DE2212600A1 - Neue optisch aktive verbindungen - Google Patents

Neue optisch aktive verbindungen

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DE2212600A1 DE19722212600 DE2212600A DE2212600A1 DE 2212600 A1 DE2212600 A1 DE 2212600A1 DE 19722212600 DE19722212600 DE 19722212600 DE 2212600 A DE2212600 A DE 2212600A DE 2212600 A1 DE2212600 A1 DE 2212600A1
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Description

  • Neue optisch-aktivç Verbindungen Im US-Patent 3.536.712 werden unter anderem die racemischen Gemische der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Hal ein Chlor- oder Bromatom und R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 3 - 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren beschrieben, weiche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere jedoch eine broncholytische Wirkung. In der obigen allgemeinen Formel 1 kommt fUr R insbesondere die Bedeutung des Isopropyl-, n-Butyl-,.
  • Isobutyl-, tert.-Butyl- oder tert.-Pentylrestes in Betracht.
  • Es wurde nun Uberraschenderweise festgestellt, daß die optisch aktiven Antipoden der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel eine selektive Wirkung auf die adrenergen ß-Rezeptoren aufweisen, die d (+)-Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine selektive Wirkung auf die ß1-Rezeptoren und die 1 (-)-Verbindungen der augemeinen Formel I eine bevorzugte Wirkung auf die ß2-Rezeptoren.
  • Die neuen optisch aktiven Antipoden lassen sich nach folgenden erfahren herstellen: Auftrennung eines racemischen Gemisches der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und Hal wie eingangs definiert sind, in ihre optisch aktiven Antipoden.
  • Die Racematspaltung der d, l-Form einer Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation ihres diastereomeren Salzes mit einer optisch aktiven Säure, z.B. der d-WeinsSure, l-Weinsäure, d-Dibenzoylweinsäure, l-Dibenzoylweinsäure,. d-Camphersulfonsäure, l-ApfelsSure, l-Mandelsäure, d-a-Bromcampher-lr-sulfonsäure oder l-Chinasäure. Die Racematspaltung kann jedoch auch chromatographisch, z.B. an Acetylcellulose, erfolgen.
  • Die neuen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure als geeignet erwiesen.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere die d-Verbindungen der allgemeinen Formel I eine selektive blockierende Wirkung auf die B1-Rezeptoren und die l-Verbindungen der allgemeinen Formel I eine bevorzugte mimetische Wirkung auf die ß2-flezeptoren.
  • Beispielsweise wurde die Substanz A = d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanolhydrochlorid auf ihre selektive Wirkung auf die ß1-Rezeptoren untersucht: Die ß1-blockierende -Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der durch eine Standarddosis von 1,0 γ/kg i.v. N-Isopropylnoradrenalinsulfat ausgelösten Tachykardie an narkotisierten Katzen geprilft.
  • Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten prozentualen Abschwächung der durch die N-Isopropyl-noradrenalin-sulfat bedingten Herzfrequenzzunahme wurde durch graphische Extrapolation eine ED50 bestimmt.
  • Die ß2-blockierende Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der broncholytischen Wirkung geprüft, die mit 5 t/kg i.v. N-Isopropylnoradrenalin-sulfat in- der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler an narkotisierten Meerschweinchen beobachtet wird, wenn bei dieser der Bronchospasmus mit einer Standardmenge von 20 γ/kg i.v.
  • Acetylcholin ausgelöst wird.
  • Die akute Toxizität der Substanz A wurde an Gruppen von je -10 MSusen bestimmt. Es wurde die LD50, die Dosis bei deren intravenösen Verabreichung 50 % der Tiere innerhalb von 7 Tagen verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet.
  • Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
    Substanz Wirkung auf Wirkung auf LD50
    ß1-Rezeptoren ß2-Rezeptoren mg/kg i.v.
    n n ED50Y/kg l.V. n Dosis Hemmung
    kg i.v. in %
    A 10 54 3 - 500 0 50,0
    3 5 000 0
    Zusammenfassend sei hier festgestellt, daß bekannte ß-Blocker nicht zwischen den verschiedenen Typen der ß-Rezeptoren differenzieren, sondern eine allgemeine Blockade der ß-Rezeptoren bewirken. Die bekannten ß-T3locker könnten daher, wegen ihrer nicht selektiven Wirkung auf die ß1-Rezeptoren, nicht nur bei Asthmatikern (Mc Neill in Lancet II, 1101 (1964), Zaid a. Beall in New England J. Med.
  • 275, 580 (1966) und Meier et al. in Dtsch. med. Wschr. 91, 145 -(1966)), sondern sogar bei lungengesunden Versuchspersonen (Mc Neill a. Ingram in Am. J. Cardiol. 18, 473 (1966)) Über die Blockade der ß2-Rezeptoren eine Zunahme des Atemwiderstandes hervorrufen.
  • Ihre therapeutische Anwendbarkeit wird dadurch erheblich eingeschränKt.
