AT376965B

AT376965B - Verfahren zum herstellen von neuen n-(trimethoxybenzyl)-n'-phenylpiperazinen und ihren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT376965B
Application number: AT211383A
Authority: AT
Original assignee: Merz & Co Gmbh & Co
Priority date: 1979-08-25
Filing date: 1983-06-09
Publication date: 1985-01-25
Also published as: ATA211383A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen N- (Trimethoxybenzyl)-   - N'-phenylpiperazinen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin
R Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Halogen, Nieder-alkyl oder Nieder-alkoxy, ist
R'Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, Nieder-alkyl oder Nieder-alkoxy ist,
R''Wasserstoff oder Nieder-alkoxy ist, oder worin R und entweder   R'oder R''zusammen   für Niederalkylendioxy stehen, und Säureadditionssalzen davon. Beim Vergleich mit dem bekannten und angenommenen Cinnarizin (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 204,37, 1973), einem bekannten Zirkulationsstimulans, zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Piperazine eine überlegene zirkulationssteigernde Wirkung, ganz speziell im Gehirn.

   Wenn die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen den disubstituierten Benzyl-piperazinen gegenübergestellt werden, von denen beschrieben ist, dass sie eine adrenolytische oder antihistaminische Wirkung aufweisen (vgl. J. Med. Chem. 6 (5), 1963, Seiten 541 bis 544) zeigt es sich, dass sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen durch eine starke zirkulationssteigernde Wirkung, speziell auf das cerebrovaskuläre System auszeichnen. Ebenso wird in der DE-OS 2714996 beschrieben, dass N-substituierte Trialkylbenzyl-piperazine cardiovaskuläre Eigenschaften besitzen, jedoch können diese Verbindungen nicht mit den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen verglichen werden, sowohl nicht wegen ihrer chemischen Konstitution als auch nicht wegen ihrer Wirkung.

   Dieselbe Aussage gilt auch für die komplexer substituierten Piperazine, welche in der DE-OS 2511022 beschrieben sind. Für die Zusammenfassung des J. Med. Chem.-Artikels, wie auch der entsprechenden FR-PS   Ni. 1. 318. 449   vergleiche man aus Chemical Abstracts 59 (1963), Punkte 12804b und 12825e. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (1) ist dadurch gekennzeichnet, dass   3, 4, 5-Trimethoxybenzylamin   mit einem   N, N-Bis- (2-ha-     logenäthyl)-anilin   der Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 freien Base oder in der Form eines Säureadditionssalzes davon isoliert wird. 



   Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   und ihre anorganischen und organischen Säureadditionssalze eine ausgezeichnet stimulierende Wirkung auf die Zirkulation von Säugern, vorzugsweise auf die cerebrovaskuläre Blutzufuhr, besitzen, dass sie keine ungünstigen Nebenwirkungen aufweisen und dass sie daher vorteilhaft sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin eingesetzt werden können. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können sowohl oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Sirup oder Lösungen, als auch parenteral, vorzugsweise in Form eines wasserlöslichen Salzes, verabreicht werden.

   Sie sind auch für die Kombination mit andern aktiven pharmazeutischen Grundbestandteilen oder mit andern Arzneimitteln geeignet, welche wie etwa Nikotinsäure und deren Ester auf das vaskuläre System wirken. 

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   In der allgemeinen Formel (I) besitzen Nieder-alkyl und Nieder-alkoxy vorzugsweise 1 bis
4 Kohlenstoffatome und Halogen steht vorzugsweise für Fluor oder Chlor und Nieder-alkylendioxy hat vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylengruppe. Weitere Nieder-alkyl-, Nieder- -alkoxy- und Nieder-alkylengruppen oder Halogenatome können in den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen vorhanden sein, sind aber nicht bevorzugt. Nieder-alkyl und Nieder-alkoxy kann wie gewöhnlich 1 bis 8 Kohlenstoffatome umfassen. Halogen kann wie gewöhnlich nicht nur Chlor und Fluor, sondern auch Brom und Jod umfassen ; und Nieder-alkylen kann wie gewöhnlich von Methylen- bis Octylen-Gruppen umfassen. Jedoch sind, wie vorhin dargelegt, Fluor und Chlor bevorzugt.

