butyl)-amino-O-(N-carbobenzoxy-L-alanyl)-üthunol werden in 60 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 20 ml 5-n-Natronlauge versetzt und 4 Stunden auf Rückflußlemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt und die wülirige Phase noch viermal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand, bestehend aus l-l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyD-aminoäthanol. wird in 50 ml Methanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert, mit 0.2 g Palladium auf Kohle (lO'Vig) versetzt und bei Raumtemperatur und 5 Atmosphärendruck in einer Parr-Apparatur hydriert. bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Nach Absaugen des Katalysators wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der feste Rückstand, bestehend aus l-l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid. aus Isopropanol nach Zusatz von Äther zur Kistallisation gebracht. Schmelzpunkt: !99 bis 2003C (Zersetzung) UKm =-123,3° (c = 1,0; Methanol).
c) d-l-(4-Amino-3-fluor-phenyI)-2-tert.-butylaminoäthanol Das oben gewonnene ölige d-l-(4-Acetylamino-3-fluor-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl)-amino-O-(N-carbobenzoxy-L-alanyl)-äthanol wird in 30 mlÄthanol gelöst. Die Lösung wird mit 10 ml Sn-Natronlauge versetzt und 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt und die wäßrige Phase noch viermal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand, bestehend aus d-l-(4-Am ino-3-fluor-phenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.-butyl )-amino-äthanoL wird in 25 ml Methanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert, mit 0,1 g Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt und bei Raumtemperatur und 5 Atmosphären Druck in einer Parr-Apparalur hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Nach Absaugen des Katalysators wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der feste Rückstand, bestehend aus d-l-(4-Amino-3-fluor-phenyl) ^-lert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid, aus Isopropanol nach Zusatz von Äther zur Kistallisaiion gebracht.
Schmelzpunkt: 198 bis 200°C (Zersetzung). [x\Z = +124.4' (c = 1,142; Methanol.)
Beispiel 2
d-]-(4-Amino-3-chlor-S-trifiuormethyi-phenyi)-2-tert.-butylamino-üthanol und l-l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-buiylamino-äthanol
a) d,l-l -(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-lcrt.-butylamlno-ü-[(-)-menthoxy-carbonyl]-äthanol Zu einer Lösung von 8.8 g d,l-l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol in 50 ml Pyridin tropft man unter Rühren und bei 20° C 56,6 ml einer 0,5 molaren Lösung von Chlorameisensäure-(-)-methylester in Toluol. Nach zwei Stunden wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man verreibt den öligen Rückstand zunächst mit Wasser und nimmt ihn nach Abdekantieren der überstehenden Lösung in Äther auf. Man wäscht die ätherische Lösung nacheinander mit Wasser, 2n-Ammoniak (wobei ein zwischen den Phasen ausgefallener Niederschlag in Lösung gehl) und wieder mit Wasser. Die mit Magnesiumsulfat getrocknete Ätherlösung bringt man mit 4n isopropanoiischer Salzsäure auf pH 6. Dabei kristallisiert das Gemisch der Hydrochloride der genannten diastereomeren Verbindungen aus. Man saugt ab und wäscht mit Äther.
Im Dünnsehiehtchromatogramm auf Kieselgel G, Merck, mit Butylacetat: Cyclohexan = 9:1 zeigt das Kristaillsat zwei gleich starke Flecken mit den ungefähren R,-Werten von 0.45 und 0.55.
