DE2934450C2 - N-(Trimethoxybenzyl)-piperazinderivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

N-(Trimethoxybenzyl)-piperazinderivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

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DE2934450C2 DE19792934450 DE2934450A DE2934450C2 DE 2934450 C2 DE2934450 C2 DE 2934450C2 DE 19792934450 DE19792934450 DE 19792934450 DE 2934450 A DE2934450 A DE 2934450A DE 2934450 C2 DE2934450 C2 DE 2934450C2
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Description

a) ein entsprechend substituiertes N-(Phenyl)-piperazin mit 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen von 50 bis 1800C 2 bis 24 Stunden unisetzt und nach Entfernen des unlöslichen anorganischen Anteils und Abdampfen des Lösungsmittels das Reaktionsprodukt oder dessen Säureadditionssalz isoliert oder
b) ein entsprechend substituiertes N-N-Bis-(2-Ch!oräthyl)-anilin mit 3,4,5-Trimethoxybenzylamin gegebenenfalls nach Zugabe eines inerten Verdünnungsmittels 2 bis 24 Stunden auf 50 bis 2000C gegebenen-
_>5 falls in einer inerten Schutzgasatmosphäre erhitzt, die nicht umgesetzten Anteile nach Zugabe von
Alkali durch Wasserdampfdestillation entfernt und das Reaktionsprodukt oder dessen Säureadditionssalze isoliert.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die bevorzugten Säureadditionssalzc sind die Hydrochloride.
Die Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind wirksame pharmazeutische Mittel. Die Verbindungen zeigen einen durchblutungsfördernden Effekt.
Insbesondere wurden mit den erfindungsgemäßen mehrfachsubstituierten Piperazinderivaten äußerst interessante Wirksubstanzen aufgefunden, welche am Versuchstier Katze den systemischen Blutdruck durch zentralnervösen Angriff und nicht durch eine Verminderung des peripheren Widerstandes senken, womit im Gegensatz zu den bekannten ,vSympaiholytika geringere Nebenwirkungen verbunden sind. In diesem Fall wird eine Blutdruckverminderung nur in einem geringen Ausmaß unter dem Sollwert erzielt ohne orthostatische Beschwerden. Insbesondere haben die neuen mehrfachsubstituierten Trimethoxypiperazine gegenüber den übli-•ii eherweise als blutdrucksenkende Medikamente eingesetzten Λ-Sympatholytika vor allem bei höherer Dosierung den Vorzug, die bei .»-Sympatholytika ausgeprägten Nebenwirkungen wie Dysregulation, Kopfschmerz und Müdigkeit auszuschalten. Bei einer den Blutdrucksenkenden Dosierung von 0,3 bis 1,0 mg/kg werden weder Baro- noch Chemorezeptoren-Reflexe beeinträchtigt. Die orthostalische Regulation wird gehemmt.
Unter der Vielzahl der therapeutisch nutzbaren Piperazine sind aus Chemical Abstracts, Bd. 59, 1963, Ziffer 12 804 b bereits Piperazine bekannt, die jedoch aufgrund ihrer andersartigen Konstitution — nämlich auf Basis disubstituierter Piperazine — ohne Substituenten am Piperazinrest keine Berührungspunkte mit den erfindungsgemäßen trisubstituierten Piperazinen aufweisen und auch im Hinblick auf ihre adrenolytische und antihistaminische Wirksamkeit keine Rückschlüsse auf eine Verbesserung der Hirndurchblutung zulassen. Dies gilt auch für die aus Chemical Abstracts Bd. 59,1963, Ziffer 1285 e bekannten disubstituierten Piperazine, welche am Benzylrest nicht nur eine weitere — CH2-Gruppe besitzen, sondern sich auch wirkungsmäßig als Depressiva und Hypotensiva von den erfindungsgemäßen trisubstituierten Piperazinen unterscheiden. Ferner sind aus der DE-OS 25 11 022 N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-arylsubstituierte Piperazine mit einfachsubstituiertem Benzylrest bekannt. Im Gegensatz zu den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer gezielten Wirkung auf die Gehirndurchblutung werden diesen Piperazinen durchblutungsfördernde Wirkungen auf die Blutkranzgefäße W) zugesprochen.