   Nieder-alkyl, wie etwa Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl usw. sind bevorzugt ; Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy u. ähnl. sind ebenfalls bevorzugt. Methylen, Äthylen, Propylen und Butylen sind gleichfalls bevorzugt als Alkylensubstituenten. Von den bevorzugten Gruppen für R seien ganz speziell die nachfolgenden genannt : Fluor, Methyl, Methoxy, Äthyl, Äthoxy, Hydroxy, Chlor, Nitro und Trifluormethyl. Speziell bevorzugte Gruppen aus dem Bereich von   R'sind   Trifluormethyl, Chlor, Methyl, Methoxy und Wasserstoff. Bevorzugte Gruppen aus dem Bereich von   R" sind   Methoxy und Wasserstoff. Wenn der Substituent R und entweder R' oder R''sich an benachbarten Kohlenstoffatomen im Phenylring befinden, ist, wie weiter oben angegeben, ein bevorzugter Substituent die Methylendioxygruppe.

   Ferner sind unter den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen jene bevorzugt, welche mindestens 2 Substituenten an der Phenylgruppe haben, welche den Rest 
 EMI2.1 
 bildet. Ebenso sind jene Verbindungen bevorzugt, bei denen besagter Phenylrest mit einem Substituenten ungleich Nieder-alkyl mono-substituiert ist, wobei aber die Substituenten Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, Äthoxy und Hydroxy speziell bevorzugt sind. 



   Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens wird vorzugsweise 1 Mol des ausgewählten substituierten   N, N-Bis- (2-halo, z. B. brom- oder chloräthyl) -anilins   mit einem Überschuss, beispielsweise mit 1, 5 bis 2, 5 Mol an   3, 4, 5-Trimethoxybenzylamin   auf eine erhöhte Temperatur, beispielsweise auf etwa 50 bis   180 C,   erwärmt. Bei Ansätzen, welche nur mit Schwierigkeiten gerührt werden können und/oder welche zu einer dunkleren Färbung neigen, kann ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise Diphenyl oder ein höher siedendes Kohlenwasserstoffgemisch und/oder ein inertes Schutzgas, wie etwa Stickstoff, verwendet werden. 



   Nach einer Reaktionszeit von 2 bis 24 h wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, worauf nach dem Zusetzen einer Base wie Natriumhydroxyd das nicht umgesetzte   3, 4, 5-Trimethoxybenzylamin   und, falls notwendig, das Lösungsmittel abdestilliert wird. 



   Das   3, 4, 5-Trimethoxybenzylamin   kann nach Reinigung wieder verwendet werden. Unlösliches Material wird durch Filtrieren, Zentrifugieren oder Dekantieren entfernt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder, falls ein Säureadditionssalz erwünscht ist, mit der entsprechenden Säure vermischt, worauf das erhaltene Salz aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert wird. Die Ausbeuten liegen im Bereich von 40 bis 95% der theoretischen Ausbeute, basierend auf verwendetem   N, N-Bis- (2-halo-     äthyl) -anilin.    



   Das Lösungsmittel, die Umsetzungstemperatur und die Reaktionsdauer beeinflussen lediglich die erzielbare Ausbeute. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert. 
 EMI2.2 
 

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 EMI3.1 
 

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 EMI4.1 
 misch entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet wurde. Auf diese Weise wurden   4,   0   g N- (3, 4, 5-Tri-     methoxybenzyl)-N'- (3, 4-dimethylphenyl)-piperazin. Hydrochlorid erhalten.   Schmelzpunkt   242 C.   



   Beispiel 15 : Ein Gemisch aus 3, 23 g   N- (3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-N, N-bis- (2-chlor-     äthyl)-amin   und   7,   0   g 3, 4, 5-Trimethoxybenzylamin   wurde unter Stickstoffatmosphäre während 8 h 
 EMI4.2 
 



   Nach dem Einengen des Rückstandes zur Trockne wurde dieser mit Methanol versetzt, worauf Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet wurde. Nach dem Absaugen und Trocknen des erhaltenen Niederschlages wurden   3,   6   g N- (3, 4, 5-Trimethoxybenzyl) -N'- (3-trifluormethyl-4-chlorphenyl) -pi-   perazin. Hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt   228 C.   
 EMI4.3 
    g N- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-N, N-bis- (2-chloräthyl)-amin3, 4, 5-Trimethoxybenzylamin   wurden entsprechend Beispiel 1 miteinander umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet wurde. Auf diese Weise wurden 4,80 g   N- (3, 4, 5-Trimethoxybenzyl) -N'- (3, 4-methylendioxyphenyl) -piperazin.   Dihydrochlorid erhalten.