  • Die neuen d-(+)-Verbindungen der allgemeinen Formel I unterscheiden sich somit von den bekannten ß-Blockern grundsStzlich durch eine selektiv blockierende Wirkung auf die ß1-Rezeptoren. Durch den Wegfall des Risikos der Auslösung eines Asthmaanfalles als Nebenwirkung weisen sie somit erhebliche Vorteile bei ihrer therapeutischen Anwendung gegenüber bekannten ß-Blockern auf.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid 128,5 g (0,464 Mol) d,1-1-(4-Amino-3,5-dichlor-pheny)-2-tert. -butylamino-äthanol und 88 g (0,234 Mol) l-Dibenzoyl-Weinsäurehydrat werden in 2 1 Äthanol zum Sieden erhitzt. Nach kurzer Auflösung beginnt sich ein-Niederschlag abzuscheiden, der nach mehrstündigem Stehen abgesaugt wird. Die Substanz wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei man das reine d-[1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert)-butyl'amino-äthanol)-l-dibenzoyl-tartrat vom Schmelzpunkt 201,5 - 2020C(Zers.) erhält.
  • [α] 20 - 192° (c = 2,42 364 im Dimethylformamid).
  • Das Salz wird in Dimethylformamid gelöst, die Lösung mit 2n Ammoniak alkalisch gestellt und das d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol durch Zusatz von Wasser zur Kristallisation gebracht.
  • Schmelzpunkt: 127 - 128,5°C ; [α]20 364 + 244° (c = 2,28 in Chloroform).
  • Die Base löst man in wenig absolutem Äthanol und etwas Äther, neutralisiert mit absoluter äthanolischer Salzsäure und bringt das d-1-(4-Almino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert. -butylamino-äthanol-hydro chlorid durch weiteren Zusatz von Äther zur Kristallisation.
  • Schmelzpunkt : 197j,5 - 198°C (Zers.) ; [α] 20/364 + 126° (c = 2,15 in Wasser).
  • Beispiel 2 1-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert. -butylamino-äthanol-hydro chlorid Die Mutterlaugen der d-[1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-bu tylamino-äthanol)]-1-dibenzoyl-tartrat-Fällung und der ersten Umkristallisation werden vereinigt, auf ein kleines Volumen eingeengt und durch Zugabe von Ammoniak die Base ausgefällt. 103 g (0,372 Mol) 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-Rthanol (l-Form angereichert) werden in 0,3 1 siedendem äthanol gelöst und mit einer Lösung von 75 g (0,209 Mol) d-Dibenzoyl-Weinsä,ure in 0,7 1 Xthanol versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird nach mehrstündigem Stehen abgesaugt und einmal aus Methanol uukristallisiert. Dabei erhält man das 1-[1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert. -butylamino-äthanol)]-d-dibenzoyl-tartrat in reiner Form.
  • Schmelzpunkt : 207 - 208°C (Zers.) : [α]20/364 + 194° (c = 3,19 in Dimethylformamid).
  • Das Salz löst man in Dimethylformamid, stellt mit 2n Ammoniak alkalisch und versetzt zur Kristallisation des l-1-(4-Amino-3,5-diohlorphenyl)-2-tert.-butylamino-äthanols mit Wasser.
  • Schmelzpunkt : 127 - 128,5°C ; [α]20/364 - 243° (c = 2,65 in Chloroform).
  • Zur Herstellung des Hydrochlorids wird die Base in wenig absolutem Xthanol gelöst, mit absoluter äthanolischer Salzsäure neutralisiert und durch Zusatz von Ether das l-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid zur Kristallisation gebracht Schmelzpunkt : 187 - 1880C (Zers.); [α]20/36 1260 (c = 2,72 in Wasser). 364 Beispiel 3 1-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid 105,4 g (0,40 Mol) d,1-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol werden in 0,5 1 Aceton gelöst und mit einer Lösung von 79 g (0,21 Mol) l-Dibenzoyl-Weinsäure-hydrat in 0,3 1 Aceton versetzt. Nach längerem Stehen wird das ausgefallene Produkt abgesaugt und viermal aus Methanol-Äther (1:1) umkristallisiert. Das 1-[1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol]-1-dibenzoyl-tartrat £Schmelzpunkt: 179 - 180.50C (Zers.); 4 23604 t2364 -250° (c = 2,38 in Dimethylformamid)7 wird in 2n Ammoniak aufgenommen, die Base mit Chloroform extrahiert und die organische Phase zur Trockene eingeengt.
  • Das 1-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol [Schemlzpunkt : 130 - 138°C ; [α]20/364 - 179° (c = 2,24 in Chloroform)] löst man in absolutem Äthanol, neutralisiert mit absoluter äthanolischer Salzsäure und versetzt zur Kristallisation des l-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorids mit Äther.
  • Schmelzpunkt : 177 - 178°C (Zers.) ; [α]20/364 -108° (c = 2,81 in Wasser).
  • Beispiel 4 d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid Die Mutterlaugen der 1-[1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-siopropylamino-äthanol7-l-dibenzoyl-tartrat-Fällung und der ersten Umkristallisation werden vereinigt, auf ein kleines Volumen eingeengt und durch Zugabe von Ammoniak die Base ausgefällt.
  • 66 g (0,25 Mol) 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol (d-Form angereichert) werden in 0,3 1 Aceton gelöst und mit einer Lösung von i2 g (0,20 Mol) d-Dibenzoyl-Weinsäure in 0,3 1 Aceton versetzt und zur Kristallisation über Nacht stehen gelassen.
  • Nach dreimaliger Umkristallisation aus Methanol / Äther (1:Q beziehungsweise Methanol wird das d-[10(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol]-didibenzoyl-tartrat [Schmelzpunkt : 183 -185°C (Zers.) ; [α]20/364 + 250° (c = 2,30 in Dimethylformamid)] analog Beispiel 3 in die Base übergeführt tSchme,lzpunkt: 133 - 1400C; [α]20/364 +180° (c = 2,53 in Chloroform)] Die Base wird in wenig absolutem Äthanol gelöst, mit absoluter äthanolischer Salzsäure neutralisiert und zur Kristallisation des d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorids mit Äther versetzt.