b) Trennung von d- und l-l-(4-Amino-3-ehlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-O-i(-)-menihoxy-carbonyH-äthanol
3.0 g des oben erhaltenen Gemisches der Hydrochloride von d- und l-l-(4-Amino-3-chlor-trifluormet hy I -phenyl )-2-tert. -butyl ami no-O-[(-)- men thoxy-carbonyll-älhanol werden in wenig Wasser suspendiert, mit Äther überschichtet, mit 5,0 ml 2n Ammoniak versetzt und so lsnuc seschüttelt, bis alles gelöst ist. Man trennt die Ätherphase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (6,5 cm Durchmesser, 107 cm Länge, 2.2 kg Kieselgel) mit einem Gemisch aus Butylacetat und Cyclohexan (19:1) Chromatographien (Durchflußgeschwindigkeit
. 120 ml/Stunde). Die Fraktionen mit reiner Substanz vom R,-Wert 0,55 werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Petroläther (Siedepunkt: 40 bis 60" C) kristallisiert. Man erhält d-l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormeihylphenyl)-2-tert.-butylamino-O-[(-)-menthoxy-carbonyl)]-äthanol.
Schmelzpunkt: 95,5 bis 96,5° C
UK!!.. = +74,I3 (c = 1,0; Chloroform).
Nach Aussonderung von Fraktionen, die Gemische der dlastereomeren Verbindungen enthalten und die einer weiteren chromatographischen Trennung zugeleitet werden können, werden die Fraktionen, die fast reine Substanz mit dem RrWert 0,45 enthalten, vereinigt und Im Vakuum eingedampft. Durch einmaliges Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Petroläther erhält man chromatographisch reines l-l-(4-Amlno-3-chlor-5-trlfluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamlno-O-[(-)-menthoxy-carbonyl]- äthanol.
Schmelzpunkt: 102 bis 1040C
UBm = -273,5° (c = 1,0; Chloroform).
c) d-l-(4-Amlno-3-chlor-5-trlfluormethyl-phenyl)-2-lert.-butylamlno-äthanol 1,6 g d-l-l(4-Amlno-3-chlor-5-trlfluormethyl-phenyl)-2-tert.-butyiamino-0-i(-)-menihoxy-carbonyl]-äthanol werden In 16 ml Methanol gelöst und 65 Stunden bei etwa 20° C stehen gelassen. Man dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Chloro-J form : Methanol : konzentriertes Ammoniak = 90:10:1). Die Fraktionen mit der gewünschten Substanz werden vereinigt und Im Vakuum eingeengt. Den Rückstand löst man In Essigester, und man versetzt die Lösung mit der berechneten Menge an 4n In Isopropanol, wobei das Hydrochlorld der genannten Verbindung auskristallisiert.
Schmelzpunkt: oberhalb 194° C langsame Zersetzung. IaYa4 = +154,9° (c = 1,0; Methanol).
d) l-l-(4-Amlno-3-chlor-5-trlfluormethyl-phenyl)-2-tert.-bu'ylamlno-äthanol
Hergestellt aus 1,58 g 1-1 -(4-AmImKj-ChIOr-S-UI-fiuormethyl-phenyl)-2-tert.-butyiamlno-O-[(-)-men- thoxy-carbonyll-äthanol durch Solvolyse mit Methanol und chromatographische Reinigung analog dem Beispiel für die enantiomere Verbindung.
Schmelzpunkt des Hydrochloride: oberhalb 194° C langsame Zersetzung.
UBm = -154,8° (c = 1,0; Methanol).
Beispiel 3
d-l-(4-Amlno-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert. -butyl-
amlno-äthanol und l-l-(4-Amlno-3-brom-5-fluor-
phenyl)-2-tert.-butylamlno-äthanol
g d,l-l-(4-Amlno-3-brom-5-fiuor-phenyl)-2-tert.-butylamlno-äthanol und 118 g Dlbenzoyl-D-welnsäure werden In 2,5 1 heißem Äthanol gelöst, filtriert und einen Tag bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehen gelassen. Das erhaltene Produkt wird sechsmal aus Methanol-Äther umkristallisiert, wobei man das reine d-il-(4-Amlno-3-brom-5-tluor-phenyl)-2-tert.-butylamlno-äthanol]-dlbenzoyl-D-tartrat vom Schmelzpunkt 206 bis 208° C (Zersetzung) erhält.