   Schmelzpunkt 235 C. 
 EMI4.4 
    g N- (3, 4, 5-Trimethoxyphenyl)-N, N-bis- (2-chloräthyl)-amin3, 4, 5-Trimethoxybenzylamin   wurden entsprechend Beispiel 1 miteinander umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet wurde. Auf diese Weise wurden 4, 22 g N-   (3, 4, 5-Trimethoxybenzyl) -N'- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl) -piperazin.   Hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt   216 C.   
 EMI4.5 
    g N- (3, 5-Di-trifluormethylphenyl)-N, N-bis- (2-chloräthyl)-amin3, 4, 5-Trimethoxybenzylamin   wurden entsprechend Beispiel 1 miteinander umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet wurde. Auf diese Weise wurden 5, 25 g   N- (3, 4, 5-Trimethoxybenzyl)-N'- (3, 5-di-trifluormethylphenyl)-piperazin.   Hydrochlorid erhalten.

   Schmelzpunkt 247 C. 
 EMI4.6 
 gemisch entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet wurde. Auf diese Weise wurden   3,   4   g N- (3, 4, 5-Tri-     methoxybenzyl)-N'- (2, 6-dimethylphenyl)-piperazin. Hydrochlorid erhalten.   Schmelzpunkt   218 C.   



   Wenn diese und andere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der Form eines Säureadditionssalzes isoliert werden, so ist die Säure vorzugsweise derart ausgewählt, dass sie ein nicht toxisches und pharmazeutisch unbedenkliches Anion enthält, wenigstens in den üblichen therapeutischen Dosen. Bevorzugte Salze, welche von dieser bevorzugten Gruppe umfasst werden, sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate und Maleate der Amine der allgemeinen Formel (I). Andere Säuren sind gleichfalls geeignet und können, falls gewünscht, ebenfalls verwendet werden.

   Beispielsweise können Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bismethylensalicylsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Zitronensäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Sulfamidsäure ebenfalls als Säureadditionssalz bildende Säuren verwendet werden. 



   In der weiter oben erwähnten allgemeinen Formel   (I)   und wo auch immer in dieser Schrift sonst noch erwähnt, bezieht sich der Ausdruck "Nieder-alkyl" und der im Ausdruck "Nieder- -alkoxy" alkoxy" vorhandene Nieder-alkyl-Rest auf Alkylreste, welche bis zu 8 und einschliesslich 8 Kohlenstoffatome und vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten. Diese Reste können sowohl eine verzweigte, wie auch eine unverzweigte Struktur haben. Bevorzugte Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppe. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften und sind wirksame pharmazeutische Mittel. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen üben einen zirkulationsstimulierenden Effekt aus. 



   Die zirkulationssteigernde Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Substanzen kann mit 

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 bekannten Methoden gezeigt werden. Eine dieser Methoden besteht aus der Messung des cerebrovaskulären Widerstandes des Hasen entsprechend H. Hutten und P. Vaupel (s. die Medizinische Welt 28, Seite 1567,1977). Die therapeutische Wirkung wird im Ausmass der Abnahme der vaskulären Resistenz ausgedrückt. 



   Für diesen Zweck werden 0, 1 ml einer   1%gen   Lösung aus der Testverbindung,   z. B.   einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung, dem Hasen durch arterielle Applikation verabreicht. 



  Die Abnahme der vaskulären Resistenz (R) und die relative Abnahme   der vaskulären   Resistenz   (AR%)   wurden aufgezeichnet und ausgedrückt in kPa min/l, beispielsweise absolute Abnahme der Resistenz x Zeit. 



   Aus   Arch. Int. Pharmacodyn.   Ther. 204, Seite 37 (1973) ist die Verwendung von Cinnarizin als zirkulationstimulierendes Mittel bereits bekannt. Die Aktivität dieser Verbindung wurde geprüft mit Hilfe der weiter oben erwähnten Methode. Vergleichende Tests haben aber gezeigt, dass die erfindungsgemäss hergestellten   N- (Trimethoxybenzyl)-piperazine   eine unvergleichlich höhere Abnahme der vaskulären Resistenz (aR%) zeigen, wie es aus den folgenden Tabellen ersichtlich ist, worin die Testresultate im Vergleich mit Cinnarizin aufgeführt sind. 



