DE2300614A1 - Neue optisch aktive verbindungen - Google Patents

Neue optisch aktive verbindungen

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DE2300614A1
DE2300614A1 DE19732300614 DE2300614A DE2300614A1 DE 2300614 A1 DE2300614 A1 DE 2300614A1 DE 19732300614 DE19732300614 DE 19732300614 DE 2300614 A DE2300614 A DE 2300614A DE 2300614 A1 DE2300614 A1 DE 2300614A1
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acid
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amino
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ethanol
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Guenther Dr Engelhardt
Johannes Dipl Chem Dr Keck
Gerd Dipl Chem Dr Krueger
Klaus Dipl Chem Dr Noll
Helmut Dipl Chem Dr Pieper
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Neue optisch aktive Verbindungen !Zusatz zum DBP . (Patentanmeldung P 22 12 600.7)2 Im DBP. (Aktenzechen P 22 12 600.7) werden die optisch aktiven Antipoden der allgemeinen Formel in der Hal ein Chlor- oder Bromatom und R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren sowie Verrahren zu ihrer Herstellung beschrieben, welche eine selektive Wirkung auf die adrenergen ß-Rezeptoren aufweisen.
  • Es wurde nun gefunden, daß weitere Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, welche im DBP...........(Aktenzeichen P P 22 12 600.7) nicht beschrieben werden, und Verbindungen der obigen aìlg,emeinen Formel, in der R einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, ur.d eier der Reste Hal auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann, die gleichen wertvollen pharmaRologischen Eigenschaften besitzen und sich nach den gleichen Verfahren herstellen lassen.
  • Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen optisch aktiven Antipoden der allgemeinen Formel I, in der Hal ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren physiologisch verträgliche SSureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die neuen optisch aktiven Antipoden lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: Auftrennung eines racemischer. Gemisches der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, R1 und Hal wie eingangs definiert sind, in ihre optisch aktiven Antipoden.
  • Die Racematspaltung der d, 1-Form einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation eines Gemisches ihrer diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure, z.B. der d-Weinsäure, l-Weinsäure, d-Dibenzoylweinsäure, l-Dibenzoylweinsäure, d-Camphersulfonsäure, l-Apfelsäure, l-Mandelsäure, d-d -Bromcampher-r-sulfonsSure oder l-Chinasäure, oder auch chromatographisch, z.B. an Acetylzellulose. Die Racematspaltung kann ferner über diastereomere Verbindungen durch Kristallisation oder durch chromatographische Trennung derselben durchgerührt werden.
  • Die neuen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergerührt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure als geeignet erwiesen.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten racemischen Gemische der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden im US-Patent 3 536 712 beschrieben bzw. können nach den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere die d-Verbindungen der allgemeinen Formel I eine selektive blockierende Wirkung auf die 51-Rezeptoren und die l-Verbindungen der allgemeinen Formel I eine bevorzugte mimetische Wirkung auf die ß2-Rezeptoren.
  • Beispielsweise wurden die Substanzen A = d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanolhydrochlorid und B = 1-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol hydrocillorid auf ihre Wirkung auf die ß-Rezeptoren untersucht: Die ß1-bloekierende Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der durch eine Standarddosis von 1,0 γ /kg i.v. N-Isopropyl-noradrenalinsulfat ausge)östen Tachykardie an narkotisierten Katzen geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten prozentualen Abschwächung der durch die N-Isopropyl-noradrenalinsulfat bedingten Herzfrequenzzunahme wurde durch graphische Extrapolation eine ED50 bestimmt.
  • Die ß2-mimetische Wirkung Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber dem durch die i.v. Gabe von 20 w /ke Acetylcholin ausgelösten Bronchospasmus des narkotisierten Meerschweinchens in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler nach i.v.-Application geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation eine ED50 bestimmt.
  • Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Gruppen von je 10 Mäusen bestimmt. Es wurde die LDso, die Dosis bei deren intravenösen Verabreichung 50 % der Tiere innerhalb von 7 Tagen verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet.
  • Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
    Substanz blockierende Wir- mimetische Wirkung LD50
    kung auf die auf die ß2-Rezeptoren mg/kg i.v.
    ß1-Rezeptoren
    n ED50 γ/kg i.v. n ED50 γ/kg i.v.