UBm = +332,9° (c = 2,0; Methanol).
Das Salz wird in Methanol und konzentriertem Ammoniak unter Erwärmen gelöst und die Base durch Zusatz von Wasser zur Kistallisatlon gebracht. Die erhaltene Base löst man in absolutem Äthanol, neutralisiert mit absoluter äthanolischer Salzsäure und vervollständigt die Kristallisation des d-l-(4-Amlno-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-athanol-hydrochlorlds durch Zusatz von Äther. t>5
Schmelzpunkt: 234 bis 235° C (Zersetzung).
UBm = +132,0° (c = 2,0; Methanol).
Die Mutterlaugen der Fällung des d-[l-(4-Amlno-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamlno-äthanol]-dlbenzoyl-D-tartrats und die der ersten Umkrlstalllsatlon werden vereinigt, auf ein kleineres Volumen eingeengt und durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak und Wasser die Base gefällt. 140 g so erhaltenes l-(4-Amlno-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamlno-äthanol (I-Form angereichert) werden in 1,81 absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 82 g Dlbenzoyl-L-welnsäure In 500 ml absolutem Äthanol versetzt, auf ein Volumen von 1 I eingeengt und drei Tage bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehen gelassen. Das erhaltene Produkt wird sechsmal aus Methanol/Äther umkrlstalllslert. Dabei erhält man das l-ll-(4-Amlno-3-brom-5-f!uor-phenyl)-2-tert.-butylamlno-äthanol]-dlbenzoyl-L-tartrat In reiner Form.
Schmelzpunkt: 204 bis 206° C (Zersetzung).
UBm = -330,2° (c ^ 2,0; Methanol).
Das Salz löst man In Methanol und konzentriertem Ammoniak unter Erwärmen und fällt die Base durch Zusatz von Wasser aus. Die erhaltene Base wird In absolutem Äthanol gelöst, mit absoluter äthanolischer Salzsäure neutralisiert und durch Zusatz von Äther das 1-1-(4-Amlno-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamlno- äthanol-hydrochlorld zur Kristallisation gebracht.
Schmelzpunkt: 218 bis 220° C (Zersetzung).
UBm = 133,9° (c = 2,0; Methanol).
Beispiel 4
d-l-(4-Amlno-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 210 bis 211° C (Zersetzung).
UBm = +139,7° (c = 2,0; Methanol).
Hergestellt aus d,l-l-(4-Amlno-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamlno-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des Dlbenzoyl-D-tartrats analog Beispiel 3.
l-l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 209 bis 210°C (Zersetzung)
UBm = -139,2° (c = 2,0; Methanol)
Hergestellt aus d,l-l-(4-Amlno-3-chlor-5-fluor-phenyl)-. 2-tert.-butylamlno-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des Dlbenzoyl-L-tartrats analog Beispiel 3.
Beispiel 5
d-l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamlno-äthanol
0,26 g d-l-(4-Amlno-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylärnlno-äthanc!-hydroch!or!d und 0.2 ml Pyrldln werden In 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0° C abgekühlt. Man fügt 0,3 g Phenyljoddlchlorld hinzu, läßt 2 Stunden bei der genannten Temperatur und versetzt nochmals mit 0,1 g Phenyljoddlchlorld. Nach 20 Stunden bei etwa 4° C dampft man die Lösung ein, verteilt zwischen Essigester und Wasser, stellt den wäßrigen Auszug mit 2n-Ammoniak alkalisch und extrahiert erneut mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man löst den Rückstand in absolutem Äthanol, neutralisiert mit äthanolischer Salzsäure und bringt das Hydrochlorid der genannten Verbindung durch Zugabe von Äther zur Kristallisation.
Schmelzpunkt: 210 bis 21Γ C (Zersetzung).
ÜB« = +139,6° (c = 2,0; Methanol).