   Tabelle 1 (Beispiele 1 bis 13) 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Erfindungsgemäss <SEP> hergestellte <SEP> Absolute <SEP> Abnahme <SEP> der <SEP> RT,
<tb> Verbindung <SEP> vaskulären <SEP> Resistenz
<tb> R <SEP> (R'und <SEP> R"= <SEP> H) <SEP> R <SEP> (kPa <SEP> min/l)
<tb> Vergleichs
<tb> substanz <SEP> (Cinnarizin) <SEP> 0, <SEP> 387 <SEP> 19, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> p-Fluor-0, <SEP> 613 <SEP> 26, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> m-Methoxy-0, <SEP> 400 <SEP> 28, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> o-Fluor-0, <SEP> 400 <SEP> 23, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> o-Chlor-0, <SEP> 400 <SEP> 27, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> o-Methyl-0, <SEP> 440 <SEP> 24, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> m-Methyl-0, <SEP> 427 <SEP> 22, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> p-Methyl-0, <SEP> 440 <SEP> 23, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> o-Äthyl-0, <SEP> 400 <SEP> 21, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> o-Äthoxy- <SEP> 0, <SEP> 380 <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> p-Hydroxy-0, <SEP> 373 <SEP> 19,

   <SEP> 5 <SEP> 
<tb> o-Nitro-0, <SEP> 413 <SEP> 20, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> o-Methoxy-0, <SEP> 392 <SEP> 22, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> p-Methoxy-0, <SEP> 520 <SEP> 27, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 
 
Die Tabelle zeigt, dass die erfindungsgemäss hergestellten N- (Trimethoxybenzyl)-N'- (monosubsti-   tuierten-phenyl)-piperazine   eine deutlich höhere Abnahme der vaskulären Resistenz als die Vergleichssubstanz bewirken. 



   Die folgende Tabelle 2 zeigt die mittleren effektiven   EDo     und LDs.-Werte,   wie auch die therapeutischen Indizes der erfindungsgemäss hergestellten Piperazine im Vergleich mit den Cinnarizin- - Werten : 

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Tabelle 2 (Beispiele 1 bis 13) Die Berechnung der therapeutischen Indizes basiert auf den betreffenden   i. v.

   Toxizitäten :   
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> LD50
<tb> Substanz <SEP> EDse <SEP> mg/kg <SEP> LD50 <SEP> mg/kg
<tb> R <SEP> (R'und <SEP> R"= <SEP> H) <SEP> EDso <SEP> 
<tb> Cinnarizin <SEP> zum
<tb> Vergleich <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 670 <SEP> 1110
<tb> p-Fluor-0, <SEP> 37 <SEP> 580 <SEP> 1570
<tb> m-Methoxy-0, <SEP> 42 <SEP> 850 <SEP> 2010
<tb> o-Fluor-0, <SEP> 40 <SEP> 920 <SEP> 2280
<tb> o-Chlor-0, <SEP> 38 <SEP> 810 <SEP> 2130
<tb> o-Methyl-0, <SEP> 48 <SEP> 700 <SEP> 1450
<tb> m-Methyl-0, <SEP> 46 <SEP> 700 <SEP> 1520
<tb> p-Methyl <SEP> 0, <SEP> 44 <SEP> 720 <SEP> 1630
<tb> o-Äthyl- <SEP> 0,40 <SEP> 900 <SEP> 2240
<tb> o-Äthoxy- <SEP> 0,45 <SEP> 900 <SEP> 1990
<tb> p-Hydroxy-0, <SEP> 45 <SEP> 1260 <SEP> 2800
<tb> p-Nitro-0, <SEP> 50 <SEP> 650 <SEP> 1300
<tb> o-Methoxy-0, <SEP> 42 <SEP> 1150 <SEP> 2750
<tb> p-Methoxy-0,