  • Schmelzpunkt : 164 - 168°C (Zers.) ; [α]20/364 + 109° (c = 2,81 in Wasser).
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die Ublichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 10 - 100? , vorzugsweise jedoch 25 - 50 γ Beispiel A Tabletten mit 50t d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 0,05 mg Milchzucker 82,45 mg Kartoffelstärke 33,00 mg Polyvinylpyrrolidon 4,00 mg Magnesiumstearat - 0,05 mg 120,00 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz und PVP werden in Äthanol gelöst. Die Mischung von Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit.der Wirkstoff-/Granulierlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Feuchtsiebung erfolgt mit 1,5 mm-Maschenweite. Anschließend wird bei 500C getrocknet und die Trockensiebung mit 1,0 mm-Maschenweite vorgenommen. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel B Dragées mit 25 γ d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert. -butylaminoäthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 0,025 mg Milchzucker 82,475 mg Kartoffelstärke 33,000 mg Polyvinylpyrrolidon 4,000 mg Magnesiumstearat 0,500 mg 120,000 mg Herstellungsverfahren: Drageekerne analog Tabletten Beispiel A Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt Die Kerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
  • Dragéegewicht: 200,0 mg Beispiel C Gelatine-Steckkapseln mit 25 γ d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert. -butylamino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 0,025 mg Milchzucker 59,975 mg Maisstärke 60,000 mg 120,000 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Maisstärke intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt.
  • Kapselfüllung: 120,0 mg Beispiel D Ampullen mi t20 γ d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 0,02 mg Zitronensäure 2,5 mg Natriumhydrogenphosphat 7,5 mg Kochsalz 4,6 mg Ampullenwasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz, Puffersubstanzen und Kochsalz werden in Ampullenwasser gelöst und anschließend keimfrei filtriert.
  • Abfüllung: in braune Ampullen zu 2 ml unter Schutzbegasung (N2) Sterilisation:. 20 Minuten bei 120 C Beispiel E Suppositorien mit 50 γ d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 0,05 mg Suppositorienmasse 1 699,95 mg (z.B. Witepsol W 45) 1 700,00 mg Herstellungsverfahren: In die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse wird die feinpulverisierte Wirksubstanz mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators eingerührt und die Masse bei 370 in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
  • Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel F Sirup mit 25 Y d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol-hydrochlorid pro 5 ml Zusammensetzung: 100 ml Sirup enthalten: Wirksubstanz 0,0005 g Benzoesäure 0,1 g Weinsäure 1,0 g Zucker 50,0 g Apfelsinen-Aroma 1,0 g Lebensmittelrot 0,05 g Dest. Wasser adv100,0 ml Herstellungsverfahren: Ca. 60 g dest. Wasser werden auf 800C erwärmt und darin nacheinander Benzoesäure, Weinsäure, die Wirksubstanz, der Farbstoff und Zucker gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Aroma zugegeben und auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Der Sirup wird filtriert.

Claims (9)

Patentansprüche
1. Neue d- und l-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen Alkylrest mit 3 - 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren Salze mit physiologisch verträglIchen anorganischen oder organischen Säuren.
2.) Neue d-Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
3.) d-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol und dessen Säureadditionssalze.
4.) Arzneimittel enthaldend mindestens eine d-(+)-Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen.
5.) Arzneimittel, enthaltend mindestens eine l-(-)-Verbindung der allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen.
6.) Verfahren zur Herstellung von d- und l-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen Alkylrest mit 3 - 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß ein racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen, Formel I in ihre optisch aktiven Antipoden aufgetrennt wird.
7.) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß aie Aufspaltung durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze einer Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt.
8.) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufspaltung chromatographisch erfolgt.
9.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als optisch aktive Hilfssäure d-Weinsäure, l-Weinsäure, d-Dibenzoylweinsäure, l-DibenzoylweinsSure, d-Camphersulfonsäure, l-Apfelsäure, 1-Mandelsäure, d-A-Brom-campher-Çr-sulfonsäure oder l-Chinasäure verwendet wird.
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