Beispiel 6
d-l-(4-Amlno-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamlno-äthanol
0,26 g d-l-(4-Amlno-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamlno-äthanol-hydrochlorld werden In 30 ml 50%lger Essigsäure gelöst und bei 0 bis 5° C mit 0,16 g Brom, gelöst In 5 ml Eisessig und 1 ml Wasser, tropfenweise versetzt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand In Wasser gelöst, mit 2 n-Ammonlak alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und Im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man überführt den Rückstand durch Lösen In Äthanol, Neutralisation mit äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Äther In das Hydrochlorld der genannten Verbindung.
Schmelzpunkt: 234 bis 235= C (Zersetzung).
[αψ61 = +132,0° (c = 2,0; Methanol).
Beispiel 7
Tabletten mit 0,05 mg d-l-(4-Amlno-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamlno-äthanol-hydrochlorld
Zusammensetzung: 0,05 mg
1 Tablette enthält: 82,45 mg
s Wirksubstanz 33,00 mg
Γ Milchzucker 4,00 mg
Kartoffelstärke 0,50 mg
Γ Polyvinylpyrrolidon
1 Magneslumstearat
120,00 mg
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und das Polyvinylpyrrolidon werden In Äthanol gelöst. Die Mischung von Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit der Wirkstoff/Granulierlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Feuchtslebung erfolgt mit 1,5 mm Maschenweite. Anschließend wird bei 50° C getrocknet und die Trockensiebung mit 1,0 mm Maschenweite vorgenommen. Das so erhaltene Granulat wird mit Magneslumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht:
Stempel:
120 mg,
7 mm, flach.
Die Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die Im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs pollen.
Drageegewicht:
200,0 mg
Beispiel 9
Gelatine-Steckkapseln mit 0,25 mg d-l-(4-Amlno-3-fluor-phenyl)-2-tert. -but ylamlno-äthanol -hydrochlorld
Zusammensetzung:
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz
Milchzucker
Maisstärke
0,025 mg 59,975 mg 60,000 mg
120.000 mg
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Maisstärke Intensiv gemischt und In Gelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt.
120.0 mg
Kapselfüllung:
Beispiel 10
Ampullen mit 0,02 mg d-l-(4-Amino-3-fiuor-pheny!)-2-terl.-butyl-amlno-äthanol-hydrochlorld
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz, Puffersubstanzen und Kochsalz werden Im Anipullenwasser gelöst und anschließend keimfrei filtriert.
Abfüllung: In braune Ampullen zu 2 ml unter
Schutzbegasung (Stickstoff) Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
Zusammensetzung: 0,02 mg
1 Ampulle enthält: 2,05 mg
Wirksubstanz 7,5 mg
Zitronensäure 4.6 mg
Natriumhydrogenphosphat 2,0 ml
Kochsalz
destilliertes Wasser ad
Beispiel 8
Dragies mit 0,025 mg d-l-(4-Amlno-3-fluor-phenyl)-
2-tert.-butylamlno-äthanol-hydrochlorld
Zusammensetzung:
I1' 1 Drageekern enthält: 0,025 mg
Wirksubstanz 82,475 mg
Milchzucker 33,00 mg
Kartoffelstärke 4,00 mg
h Polyvinylpyrrolidon 0,500 mg
tr
t 		Magneslumstearat nnnnn mo
Herstellungsverfahren:
Drageekerne analog Tabletten Beispiel 8.