   <SEP> 30 <SEP> 910 <SEP> 3050
<tb> 
 
Tabelle 3 (Beispiele 1 bis 13) Akute Toxizitäten LD50 (Maus oral) mg/kg 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> 24 <SEP> h <SEP> mg/kg <SEP> 14 <SEP> Tage <SEP> mg/kg
<tb> R
<tb> p-Fluor-349, <SEP> 6 <SEP> 274, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> m-Methoxy-410, <SEP> 7 <SEP> 285, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> o-Chlor-294, <SEP> 8 <SEP> 255, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> m-Methyl-452, <SEP> 5 <SEP> 310, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> p-Methyl-458, <SEP> 6 <SEP> 312, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> o-Methyl-456, <SEP> 7 <SEP> 310, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> o-Äthyl- <SEP> 456,2 <SEP> 311,0
<tb> o-Äthoxy- <SEP> 410,7 <SEP> 266,2
<tb> p-Hydroxy-306, <SEP> 2 <SEP> 244, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> o-Nitro-273, <SEP> 7 <SEP> 200, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 
 

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Tabelle 4 (Beispiele 14 bis 19)

   
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Erfindungsgemäss <SEP> hergestellte <SEP> Absolute <SEP> Abnahme <SEP> der <SEP> A <SEP> R% <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> vaskulären <SEP> Resistenz
<tb> R <SEP> (kPa <SEP> min/l)
<tb> Vergleichssubstanz
<tb> (Cinnarizin) <SEP> 0, <SEP> 387 <SEP> 19, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 1)
<tb> N- <SEP> (3,4,5-Trimethoxybenzyl)-
<tb> - <SEP> N'- <SEP> (3, <SEP> 4-dimethylphenyl)- <SEP> 
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 0, <SEP> 400 <SEP> 24, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 2)
<tb> N- <SEP> (3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxybenzyl)- <SEP> 
<tb> -N'-(3-trifluormethyl-4-chlorphenyl) <SEP> -piperazin <SEP> 0,467 <SEP> 26,3
<tb> 3)
<tb> N- <SEP> (3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxybenzyl)- <SEP> 
<tb> - <SEP> N'- <SEP> (3, <SEP> 4-methylendioxy-phenyl)- <SEP> 
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 0, <SEP> 413 <SEP> 22, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 4)
<tb> N- <SEP> (3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxybenzyl)

  - <SEP> 
<tb> -N'- <SEP> (3,4,5-trimethoxy-phenyl)-
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 0, <SEP> 400 <SEP> 21, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 5)
<tb> N- <SEP> (3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N'-
<tb> - <SEP> (3,5-di-trifluormethyl-phenyl)-
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 0, <SEP> 440 <SEP> 20, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 6)
<tb> N- <SEP> (3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxybenzyl)-N'- <SEP> 
<tb> - <SEP> (2,6-dimethyl-phenyl)-piperazin <SEP> 0,427 <SEP> 23,0
<tb> 
 
Der therapeutische Bereich der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen kann wieder als hervorragend bezeichnet werden, weil die   LD5o-Werte   in einem günstigen Bereich liegen, wie es aus den Resultaten der akuten Toxizitätstests mit der Maus nach oraler Verabreichung hervorgeht. 



   Tabelle 5 (Beispiele 14 bis 19) 
Akute Toxizität oral (Maus) LDso 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Nr. <SEP> der <SEP> Substanz <SEP> 24 <SEP> h <SEP> mg/kg <SEP> 14 <SEP> Tage <SEP> mg/kg
<tb> 1 <SEP> 347, <SEP> 9 <SEP> 263, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 328, <SEP> 3 <SEP> 283, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 312, <SEP> 1 <SEP> 296, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 347, <SEP> 7 <SEP> 347, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 300, <SEP> 1 <SEP> 280, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 347,1 <SEP> 264,7
<tb> 
 

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Tabelle 6 (Beispiele 14 bis 19) 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Nr. <SEP> der <SEP> Substanz <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> LD50 <SEP> mg/kg <SEP> Ther.

   <SEP> Index
<tb> Cinnarizin <SEP> zum
<tb> Vergleich <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 670 <SEP> 1110
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 260 <SEP> 13000
<tb> 2 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 283 <SEP> 3150
<tb> 3 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> 297 <SEP> 2700
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 350 <SEP> 7000
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 280 <SEP> 5600
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 265 <SEP> 3800
<tb> 
 
Die neuen Verbindungen werden gewöhnlich vorzugsweise in der Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze,   z. B.   in Form ihrer Hydrochloride oder Hydrobromide   od. ähnl.,   verwendet. Die Salzform ist gewöhnlich die beste Form für pharmazeutische Formulierungen. Unzählige andere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können hergestellt werden aus der freien Base oder aus andern Säureadditionssalzen,   z.