    A 5 10,5 3 >5 000 49,5
    B 5 28 42,5
    Zusammenfassend sei hier festgestellt, daß bekannte ß-Blocker nicht zwischen den verschiedenen Typen der ß-Rezeptoren differenzieren, sondern eine allgemeine Blockade der ß-Rezeptoren bewirken. Die bekannten ß-Blocker können daher, wegen ihrer nicht selektiven Wirkung auf die R1-Rezeptoren, nicht nur bei Asthmatikern (Mc Neill in Lancet II, 1101 (1964), Zaid a. Beall in New England J. Med.
  • 275, 580 (1966) und Meier et al. in Doch. Med. Wschr. 91, 145 (1966) sondern sogar bei lungengesunden Versuchspersonen (Mc Neill a. Ingram in Am. J. Cardiol. 18, 473 (1966)) über die Blockade der ß2-Rezeptoren eine Zunahme des Atemwiderstandes hervorrufen. Ihre therapeutische Anwendbarkeit wird dadurch erheblich eingeschränkt.
  • Die neuen d-(+)-Verbindungen der allgemeinen Formel I unterscheiden sich somit von den bekannten ß-Blockern grundsätzlich durch eine selektiv blockierende Wirkung auf die ß1-Rezeptoren. Durch den Wegfall des Risikos der Auslösung eines Asthmaanfalls als Nebenwirkung weisen sie somit erhebliche Vorteile bei ihrer therapeutischen Anwendung gegenüber bekannten ß-Blockern auf.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die Ublichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 10-100 γ , vorzugsweise jedoch 20 - 5O.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Die in den nachfolgenden Beispielen 1-20 teilweise angegebenen verschiedenen Schmelzpunkte flir die entsprechende d- und l-Verbindung kommen durch Polymorphie zustande.
  • Beispiel 1 d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol-hydrochlorid 177 g (0,678 Mol) d,1-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopropyl amino-äthanol und 122 e (0,340 Mol) d-Dibenzoyl-weinsäure werden in 2 1 heißem absolutem Äthanol gelöst, filtriert und einen Ta bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehen gelassen. Das erhaltene Produkt wird sechsmal aus Methanol-Äther umkristallisiert, wobei man das reine d-[1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopropyl amino-äthanol]-d-dibenzoyltartrat vom Schmelzpunkt 164,5 - 167°C (Zers.) erhält.
  • [α] 36420 + 211,7° (c = 2,082 in Dimethylformamid).
  • Das Salz wird in Methanol und konzentriertem Ammoniak unter Erwärmen gelöst und die Base durch Zusatz von Wasser zur Kristallisation gebracht.
  • Schmelzpunkt: 138 - 142,50C, [α] 36420 + 158,6° (c = 2,050 in Chloroform).
  • Die Base löst man in absolutem äthanol, neutralisiert mit absoluter äthanolischer Salzsäure und vervollständigt die Kristallisation des d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanolhydrochlorids durch Zusatz von Ether.
  • Schmelzpunkt: 180,5 - 181,50C (Zers.); [α]36420 + 103,2° (c = 2,016 in Wasser).
  • Beispiel 2 1-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol-hydro chlorid Die Mutterlaugen der d-[1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol]-d-dibenzoyl-tartrat-Fällung und der ersten Umkristallisation werden vereinigt, auf ein kleineres Volumen eingeengt und durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak und Wasser die Base gefällt. 100 g (0,383 Mol) 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol (l-Form angereichert) werden in 1,7 1 absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 75,3 g (0,20 Mol) l-Dibenzoyl-weinsäure-hydrat in 0,3 1 absolutem Äthanol versetzt und mehrere Tage bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehen gelassen. Das erhaltene Produkt wird noch fünfmal aus Methanol-Äther umkristallisiert. Dabei erhält man das 1-[1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-cyclopropylamino-äthanoi7-1-dibenzoyl-tartrat in reiner Form.
  • Schmelzpunkt: 175 - 176,5°C (Zers.); [α] 36420 - 211,8° (c = 2,067 in Dimethylformamid).
  • Das Salz löst man in Methanol und konzentriert;em Ammoniak unter Erwärmen und fällt die Base durch Zusatz von Wasser.
  • Schmelzpunkt: 138 - 142°C; [α] 36420 - 153,4° (c = 2,040 in Chloroform).