Kerngewicht:
Stempel:
120 mg,
7 mm, gewölbt. Beispiel 11
Supposltorlen mit 0,05 mg d-l-(4-Amino-3-fIuor-phenyl)-2-tert.-bi!ty!am!no-äthano!-hyc!roch!or!d
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz
Supposltorlenmasse
0,05 mg 1699,95 mg
1700,00 mg
Herstellungsverfahren:
In die geschmolzene und auf 40° C abgekühlte Zäpfchenmasse wird die feinpulverisierte Wirksubstanz mit Hilfe eines Elntauchhomogenlsators eingerührt und die Masse bei 37° C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g
13
Heispiel 12
irun mit 0.1125 mg d-l-(4-Amino-i-lluor-phenyl)-2-icrl.-butylamino-äthanol-hydrochlorid pro 5 ml
Zusammensetzung:
10(1 ml Sirup enthalten: (1.0005 μ
Wirksubstanz 0.1 μ
Benzoesäure 1.0 μ
Weinsäure 50.0 μ
Zucker 1.0 μ
Aplelsinenaroma
Lebensmitteln)!
liest. Wasser
ad
0.05
100,0
g
ml
Herstellungsverfahren:
Ltwa W) μ destilliertes Wasser werden auf 80C erwärmt und darin nacheinander Benzoesäure, Weinsäure, die Wirksubstunz. der larbstolT und Zucker gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Aroma zugegeben und aul das gegebene Volumen aufgefüllt. Der Sirup wird filtriert.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. d- und I-Phenyläthanolamine der allgemeinen Formel
OH
CH-CH-NH-R3
.0)
DE19732345442 1972-12-08 1973-09-08 d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis Expired DE2345442C2 (de)

Priority Applications (66)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19732345442 DE2345442C2 (de) 1973-09-08 1973-09-08 d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis
NLAANVRAGE7316139,A NL176168C (nl) 1972-12-18 1973-11-26 Werkwijze ter bereiding respectievelijk vervaardiging van een farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding van daarbij bruikbare nieuwe gesubstitueerde 1-(4-aminofenyl)-2-amino-ethanol-derivaten die, behalve een analgetische, uterusspasmolytische en anti-spastische werking op de dwarsgestreepte spieren, in het bijzonder een betaŸ2-mimetische en/of betaŸ1-blokkerende werking bezitten.
BG2678473A BG21396A3 (de) 1973-09-08 1973-12-04
BG2678673A BG21397A3 (de) 1973-09-08 1973-12-04
BG2678373A BG21210A3 (de) 1973-09-08 1973-12-04
BG26781A BG21209A3 (de) 1972-12-18 1973-12-04
BG2678573A BG21211A3 (de) 1973-09-08 1973-12-04
FI3770/73A FI62052C (fi) 1972-12-18 1973-12-10 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta2-mimetisk och ala1-blockerande verkan
AT1028573A AT333251B (de) 1972-12-18 1973-12-10 Verfahren zur herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven aminophenyl-athanolaminen
ES421350A ES421350A1 (es) 1972-12-18 1973-12-11 Procedimiento para la preparacion de nuevas amino-fenil- etanolaminas.
CH1179177A CH605485A5 (en) 1973-09-08 1973-12-14 Aminophenylethanolamines and oxazolidines
CH1179077A CH605656A5 (de) 1972-12-18 1973-12-14
CH1179377A CH605625A5 (de) 1973-09-08 1973-12-14
CH1179277A CH605624A5 (de) 1973-09-08 1973-12-14
CH1755873A CH605622A5 (de) 1972-12-18 1973-12-14
CH1179477A CH605626A5 (de) 1973-09-08 1973-12-14
RO7300077002A RO63025A (fr) 1972-12-18 1973-12-14 Procede pour la preparation des aminophenyletanolamines
CH1178877A CH605623A5 (en) 1972-12-18 1973-12-14 Aminophenylethanolamines and oxazolidines