   B.   aus den Hydrochloriden, u. zw. in einer herkömmlichen Art und Weise. Ein Säureadditionssalz, sogar ein nicht pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, kann, falls gewünscht, ohne weiteres in ein anderes Salz, welches pharmazeutisch annehmbar ist, in bekannter Art und Weise übergeführt werden. Die Lösung eines beliebi- 
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 zu ergeben. Danach kann die neue Piperazin-Verbindung als Salz ausgefällt werden, vorzugsweise mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,   z. B.   mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure od. ähnl. Einige Formen der Zusammensetzungen enthalten eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung zusammen mit einem nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial als Zusatz zum aktiven Bestandteil.

   Eine grosse Vielzahl an pharmazeutischen Formen, welche für viele Arten der Verabreichung und Dosierung geeignet sind, können verwendet werden und sind dem Fachmann bekannt. 



   Die Verabreichung der aktiven erfindungsgemäss hergestellten zirkulationssteigernden Verbindung erfolgt vorzugsweise auf dem oralen oder parenteralen Wege, vorzugsweise in Form einer Zusammensetzung und einschliesslich eines pharmazeutischen annehmbaren Trägermaterials, aber auch alleine, wie im Falle der Verabreichung des aktiven Bestandteiles in Kapselform, in einer zirkulationssteigernden Menge, an Säuger, einschliesslich dem Menschen, welche solche Zirkulationssteigerungen oder Stimulationen benötigen. Im Falle von Zusammensetzungen werden die aktiven Mittel am einfachsten in der Form von solchen Zusammensetzungen verabreicht, welche etwa 0, 01 bis 67   Gew.-%,   vorzugsweise 0, 04 bis   12, 15 Gew.-%   an aktivem Bestandteil enthalten. Viele solcher Formulierungen werden bezeichnend in der US-PS Nr. 3, 402, 244 beschrieben.

   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen und deren nichttoxische Salze, vorzugsweise die Hydrochloride, können mit Vorteil für die Zirkulationsstimulierung in Mengen verwendet werden, welche denen für das bekannte Produkt Cinnarizin nahekommen, welches eine klinisch brauchbare Verbindung ist und für vergleichende Tests, wie vorhin beschrieben, verwendet worden ist, jedoch werden die Dosierungen im allgemeinen etwas verringert, mit Rücksicht auf die Überlegenheit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen gegenüber dem Cinnarizin.

   Parenterale Dosierungen sind gewöhnlich geringer als orale Dosierungen, und die Verbindungen und ihre Verabreichung können für die optimale tägliche Dosierung und die Einheitsdosierung stark variiert werden, bedingt durch die verschiedenen Körpergewichte der Patienten, deren Zustand und weiteren untergeordneten Faktoren, so dass die genaue Einheitsdosierung und die genaue tägliche Dosierung durch einen beauftragten 

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 Arzt oder Veterinär gemäss den üblichen medizinischen Prinzipien bestimmt werden muss.

   Ferner können die aktiven erfindungsgemäss hergestellten Bestandteile oder Zusammensetzungen, welche diese enthalten, sowohl zusammen mit andern physiologisch aktiven Materialien und/oder Medikamenten verabreicht werden, wie etwa Pufferungsmittel, Säure neutralisierendes Mittel, Beruhigungsmittel, Anregungsmittel, Anticholinergikum, Analgetikum   od. ähnl.   



   Die folgenden Formulierungen sind bevorzugt für alle erfindungsgemäss hergestellten pharmakologisch aktiven Verbindungen, werden aber nicht als die Erfindung einschränkend betrachtet :
Formulierung und Verabreichung
Bei der Herstellung der Präparate wird der aktive Bestandteil in einem geeigneten Träger,   z. B.   einen pharmazeutischen Träger, eingeschlossen. Beispiele für geeignete pharmazeutische Träger, welche für die Formulierung der Präparate verwendet werden können, sind Stärke, Gelatine, Magnesiumcarbonat, Lactose und Malz. 



   Auch flüssige Präparate werden verwendet. Beispiele von geeigneten flüssigen Trägermaterialien sind Äthylalkohol, Propylenglykol, Glycerin und Glukosesirup. 



   Die Anwendung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wird an Hand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert :
1. Arzneimittelkapseln
Kapseln, welche 25,50 und 100 mg als aktiven Bestandteil enthalten, wurden hergestellt. 



   Typische Mischungen für die Einkapselung : 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> 25 <SEP> mg/Kapsel
<tb> Aktiver <SEP> Bestandteil
<tb> (aus <SEP> den <SEP> Beispielen) <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Lactose <SEP> 251, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> Stärke <SEP> 129, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Total <SEP> 410, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
 
Weitere Kapselformulierungen haben vorzugsweise einen höheren Gehalt an aktiver Komponente und werden durch das folgende beschrieben :

   
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> 100 <SEP> mg/Kapsel
<tb> Aktiver <SEP> Bestandteil
<tb> (aus <SEP> den <SEP> Beispielen) <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Lactose <SEP> 306, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Stärke <SEP> 99, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Total <SEP> 510, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
 
Der ausgewählte aktive Bestandteil ist vorzugsweise mit Lactose, Stärke und Magnesiumstearat vermischt und die Mischung wird eingekapselt. 



   2. Tabletten
Eine typische Formulierung für eine Tablette enthält 50 mg an aktivem Bestandteil pro Tablette, wie im folgenden beschrieben :
Diese Formulierung kann auch verwendet werden für andere aktive Inhalte durch Einstellung des Gewichtes an Dicalciumphosphat : 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> 50 <SEP> mg/Tablette
<tb> Aktiver <SEP> Bestandteil
<tb> (aus <SEP> den <SEP> Beispielen) <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Getreidestärke <SEP> 13, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> Getreidestärke <SEP> (Paste) <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> Lactose <SEP> 79, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Dicalciumphosphat <SEP> 68, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Calciumstearat <SEP> 0,8 <SEP> 
<tb> Total <SEP> 215, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
 
Die Hilfsstoffe werden gut gemischt mit dem aktiven Bestandteil und die resultierende Mischung wird anschliessend mit Wasser als Granulierungsmittel granuliert.

   Die noch feuchten Granulate werden durch ein Sieb gebracht (innere Weite der Masche 2, 36 cm) und getrocknet. Die getrockneten Granulate werden mit Calciumstearat vermischt und gepresst. 



   3. Injizierbare   2% igue   sterile Lösungen 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> pro <SEP> cm3
<tb> Aktiver <SEP> Bestandteil
<tb> (aus <SEP> den <SEP> Beispielen) <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Konservierungsmittel, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 
<tb> 



  Chlorbutanol <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> Gew. <SEP> /Vol.
<tb> 



  Wasser <SEP> falls <SEP> nötig
<tb> 
 
Die Lösung wurde hergestellt, mittels Filtration geklärt, in Tuben oder Ampullen abgefüllt, geschlossen und in einem Autoklaven erwärmt.

Claims

PATENTANSPRÜCH : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N- (Trimethoxybenzyl)-N'-phenylpiperazinen der allgemeinen Formel EMI10.3 worin R Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Halogen, Nieder-alkyl oder Nieder-alkoxy ist, R'Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, Nieder-alkyl oder Nieder-alkoxy ist, R''Wasserstoff oder Nieder-alkoxy ist, EMI10.4 tionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass 3, 4, 5-Trimethoxybenzylamin mit einem N, N-Bis- - (2-halogenäthyl) -anilin der Formel <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 EMI11.2 geführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und/oder eines inerten Gases durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als N, N-Bis- - (2-halogenäthyl) -anilin ein N, N-Bis- (2-chloräthyl) -anilin eingesetzt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt in Form eines pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzes isoliert wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N, N-Bis- (2-halogenäthyl) -anilin der allgemeinen Formel (II) einsetzt, in der R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Trifluormethyl, Nieder-alkyl oder Nieder-alkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Hydroxy und Nitro.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N,N-Bis-(2-halogenäthyl)-anilin der allgemeinen Formel (II) einsetzt, in der R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Methyl, Methoxy, Äthyl, Äthoxy, Hydroxy, Chlor, Nitro und Trifluormethyl, R'ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trifluormethyl, Chlor, Methyl, Methoxy und Wasserstoff und R" ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methoxy und Wasserstoff.