AT244987B

AT244987B - Verfahren zur Herstellung neuer Indolylalkylguanidin-Derivate

Info

Publication number: AT244987B
Application number: AT1048463A
Authority: AT
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1963-01-03
Filing date: 1963-12-30
Publication date: 1966-02-10
Also published as: ES294963A1; FR1388973A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Indolylalkylguanidin-Derivate Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolylalkylguanidine sowie deren Salze.

Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen die Formel I auf :
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in welcher R. und/oder R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Benzyloxy-, oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, n = 1 oder 2 istund R3 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellt.

Als brauchbare Säureadditionssalze dieser erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können beispielsweise genannt werden die Salze von Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Mandelsäure oder Salicylsäure.

Es wurde gefunden, dass diese Gruppe von Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften besitzt. Unter anderem wurde bei Untersuchungen mit Säugetieren eine blutdruckerniedrigende Wirkung mit besonders geringen Nebenwirkungen festgestellt, während die Toxizität dieser Verbindungen so niedrig ist, dass sie sich besonders gut zum Gebrauch in pharmazeutischen Präparaten eignen, welche zur Behandlung von hohem Blutdruck dienen.

Diese blutdruckerniedrigende Wirkung der Verbindungen nach der Erfindung ist umso überraschender, als es sich ergab, dass bei ähnlichen Untersuchungen die bekannte Verbindung der Formel II :
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(Beilstein 22, II, 348) gerade eine Blutdruckerhöhung verursachte.

Gegenüber andern bekannten Guanidin-Abkömmlingen, welche eine hypotensive Wirkung aufweisen wie z. B. dem bekannten Guanethidin der Formel III :
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haben die Verbindungen nach der Erfindung den Vorteil, dass keine oder nahezu keine Blutdruckerhöhung unmittelbar nach dem Verabreichen der neuen Verbindung der Blutdruckerniedrigung vorangeht.

Es wurde weiter gefunden, dass beim Verabreichen der neuen Verbindungen das Elektrokardiogramm bei den Probetieren keine Unregelmässigkeiten zeigt.

Eine starke blutdruckerniedrigende Wirkung weisen insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I und deren Salze auf, bei denen R2 ein Wasserstoffatom, Ri eine Methoxy- oder eine Hydroxygruppe, n-2 und R ; ; eine Äthylgruppe sind.

Die günstigste Kombination von Eigenschaften hat die Verbindung der Formel IV :
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und deren Salze, welche Verbindung eine gute blutdrucksenkende Wirkung ohne einen vorangehenden Blutdruckanstieg und mit einer leichten Bradycardie und einer niedrigen Toxizität aufweist. Die Salze dieser Verbindungen haben eine sehr gute chemische Stabilität. Eine interessante spasmolytische Wirkung wurde z.

B. für die Verbindung der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom, Ri eine Benzyloxygruppe und R ; eine Äthylgruppe ist, aufgefunden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Indolylalkylguanidine besteht darin, dass ein Amin der Formel V :
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worin R"R"R, und n die vorstehend angeführte Bezeichnung haben, oder dessen Salze mit Cyanamid oder mit einem reaktiven Derivat von Cyanamid der Formel VI :
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oder einem Salz desselben umgesetzt wird, in welcher Formel X ein durch die Aminogruppe leicht zu ersetzender Rest ist. Als derartige Reste können beispielsweise genannt werden :-0-Alkyl-oder - S-Alkyl-Reste, vorzugsweise Methoxy-, Äthoxy-, Methylthio- oder Äthylthiogruppen oder eine H02S-Gruppe.

Als andere, leicht ersetzbare Gruppen X können erwähnt werden : heterozyklische Gruppen, welche mindestens zwei Stickstoffatome im Ring enthalten, von denen ein Stickstoffatom an dem Kohlenstoffatom der Amidingruppe gebunden ist, z. B. eine gegebenenfalls mit niedrigeren Alkylgruppen substituierte Pyrazolyl-, Imidozolyl-, Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe.

Gute Resultate ergeben sich z. B. bei Verwendung reaktiver Cyanamid-Abkömmlinge der Formel VI, wobei X ein Dialkyl-Pyrazolylrest der Formel VII ist.
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Die am Pyrazol-Ring hängenden Alkylgruppen sind vorzugsweise Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Man lässt z. B. ein Amin der Formel V mit einem Säureadditionssalz, z. B. dem Salzsäure-,
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der Formel I gebildet wird. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Alkohol z. B. Äthanol oder Methanol, Dimethylformamid, oder Gemischen aus diesen oder andern für die Reaktion inerten Lösungsmitteln.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen nach der Erfindung mit einer guten Ausbeute erhalten werden können, wenn man ein Amin der Formel V oder ein Salz desselben mit Cyanamid reagieren lässt. Vorzugsweise wird ein Salz des Amins mit einer starken Säure, wie z. B. Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder

Pikrinsäure, verwendet. Die Reaktion lässt sich ohne Lösungsmittel durchführen, indem die Reaktionskomponenten gemeinsam geschmolzen werden, aber die Verwendung eines Lösungsmittels ist vorzuziehen. Als solche Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser, Alkohol, wie z. B. Methanol oder Äthanol, Chlorbenzol, oder Dimethylformamid oder Gemische solcher Lösungsmittel.

Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen 20 C und 2000 C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Es ist auch möglich, die Reaktion derart durchzuführen, dass das Cyanamid in dem Reaktionsmedium zunächst durch die Reaktion von Kalkstickstoff (CaCN2) mit dem Lösungsmittel erzeugt wird.

Vorzugsweise wird ein reichlicher (2- bis lOfacher) Überschuss an Cyanamid verwendet, da bei der Reaktion ein Teil des Cyanamids der Reaktion entzogen wird, da in einer Nebenreaktion auch Dicyandiamid gebildet wird.

Nach der Addition des Cyanamids an das Salz des Amins der Formel V wird unmittelbar ein Salz des Indolylalkylguanidins der Formel I erhalten, das als solches nach bekannten Verfahren aus dem Reaktiongemisch abgeschieden werden kann. Nach bekannten Verfahrensweisen kann aus diesem Salz die freie Base gebildet werden, z. B. indem das Salz in Wasser gelöst, dieser wässerigen Lösung Alkali zugesetzt und dann mittels einer nicht mit Wasser mischbaren, organischen Flüssigkeit die freie Guanidinbase extrahiert wird.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze können nach an sich bekannten Methoden in eine therapeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht werden. Auf diese Weise werden neue pharmazeutische Präparate erhalten, die durch ihren Gehalt an mindestens einer der neuen erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen in einer Konzentration von 1 bis 1500 mg pro Dosiereinheit gekennzeichnet sind.

Beispiele dieser pharmazeutischen Präparate sind : Injektionsflüssigkeiten, Tropfen, Pulver, Pillen, Suppositorien, Tabletten und Dragées.

Für die Herstellung dieser Präparate lassen sich die üblichen Techniken und Materialien verwenden.

Für die Herstellung von Injektionsflüssigkeiten werden z. B. wässerige Lösungen von Salzen der neuen Guanidine in einer Konzentration von l bis 50 mg pro ml verwendet, die mittels Kochsalz mit Blut isotonisch gemacht sind. Es können auch Gemische aus Wasser und Alkoholen z. B. Glycerin oder Benzylalkohol als flüssige Verdünnungsmittel benutzt werden.

Die festen pharmazeutischen Formen werden auf übliche Weise dadurch hergestellt, dass der aktive Stoffin feste, pharmazeutische Trägermaterialien, z. B. Milchzucker, Pulverzucker, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gummi arabicum, Gelatine, Kalziumphosphat und/oder Titandioxyd aufgenommen und das Gemisch in Dragéeform gebracht wird.

Beispiel 1 : l-Äthyl-l- [2- (5-methoxyindol-3-yl) äthyl] guanidinhydrochlorid.
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Eine Lösung von 19, 62 g N-Äthyl-5-methoxytryptamin in 100 ml absolutem Äthanol wurde vorsichtig mit alkoholischer Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 4 angesäuert. Nach Zusatz von 42, 0 g Cyanamid wurde die Lösung 16 h gekocht. Nach Abkühlung wurde das auskristallisierte Dicyandiamid abgesaugt und dreimal mit 50 ml absolutem Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und mit absolutem Äther verdünnt, bis die Lösung gerade noch nicht trübe war. Nach einigen Stunden Stehen im Eisschrank wurde der auskristallisierte Stoff abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschen. Die Ausbeute betrug 20, 66 g (Schmelzpunkt 182 bis 188 C).

Nach dem Umkristallisieren aus 100 ml n. Butanol wurden 18, 44 g l-Äthyl-l- (2- (5-methoxyindol-
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äthyl] guanidinhydrochlorid0, 30 g des Hydrochlorids von Beispiel 1 wurden im 4 ml Wasser gelöst, worauf 4, 0 g Ammoniumnitrat zugesetzt wurden. Das Nitrat des Guanidins kristallisierte aus. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen an der Luft hatte der Stoff ein Gewicht von 0, 32 g. Schmelzpunkt 170-177 C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Alkohol/Äther ergab sich eine Menge von 0, 24 g mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 183, 5 C.

Beispiel 3 : l-Äthyl-l- [2- (5-methoxyindol-3-yl) äthyl] guanidinbenzoat.

0, 15 g des Hydrochlorids von Beispiel 1 wurden in l ml Wasser gelöst, worauf 0, 60 g Natriumbenzoat zugesetzt wurden. Es wurde eine klare Lösung erhalten, aus welcher das Guanidinbenzoat nach Kratzen kristallisierte. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen an der Luft hatte der Stoff ein Gewicht von 0, 20 g. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol/Äther wurden 0, 13 g erhalten mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146 C.

B eispiel 4: 1-Butyl-1-[2-(5-methoxyindol-3-yl)äthyl] guanidinhydrochlorid.
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Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wurde N-Butyl-5-methoxytryptamin (Kpo, 2=160-164 ; Fp=57-68 C)-das durch Reaktion von 5-Methoxytryptamin mit Butyrylchlorid und darauffolgende Reduktion des Amids mit LiAlH4 erhalten war-durch Behandlung mit Cyanamid in das entsprechende Guanidinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 187, 5 bis 190 C umgewandelt.

Beispiel 5 : l-Isopropyl-1- [2- (5-methoxyindol-3-yl) äthyl] guanidinhydrochlorid.
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Durch Reaktion von 5-Methoxyindol-3-glyoxylolchlorid mit Isopropylamin in Äther wurde N-Isopropyl-5-methoxyindol-3-glyoxylamid (Schmelzpunkt 216-2180 C) erhalten, das mit LiAlH4 zu N-Isopropyl-5-methoxytryptamin reduziert wurde. Nach dem in Beispiel l beschriebenen Verfahren wurde dieses Amin in das entsprechende Guanidinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 180 C umgewandelt.

Beispiel 6 : l- [2- (5-Methoxyindol-3-yl) äthyl]-l-methyIguanidinhydrochlorid.
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Nach dem in Beispiel l beschriebenen Verfahren wurde 5-Methoxy-N-methyl-tryptamin in das entsprechende Guanidinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 223, 5 C umgewandelt.

Beispiel 7 : 1-[2-(5-Benzoyloxyindol-3-yl)äthyl]-1-äthylguanidinhydrochlorid.
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Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde 5-Benzyloxy-N-äthyltryptamin in das ent-
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5 C2, 00 g 1-[2- (5-Benzyloxyindol-3-yl) äthyl]-1-äthylguanidinhydrochlorid wurden in 40 ml absolutem Äthanol gelöst und nach Zusatz von 2, 5 ml 1 % PdCl2-Lösung und 0, 25 g Aktivkohle bei Zimmertemperatur und 1, 1 Atmosphären Druck hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Nach Waschen mit Äther wurde der zum grössten Teil feste Rückstand mit 20 ml n-Butanol erwärmt. Nach Abkühlung wurde der feste Stoff abgesaugt und mit kaltem n-Butanol gewaschen.

Die Ausbeute betrug 1, 28 g (Schmelzpunkt 214-216, 5 C).

Beispiel9 :1-[2-(5-Äthoxyindol-3-yl)äthyl]-1-äthylguanidinhydrochlorid.

Aus 5-Äthoxyindol wurde mit Oxalylchlorid das 5-Äthoxyindol-3-glyoxyloylchlorid (Schmelzpunkt 125-133 C unter Zersetzung) gebildet. Dieses Säurechlorid wurde mit 33% wässeriger Äthylamin-
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Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde N-Äthyltryptamin in das entsprechende Guanidinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 219 C umgewandelt.

Beispiel 11 : l-Äthyl-1- [ (5-methoxyindol-3-yl) methyl] guanidinhydrochlorid.
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a) 3- (Äthylaminomethyl)-5-methoxyindol.

Einer Lösung von 5, 04 g 5-Methoxyindol-3-carboxaldehyd in 150 ml Äthynol wurden 0, 40 g Adams Katalysator und 10 ml 33% Äthylamin-Lösung in Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde hydriert. Nach dem die Wasserstoff aufnahme beendet war, wurde die Lösung filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum bei etwa 40 C eingedampft, bis der Alkohol entfernt war. Das auskristallisierte Amin wurde in 150 ml Äther aufgenommen. Die Lösung wurde dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen und über NA, SO, getrocknet, worauf der Äther im Vakuum abgedampft wurde. Der Rückstand (5, 1 g) wurde in das Salzsäuresalz umgewandelt, indem er in 15 ml absolutem Äthanol gelöst und bis zu einem pH von 4 mit alkoholischer Salzsäure angesäuert wurde. Die Lösung wurde mit absolutem Äther so weit verdünnt, dass gerade noch keine Trübung entstand.

Es kristallisierten 4, 51 g Hydrochlorid von 3- (Äthylaminomethyl)-5-methoxyindol mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 161 C aus. Nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-ÄtherGemisch wurden daraus 4, 16 g mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 167, 5 C erhalten. b) 1-Äthyl-1-(5-methoxyindol-3-yl)methylguanidinhydrochlorid.

Einer Suspension von 5,40 g 3-(Äthylaminomethyl)-5-methoxyindolhydrochlorid in 25 ml absolutem Äthanol wurden 11, 0 g Cyanamid zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 h gekocht und nach Abkühlung wurde das auskristallisierte Dicyandiamid abgesaugt und dreimal mit 10 ml absolutem Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und mit absolutem Äther so weit verdünnt, dass gerade noch keine Trübung entstand. Es kristallisierten 1, 72 g Reaktionsprodukt aus mit
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Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde N-Äthyl-5,6-dimethoxytryptamin in das entsprechende Guanidinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 1910 C umgewandelt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Indolylalkylguanidin-Derivate der Formel I EMI6.1 worin Rl und/oder R2 ein Wasserstoff atom, eine Hydroxy-, eine Benzyloxy- oder eine Alkoxy-Gruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, n = 1 oder 2 ist und R3 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel V EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 eine HO, S- oder eine heterozyklische Gruppe, welche mindestens zwei Stickstoffatome im Ring enthält, von denen eines an der Amidingruppe gebunden ist, oder einem Salz desselben umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel EMI6.6 worin die Alkylgruppen 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, oder ein Salz desselben verwendet wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung ein Amin der Formel V, worin Ri eine Hydroxy- oder Methoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom, n = 2 und Rg eine Äthylgruppe sind, verwendet wird.