CH1178977A CH614188A5 (en) 1972-12-18 1973-12-14 Process for the preparation of novel aminophenylethanolamines
DD175409A DD111574A5 (de) 1972-12-18 1973-12-14
PL18240373A PL96279B1 (pl) 1973-09-08 1973-12-17 Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin
CA188,272A CA1027955A (en) 1972-12-18 1973-12-17 Amino-phenyl-ethanolamines and oxazolidines thereof
SE7317035A SE409700B (sv) 1972-12-18 1973-12-17 Forfarande for framstellning av nya amino-fenyl-etanolaminer och deras oxazolidiner
PL18240573A PL96539B1 (pl) 1973-09-08 1973-12-17 Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin
GB5834473A GB1445740A (en) 1972-12-18 1973-12-17 Ethanolamine derivatives
HUTO949A HU168701B (de) 1972-12-18 1973-12-17
PL18240273A PL96219B1 (pl) 1973-09-08 1973-12-17 Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin
PL16739973A PL96221B1 (pl) 1972-12-18 1973-12-17 Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin
NO4814/73A NO137782C (no) 1972-12-18 1973-12-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye farmakologisk aktive amino-fenyl-etanolaminer
AU63693/73A AU486049B2 (en) 1972-12-18 1973-12-17 1 (4-aminophenyl) 2-aminoethanol derivatives
IL43837A IL43837A (en) 1972-12-18 1973-12-17 Aminophenyl-ethanolamines and oxa-zolidines are suitable, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
PL18240173A PL96220B1 (pl) 1973-09-08 1973-12-17 Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin
PL73182408A PL97194B1 (pl) 1972-12-18 1973-12-17 Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin
PL18240473A PL96278B1 (pl) 1973-09-08 1973-12-17 Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin
JP48141734A JPS5811852B2 (ja) 1972-12-18 1973-12-17 エタノ−ルアミン化合物の製法
PL18241073A PL96535B1 (pl) 1972-12-18 1973-12-17 Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin
PL18240673A PL96538B1 (pl) 1972-12-18 1973-12-17 Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin
DK684873A DK150502C (da) 1972-12-18 1973-12-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminophenylethanolaminer og deres oxazolidiner samt syreadditionssalte deraf
FR7345290A FR2210414B1 (de) 1972-12-18 1973-12-18
IE2292/73A IE39065B1 (en) 1972-12-18 1973-12-18 Ethanolamine derivatives
PH15328A PH20591A (en) 1972-12-18 1973-12-18 1-(p-amino-phenyl)-oxazolidine and salt thereof
ES425791A ES425791A1 (es) 1972-12-18 1974-04-30 Procedimiento para la preparacion de nuevas amino-fenil-e- tanolaminas.
ES425794A ES425794A1 (es) 1973-09-08 1974-04-30 Procedimiento para la preparacion de nuevas amino-fenil- etanolaminas.
ES425795A ES425795A1 (es) 1972-12-18 1974-04-30 Procedimiento para la preparacion de nuevas amino-fenil- etanolaminas. fenil-e- tanolaminas.
ES425793A ES425793A1 (es) 1972-12-18 1974-04-30 Procedimiento para la preparacion de nuevos amino-fenil-eta-nolaminas.
ES425796A ES425796A1 (es) 1973-09-08 1974-04-30 Procedimiento para la preparacion de nuevas amino-fenil-e- tanolaminas.
ES425798A ES425798A1 (es) 1973-09-08 1974-04-30 Procedimiento para la preparacion de nuevas amino-fenil- etanolaminas.
ES425792A ES425792A1 (es) 1972-12-18 1974-04-30 Procedimiento para la preparacion de nuevas amino-fenil- etanolaminas.
ES425797A ES425797A1 (es) 1973-09-08 1974-04-30 Procedimiento para la preparacion de nuevas amino-fenil-e- tanolaminas.