Die durchblutungsfördernde Aktivität der erfindungsgemäßen Substanzen kann nach bekannten Methoden nachgewiesen werden. Eine von diesen ist die Messung des zerebralen Gefäßwiderstandes am Kaninchenhirn nach H. Hütten und P. Vaupel (vgl. Die Medizinische Welt 28,1567,1977).
Zu diesem Zweck wurden 0,1 ml einer 1%igen Lösung der Prüfsubstanz dem Kaninchen appliziert und die b5 aufgetretenen Änderungen am Gefäßwiderstand (R) und an der relativen Gefäßwiderstandsabnahme (JR %) registriert.
Aus dem Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 204, 37 (1973) ist zwar bereits die Verwendung von Cinnarizin als durchblutungsförderndes Mittel bekannt. Diese Verbindung wurde durch die vorstehend genannte Methode
hinsichtlich ihrer Aktivität geprüft Vergleichsprüfungen haben jedoch gezeigt, daß die erfindungsgemäßen N-(Trimethoxybenzyl)-piperazine eine unvergleichbar höhere Gefäßwiderstandsabnahme (JR %) aufweisen wie nachstehender Tabelle zu entnehmen ist
Tabelle 1
Erfindungsgemäße Verbindung
Vergleichsverbindung (Cinnarizin) Nr. 1 N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-
N'-(3,4-dimethylphenyI)-piperazin Nr. 2 N-(3,4,5-Trimethoxy-berczyl)-
N'-(3-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-piperazin Nr. 3 N-(3,4,5-Trimethoxy-bemzy!)-
N'-(3,4-methylendioxy-phenyl)-piperazin Nr. 4 N-{3,4,5-Trimethoxy-benzy])-
N'-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-piperazin Nr. 5 N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-
N'-(3,5-di-trifluormethyl-pheny[)-piperazin Nr. 6 N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-
N'-(2,6-dimethyl-phenyl)-piperazin
Der Tabelle 1 ist zu entnehmen, daß die erfindungsgemäßen N-(Trimethoxybenzyl)-piperazine eine unvergleichlich höhere Abnahme des Gefäßwidersiandes zeigen als die Vergleichssubstanz.
Die nachstehende Tabelle 2 zeigt ferner die mittleren wirksamen EDW- und LD50-WeHe sowie die therapeutischen Indices der erfindungsgemäßen Piperazine im Vergleich zur Meßgröße des Cinnarizins.
Für die Bestimmung von ED50 wurden 0,01 —0,03 und 1 %ige Lösungen der zur prüfenden Verbindungen 3 bis 4 Mäusen intravenös appliziert. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte grafisch.
Die Berechnung der LD50-Werte erfolgte mittels Probit-Analyse nach D. J. Finney (Probit-Analysis. 3. Auflage, Cambridge 1971) nach i. V. Applikation an Mäusen.
Tabelle 2
Absolute
Gefäßwiderstandsabnahme .R
(mm Hg. min/l)		 JH %
2,9
3,0		 19.3
243
3.5 26.3
3,1 22,0
3,0 21.5
3,3 20,6
3,2 23.0
Substanz Nr.
EDw mg/kg
LD50 mg/kg
Ther. Index
Cinnarizin als Vergleich 0,6 670 1110
1 0,02 260 13000
2 0,09 283 3150
3 0,11 297 2700
4 0,05 350 7000
5 0,05 280 5600
6 0,07 265 3800
Die Ergebnisse der Tabellen 1 und 2 zeigen, daß die erfindungsgeniäßen Verbindungen der wirkungsslärksten Verbindung Cinnarizin nicht nur in bezug auf den therapeutischen Index weit überlegen sind, sondern diese hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften einen überraschenden Effekt aufweisen. Verbindungen wie die erfindungsgemäße Körperklasse, welche insbesondere den systemischen Blutdruck senken im Gegensatz zu den üblichen Λ-Sympatholytika durch zentralnervösen Angriff — unter Ausschaltung der für a-Sympatholytika geltenden Nebenwirkungen — und der damit verbundenen außerordentlich günstigen Beeinflussung der Hirndurchblutung, waren bisher nicht bekannt.
Die therapeutische Breite der erfindungsgemäßen Substanzen kann als vorzüglich bezeichnet werden, da die LD50-Werte in einem günstigen Bereich liegen wie es die Ergebnisse der akuten toxikologischen Untersuchungen an der Maus nach oraler Applikation zeigen:
Tabelle 3 24 Sld. mg/kg U 14 Tage mg/kg
347,9 2633
Akute Toxikologie oral Maus LDi 328,3 283,2
Substanz-Nr. 312,1 296,0
1 347,7 347,7
2 300,1 280.2
3 347,7 264.7
4
5
6
Die Herstellung der erfindungsgemäßen N-(Trimethoxybenzyl)-piperazine kann nach zwei an sich bekannten Methoden erfolgen.
OCH3
Methode A:
A-N NH + Cl-CH2-(C )>—OCH3
OCH3 OCH3
A—n' ^N- CH2-<Jy>^-0CH3
OCH3
Äquimolare Mengen von 3.4,5-Trimethoxybenzylchlorid und dem substituierten N-Phenylpiperazin und ein säurebindendes Mittel wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triethylamin oder einen Überschuß an der basischen Reaktionskomponente löst bzw. suspendiert man in Dimethylformamid. Die Reaktion erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluß innerhalb von einigen Stunden. Man entfernt das Unlösliche durch Filtration oder Schleudern oder Dekantieren und zieht das Lösungsmittel ab. Man kristallisiert den Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel um oder, falls die Herstellung eines Säureadditionssalzes angestrebt wird, versetzt das rohe Reaktionsprodukt mit der entsprechenden Säure und kristallisiert das anfallende Salz aus einem geeigneten Lösungsmittel um.
Die Ausbeuten dieser Verfahrensweise liegen um 40—90% d. Th.
Methode B:
CH2CH2-Cl
OCH3
A —N
+ H2N-CH2-^QV-OCH3
CH2CH2-Cl
A —N N-CH2
OCH,
OCH3
OCH3
OCH,
Man erhitzt ein Mol des substituierten N-N-Bis-(2-chloräthyl)-anilins mit 1,5 bis 2,5 Mol 3,4,5-Trimethoxybenzylaminauf50-180°C.
Bei Ansätzen, die sich schlecht rühren lassen und/oder zur Dunkelfärbung neigen, verwendet man ein inertes Verdünnungsmittel wie z. B. Diphenyl oder ein hochsiedendes Kohlenwasserstoffgemisch und/oder ein inertes Schutzgas wie Stickstoff.
Nach einer Reaktionszeit von 2 bis 24 Stunden läßt man die Reaktionsmasse erkalten und nach Zugabe von Lauge destilliert man das unreagierte 3,4,5-Trimethoxybenzylamin und ggf. das Verdünnungsmittel über.
Nach einer entsprechenden Reinigung kann das Amin erneut verwendet werden. Die weitere Aufarbeitung des Reaktionsansatzes kann nach Methode A erfolgen.
Die Ausbeuten betragen 40—95% d. Th. auf das eingesetzte N,N-Bis-(2-chloräthyl)-anilin berechnet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel I
50 ml Dimethylformamid, 8.64 g 3,4,5-Trimctho\ybenzylchloricl. 7,60 g N-(3,4-Dimcthylphenyl)-piperazin und 7.00 g KjCOi werden 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Nuch Abnutschen des Unlöslichen dampft man das Filtrat /.um Trockenen, löst den Rückstand in Methanol, leitet Sul/säuregas in die Lösung und nutscht den Niederschlag ab.
Nach Trocknen erhält man 10,4 g N-pAS-Trimethoxy-bcnzylJ-N'-p^-dimethylphenylJ-piperazinhydrochloi-id.
Schmiv. 242 C.
Elementaranalyse: C berechnet: 52,39%
H 5,23%
N 5,82%
F 11,84%
Cl 7,36%
Cl- 7.36%
Elementaranalyse: C berechnet: 64,92% gefunden: 64,61%
H 7,68% 7,94%
N 6,88% 6,70%
Cl 8,71% 8,86%
Beispiel 2
3,23 g N-(3-Trifluormethyl-4-chlor-phenyl)-N,N-bis-(2-chloräthyl)-amin und 7 g 3,4,5-Trimethoxybenzylaniin werden unter ^-Atmosphäre 8 Stunden auf 120° C erhitzt. Nach Erkalten der Reaktionsmasse gibt man 50 ml π NaOH zu und entfernt das überschüssige 3,4,5-Trimethoxybenzylamin durch Wasserdampfdestillation. ι ο
Nach Trockendampfen des Reaktionsrückstandes versetzt man denselben mit Methanol und leitet Salzsäuregas in die Lösung.
Nach Abnutschen und Trocknen des erhaltenen Niederschlages erhält man 3,6 g N-(3,4,5-Trimethoxy-benzylJ-N'-p-trifluorrnethyl^-chlor-phenylJ-piperazinhydrochlorid.
Schmp.:228°C.
gefunden: 52.22%
5.20%
5.70%
11.84% 20
7.41%
7.26%
Beispiel 3
9.00 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid und 8,20 g N-(3,4-Methylendioxyphenyl)-piperazin und 10.00 g K2COj werden nach Beispiel 1 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet.
Man erhält 13,00 g N-PAS-Trimethoxy-benzylJ-N'-p^-methylendioxyphenylJ-piperazindihydrochlorid. Schmp.:235°C.
Elementaranalyse: C berechnet: 54,90% gefunden: 52,86%
H 6,14% 6,22%
N 6,09% 5,87%
Cl 15.43% 14,70%
Beispiel 4
13,50 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid, 1731 g N-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-piperazin und 15,00 g KiCOi werden nach Beispiel 1 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet.
Man erhält 10,00 g N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N'-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-piperazinhydrochlorid.
Schmp.:216°C.
Elementaranalyse C berechnet: 58,90% gefunden: 58.73%
H 7.09% 7.09%
N 5.97% 5.95%
Cl 7.56% 7,46%
Beispiel 5
9,00 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid, 11,92 g N-(3,5-di-trifluormethylphenyl)-piperazin und 10,00 g K2CO3 werden nach Beispiel 1 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet.
Man erhält 14,2 g N-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-N'-(3,5-trifluormethylphenyl)-piperazinhydrochlorid.
Schmp.:247°C.
Elementaranalyse: C berechnet: 51,31% gefunden: 51,15%
H 4.89% 4,78%
N 5,44% 536%
F 22,14% 2231%
Cl- 6.89% 6,88%
Beispiel 6
11,0 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid. 9,5! g N-(2,6-Dimethylphenyl)-piperazin und 7,00 g K2COj werden nach Beispiel 1 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet
Man erhält 8,6 g N-(3,43-Trimethoxy-benzyl)-N'-(2,6-dimethylphenyI)-piperazinhydrochlorid.
Schmp.:218°C.
Elementaranalyse
C H
N Cl
berechnet:
64,93% 7,68% 6,88% 8,73%
gefunden:
65,24% 7,84% 6,77% 8,12%
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form bekannter Formulierungen wie Tabletten, Arzneikapseln und injizierbarer Lösungen verabreicht werden.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. N-(Trimethoxybenzyl)-piperazinderivate der allgemeinen Formel
OCH3
A —N/NN —CH2-/^>—OCH3
OCH3
in der
A die 3,4-Dimethylphenyl-, S-Trifluormethyl-^chlorphenyl-, 3,4-Methylendioxy-phenyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl-^.S-Di-trifluormethyl-phenyloderZe-Dimethyl-phenylgruppe
bedeuten und deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
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