  • Die Base wird in absolutem Äthanol gelöst, mit absoluter äthanol lischer Salzsäure neutralisiert und durch Zusatz von Äther das 1-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol-hydrochlorid zur Kristallisation gebracht.
  • Schmelzpunkt: 184,5 - 185,50C (Zers.); [α] 36420 - 102,6° (c = 2,114 in Wasser).
  • Beispiel 3 1-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 151 - 1520C (Zers.); [α] 36420 - 135,5° (c = 2,010 in Wasser).
  • Hergestellt aus d,1-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylamino-ãthanol durch fraktionierte Kristallisation des l-Dibenzoyltartrats analog Beispiel 1.
  • Beispiel 4 d-1-(4-Amino-3s5-dichlor-phenyl)-2-isopropylamino-athanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 176 - 1799C (Zers.); [α] 36420 + 134,30 (c = 2,018 in Wasser).
  • Hergestellt aus d,1-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des d-Dibenzoyltartrats analog Beispiel 2.
  • Beispiel 5 d-1- (4-Amino- 3 5-dibrom-phenyl) -2-tert . -butylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 182 - 1850C (Zers.); [α] 36420 + 106,2° (c = 2,004 in Wasser).
  • Hergestellt aus dsl-1-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des l-Dibenzoyltartrats analog Beispiel 1.
  • Beispiel 6 l 4-Amino-3%5-dibrom-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 170 - 1730C (Zers.); [α] 36420 - 106,7° (c = 2,010 in Wasser).
  • Hergestellt aus d,1-1-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-2-tert.-butylamino-Sthanol durch fraktionierte Kristallisation des d-Dibenzoyltartrats analog Beispiel 2.
  • Beispiel 7 d-1-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 188-189,5°C (Zers.); [α] 36420 + 103,4° (c = 2,030 in Wasser).
  • Hergestellt aus d,1-1-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des l-Dibenzoyltartrats analog Beispiel 1.
  • Beispiel 8 l-1-(4-Amino-35-dibrom-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 193,5 - 1940C (Zers.); [α] 36420 - 104,80 (c =2,026 in Wasser).
  • Hergestellt aus dsl-1-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des d-Dibenzoyltartrats analog Beispiel 2.
  • Beispiel 9 1-2-Äthylamino-1-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 174 - 1760C (Zers.); [α] 36420 - 139,8° (c = 2,040 in Wasser).
  • Hergestellt aus d,1-2-Äthylamino-1-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des l-Dibenzoyltartrats analog Beispiel 1.
  • Beispiel 10 d-2-Xthylamino-1-(4-amino-3.5-dichlor-phenyl)-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 175 - 177°C (Zers.); [α] 36420 + 139,2° (c = 2,018 in Wasser).
  • Hergestellt aus d,1-2-Äthylamino-1-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des d-Dibenzoyltartrats analog Beispiel 2.
  • Beispiel 11 l-1-t4-Amino-,5-dichlor-phenyl)-2-butylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 175 - 1770C; [α] 36420 - 106,30 (c = 2,004 in Wasser).
  • Hergestellt aus d,l-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-butylaminoäthanol durch fraktionierte Kristallisation des l-Dibenzoyltartrats analog Beispiel 1.
  • Beispiel 12 d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-butylamirlo-Sthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 174 - 1760C; [α] 36420 + 105,7° (c = 2,008 in Wasser).
  • Hergestellt aus d,l-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-butylaminoäthanol durch fraktionierte Kristallisation des d-Dibenzoyltartrats analog Beispiel 2.
  • Beispiel 13 d-1-(4-Amino-3-brom-5-chlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol Schmelzpunkt: 126 - 128 C; [α] 43620 + 35,2° (c = 2,0 in Methanol).
  • Hergestellt aus d,l-1-(4-Amino-3-brom-5-chlor-phenyl)-2-isopropylamino-Sthanol durch fraktionierte Kristallisation des d-Dibenzoyltartrats analog Beispiel 1.
  • Beispiel 14 1-1-(4-Amino-3-brom-5-chlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol Schmelzpunkt: 1270C; [α] 43620 - 36,9° (c = 2,0 in Methanol).
  • Hergestellt aus d,l-1-(4-Amino-3-brom-5-chlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des l-Dibenzoyl-tartrats analog Beispiel 1.
  • Beispiel 15 d-1-(4-Amino-3-brom-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt: 150°C; [α]58920 + 15,1° (c = 2,0 in Methanol).
  • Hergestellt aus d,1-1-(4-Amino-3-brom-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol durch fraktionierte Kristallisation des l-Dibenzoyl-tartrat analog Beispiel 11.
  • Beispiel 16 1-1-(4-Amino-3-brom-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt: 1480C; [α] 58920 - 14,2° (c = 2,0 in Methanol).
  • Hergestellt aus d,1-1-(4-Amino-3-brom-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol durch fraktionierte Kristallisation des d-Dibenzoyltartrats analog Beispiel 1.
  • Beispiel 17 l-1-(4-Amino-3.5-dichlor-phenyl)-2-cyclopentylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 131,5 - 133°C; [α] 36420 - 116,4° (c = 2,088 in Wasser).
  • Hergestellt aus d,1-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopentylamino-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des l-Dibenzoyltartrats analog Beispiel 1.
  • Beispiel 18 d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopentylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 131,5 - 133°C; [α] 36420 + 115,2° ( c = 1,996 in Wasser).
  • Hergestellt aus d,l-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyelopentylamino-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des d-Dibenzoyltartrats analog Beispiel 2.
  • Beispiel 19 1-1-(4-Amino-3,5-diehlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 182 - 182,50C (Zers.); [α] 36420 - 107,5° (c = 2,054 in Wasser).
  • Hergestellt aus d,l-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-Sthanol durch fraktionierte Kristallisation des l-Dibenzoyltartrats analog Beispiel 1.
  • Beispiel 20 d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 183 - 183,5°C (Zers.); [α] 36420 + 108,4° (c = 2,118 in Wasser).
  • Hergestellt aus d,1-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclobutylamino-Sthanol durch fraktionierte Kristallisation des d-Dibenzoyltartrats analog Beispiel 2.
  • Beispiel 21 Tabletten mit 50γ d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopropylamino-Sthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 0,05 me Milchzucker 82,45 mg Xartoffelstärke 33,00 mg Polyvinylpyrrolidon 4,00 mg Magnesiumstearat 0,05 mg 120,00 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz und PVP werden in Äthanol gelöst. Die Mischung von Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit der Wirkstoff-/Granulierlösung gleichm§ßig befeuchtet. Die Feuchtsiebung erfolgt mit 1,5 mm-Maschenweite. Anschließend wird bei 50°C getrocknet und die Trockensiebung mit 1,0 mm-Maschenweite vorgenommen. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel 22 Dragees mit 25y d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopropylarnino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 0,025 n.
  • Milchzucker 82,475 mg Kartoffelstärke 33,000 mg Polyvinylpyrrolidon 4,000 mg Magnesiumstearat 0,500 mg 120,000 mg Herstellungsverfahren: Dragéekerne analog Tabletten Beispiel 21 Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt Die Kerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Bienenwachs poliert.
  • Dragéegewicht: 200,0 mg Beispiel 23 Gelatine-Steckkapseln mit 25y a-i-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 0,025 mg Milchzucker 59,975 mg Maisstärke 60,000 rng 120,000 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Maisstärke intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Große abgefüllt.
  • KapselfUllung: 120,0 mg Beispiel 24 Ampullen mit 20Xt d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 0,02 mg Zitronensäure 2,5 mg Natriumhydrogenphosphat 7,5 mg Kochsalz 4,6 mg Ampullenwasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz, Puffersubstanzen und Kochsalz werden in Ampullenwasser gelöst und anschließend keimfrei filtriert.
  • Abfüllung: in braune Ampullen zu 2 ml unter Schutzbegasung (N2) Sterilisation: 20 Minuten bei 120 C Beispiel 25 Suppositorien mit 50γ d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopropylamino-Sthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 0,05 mg Suppositorienmasse 1 699,95 mg (z.B. Witepsol W 45) 1 700,00 mg Herstellungsverfahren: In die geschmolæene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse wird dic feinpulverisierte Wirksubstanz mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators eingerührt und die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
  • Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel 26 Sirup mit 25 X d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol-hydrochlorid pro 5 ml Zusammensetzung: 100 ml Sirup enthalten: Wirksubstanz 0,0005 g Benzoesäure 0,1 g Weinsäure 1,0 g Zucker 50,0 g Apfelsinen-Aroma 1,0 g Lebensmittelrot 0,05 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Ca. 60 g dest. Wasser werden auf 800C erwärmt und darin nacheinan der Benzoesäure, Weinsäure, die Wirksubstanz, der Farbstoff und Zucker gelöst. Nach AbkUhlung auf Raumtemperatur wird das Aroma zugegeben und auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Per Sirup wird filtriert.

Claims (9)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1.) Neue d- und 1-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Hal ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträglich Salze mit anorganischen oder organischen Spuren.
  2. 2. ) Neue d-Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  3. 3.) d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-cyclopropylamino-Sthanol und dessen Säureadditionssalze.
  4. 4.) Arzneimittel, enthaltend mindestens eine d-(+)-Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren Trägerstoffen oder VerdUnnungsmitteln.
  5. 5.) Arzneimittel, enthaltend mindestens eine l-(-)-Verbindung der allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren Trgerstoffen oder Verdllnnungsmitteln.
  6. 6.) Verfahren zur Herstellung von d- und l-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Hal ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, gemäß DBP... (Aktenzeichen P 22 12 600.7) dadurch gekennzeichnet, daß ein racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optisch aktiven Antipoden aufgetrennt wird und gewünschtenfalls die erhaltene d- und l-Verbindung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
  7. 7.) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufspaltung durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze oder Uber diastereomere Verbindungen einer Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt.
  8. 8.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als optisch aktive Hilfssäure d-Weinsäure, 1-Weinsäure, d-Dibenzoylweinsäure, d-Camphersulfonsäure, 1-Äpfelsäure, 1-Mandelsäure, d-α-Bromcampfer-#-sulfonsäure oder 1-Chinasäure verwendet wird.
  9. 9.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufspaltung der diastereomeren Verbindungen einer Verbindung der allgemeinen Formel I chromatographisch oder durch Kristallisation erfolgt.
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RO7300074162A RO62876A (fr) 1972-03-16 1973-03-14 Procede d'obtenir des derives "optique actifs" de 1-(aminodihalophenyl)-2-aminoethanole
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NLAANVRAGE7303612,A NL176669C (nl) 1972-03-16 1973-03-15 Werkwijze voor het bereiden van een 1-(4-amino-3,5-dichloorfenyl)-2-alkylaminoethanol en van een farmaceutisch preparaat, dat een dergelijke verbinding bevat.
SE7303639A SE396597B (sv) 1972-03-16 1973-03-15 Forfarande for framstellning av nya optiskt aktiva foreningar
IL41784A IL41784A0 (en) 1972-03-16 1973-03-15 Novel optically active derivatives of 1-phenyl-2-aminoethanol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI789/73A FI56523C (fi) 1972-03-16 1973-03-15 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull d-(4-amino-3-halogen)-2-alkylamino-etanol
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10288602B2 (en) 2013-01-08 2019-05-14 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatement
US11357757B2 (en) 2017-09-13 2022-06-14 Atrogi Ab Heteroaryl substituted beta-hydroxyethylamines for use in treating hyperglycaemia
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US11793774B2 (en) 2017-09-13 2023-10-24 Atrogi Ab Chiral beta-hydroxyethylamines and their use in the treatment of hyperglycemia
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10288602B2 (en) 2013-01-08 2019-05-14 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatement
US11357757B2 (en) 2017-09-13 2022-06-14 Atrogi Ab Heteroaryl substituted beta-hydroxyethylamines for use in treating hyperglycaemia
US11427539B2 (en) 2017-09-13 2022-08-30 Atrogi Ab Beta-hydroxy heterocyclic amines and their use in the treatment of hyperglycaemia
US11648216B2 (en) 2017-09-13 2023-05-16 Atrogi Ab Fluorophenyl beta-hydroxyethylamines and their use in the treatment of hyperglycaemia
US11793774B2 (en) 2017-09-13 2023-10-24 Atrogi Ab Chiral beta-hydroxyethylamines and their use in the treatment of hyperglycemia
WO2023203223A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Atrogi Ab Combinations of beta 2-adrenergic receptor agonists and beta 3-adrenergic receptor agonists, and medical uses thereof

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