AT136975A AT333256B (de) 1973-09-08 1975-02-24 Verfahren zur herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven aminophenyl-athanolaminen
AT136775A AT333254B (de) 1973-09-08 1975-02-24 Verfahren zur herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven aminophenyl-athanolaminen
AT137275A AT333259B (de) 1972-12-18 1975-02-24 Verfahren zur herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven aminophenyl-athanolaminen
AT136675A AT333253B (de) 1973-09-08 1975-02-24 Verfahren zur herstellung von neuen racemischen und optischen aktiven aminophenyl-athanolaminen
AT136375A AT333252B (de) 1972-12-18 1975-02-24 Verfahren zur herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven aminophenylathanolaminen
AT137075A AT333257B (de) 1973-09-08 1975-02-24 Verfahren zur herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven aminophenyl-athanolaminen
AT136875A AT333255B (de) 1973-09-08 1975-02-24 Verfahren zur herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven aminophenyl-athanolaminen
KR7501095A KR850001916B1 (ko) 1972-12-08 1975-05-19 아미노-페닐-에탄올 아민의 제조방법
AT532475A AT334882B (de) 1973-09-08 1975-07-10 Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven aminophenyl-athanolaminen
AT532375A AT333260B (de) 1972-12-18 1975-07-10 Verfahren zur herstellung von neuen racemischen und optisch aktiven aminophenyl-athanolaminen
US05/754,981 US4119710A (en) 1972-12-18 1976-12-28 Bronchospasmolytic 1-(p-amino-phenyl)-2-amino-ethanols-(1) and salts
CH1179577A CH615149A5 (en) 1973-09-08 1977-09-27 Process for the preparation of novel aminophenylethanolamines
CH1179877A CH601185A5 (de) 1973-09-08 1977-12-14
HK66/80A HK6680A (en) 1972-12-18 1980-02-28 Ethanolamine derivatives
FI812795A FI69837C (fi) 1972-12-18 1981-09-08 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdeful 4-mino-fenyloxazolidin och dess syraadditionssalter
PH27074A PH19317A (en) 1972-12-18 1982-03-28 Bronchospasmolytic 1-(p-amino phenyl)2-amino ethanols-(1)and salts
MY58344/73A MY8800145A (en) 1972-12-18 1988-12-30 Ethanolamine derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19732345442 DE2345442C2 (de) 1973-09-08 1973-09-08 d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2345442A1 DE2345442A1 (de) 1975-03-20
DE2345442C2 true DE2345442C2 (de) 1983-10-20

Family

ID=5892073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19732345442 Expired DE2345442C2 (de) 1972-12-08 1973-09-08 d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis

Country Status (2)

Country Link
CH (1) CH601185A5 (de)
DE (1) DE2345442C2 (de)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
DE2345442A1 (de) 1975-03-20
CH601185A5 (de) 1978-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1964516C3 (de) 1-Substituierte 3-Propionyl-anilinopyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2710997C3 (de) 4-Alkoxy carbonylamino-phenyläthanolamine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE2305092C2 (de)
DE2234651A1 (de) Eckige klammer auf 1-(p-chlorbenzoyl)5-methoxy-2-methyl-3-indol eckige klammer zu acetoxyessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE1911464C3 (de) 3,4-Dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
CH637653A5 (de) In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE2345442C2 (de) d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis
EP0096279B1 (de) N-(2-Methoxyethyl)-noroxymorphon, dessen Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE2206385C2 (de) 2-Amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo-[4,5-d]azepinderivate
DE1940566B2 (de) 1- (2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3äthylaminopropan, Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2548968A1 (de) Neue amino-benzoesaeureamide
CH636858A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
DE2300614A1 (de) Neue optisch aktive verbindungen
EP0085893B1 (de) Pyridobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2605824B2 (de) N-Acylaniline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2261914B2 (de) Amino-phenyl-aethanolamine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE2320967C3 (de) Neue Benzylamine, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2219834B2 (de) Aminoäthanole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3439157C2 (de)
AT329022B (de) Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
DE2251891C3 (de) Benzylamine, deren physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1568361A1 (de) Neues Cyclobutenderivat und Verfahren zu seiner Herstellung
AT265530B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten
DE2402989B2 (de) Neue Benzylamine, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3712385A1 (de) 2-(phenylimino)imidazolidine

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee