AT363074B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-amino-niedrig-alkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazolen und ihren salzen - Google Patents

Description

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   3, 4-diphenyl-1H-pyrazolen,Rosenthal, Arch. Intern. Pharmacodynamie, 96, 220-230 (1953) beschreibt   1- (2-Aminoäthyl) -     - 3, 5-diphenyl-lH-pyrazol   mit lokalanästhetischer Wirkung ; Grandberg et al,   Zh. Obsch. Khim. 31,   3700-3705 (1961)   ; O. A. 57,   9839 (1957) beschreiben   1- (3-Aminopropyl)-3, 5-diphenyl-1H-pyrazol   ohne eine Verwendungsangabe zu geben ; Torf et al, Biol. Aktivn. Soedin, Akad. Nauk SSR, 1965, 171-174, C. A. 63,16329d (1965) beschreiben   1- (2-Diäthylaminoäthyl)-3, 5-diphenyl-lH-pyrazol,   ohne eine Verwendungsmöglichkeit   anzugeben ; Jenes   et al., J.

   Org.   Chem.   19, 1428-1434 (1954) beschreiben verschiedene   1- (2-Aminoäthyl) -3-phenyl-1H-pyrazole,   die untersucht wurden und sich als gastrosekretorische Stimulantien und histaminische Mittel inaktiv erwiesen haben und Büchi et al, Helv. Chim. Acta, 38, 670-679 (1955) beschreiben   1- (2-Dimethylaminoäthyl) -3-phenyl-4-methyl-     - IH-pyrazol,   dem eine analgetische Wirksamkeit zugeschrieben wird. 



   Bisher liess sich jedoch kein Hinweis auf. die erfindungsgemäss herstellbare Gruppe von   1-Amino-niedrig-alkyl-3, 4-diphenyl-1H-pyrazolen   finden, die ihren Strukturmerkmalen eine nützliche antidepressive und analgetische Wirkung verdanken. 



   Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel 
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 stellt, sind besonders geeignet als antidepressive Mittel, wohingegen solche, worin n die Bedeutung von 3 hat und N=B Amino oder Diäthylamino darstellt, als analgetische Mittel wirksam sind. 



   Die Verbindungen der Formel (I) werden gemäss der Erfindung durch Reduktion eines W- [1-(3,4-Diphenyl-1H-pyrazolyl)]-niedrig-alkanamid mit der Formel   (II),   worin N=B die vorstehend angegebene Bedeutung hat und n'die Bedeutung von 2 hat mit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid hergestellt : 
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Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise in Dioxan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von   etwa -lODe   bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

   Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) werden durch Umsetzung von 3, 4-Diphenyl-pyrazol mit einem niedrig-Alkylacrylat in Anwesenheit einer starken Base, Verseifen des resultierenden Esters, Umwandlung der resultierenden Säure in das entsprechende Säurechlorid und Umsetzung des letzteren mit einem geeigneten Amin in Anwesenheit eines Säureakzeptors,   z. B.   von Pyridin, hergestellt. 



   Wie vorstehend angezeigt, wird zur Herstellung der Endprodukte der Formel   (I)   eine Alkylierung von 3, 4-Diphenylpyrazol durch Michael-Addition eines niedrig-Alkylacrylats durchgeführt, wie schematisch in folgendem Diagramm dargestellt ist : 

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 worin n und N=B die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen. Aus dem vorstehenden Schema ist ersichtlich, dass diese Alkylierung zur Bildung eines Gemisches der 3, 4-Diphenyl- und 4, 5-Diphenylprodukte führt. Dieses Gemisch resultiert aus der Alkylierung von einer der beiden möglichen tautomeren Formen des Diphenylpyrazol-Ausgangsmaterials. Allgemein gesehen führt die Alkylierung mit einem niedrig-Alkylacrylat zu etwa 85% des gewünschten   3,   4-Diphenylisomeren. 



  Auf jeden Fall müssen die 3, 4- und 4, 5-Isomeren an irgendeinem Punkt der Gesamtsynthese getrennt werden. 



   Die Struktur-Zuordnung der 3, 4- und   4, 5-Diphenylisomeren   erfolgt auf der Basis ihrer Ultra-   violett- und NMR-Spektren   sowie auf Grund ihres Verhaltens bei der Gaschromatographie. So lässt sich eine beständige und unzweideutige Beziehung zwischen den Isomeren im Ultraviolett-Spektrum 
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 Darüberhinaus sind die Extinktions-Koeffizienten im allgemeinen für das 227/252 Glied des Paares höher. So können die Ultraviolett-Spektren zur Identifizierung eines Isomeren verwendet werden, sobald einem speziellen Isomeren der gesamten Reihe eine bestimmte Struktur zugeordnet wurde. 



   Eine derartige Zuordnung kann unter Anwendung der NMR-Daten erfolgen. Elguero und Jacquier [J. Chim.   Phys.   63, 1242 (1966) ] haben gezeigt, dass in stark polaren Lösungsmitteln, beispielsweise Hexamethylphosphordiamid das Proton in der 3-Stellung eine Reihe von   1, 4-disubsti-   tuierten Pyrazolen jeweils feldaufwärts vom Proton in 5-Stellung fiel. Wendet man dies auf die vorliegende Reihe an, so können die   3, 4-Diphenylsubstituenten   der Reihe mit UV-Maxima bei 227/ 
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 wird und die feldaufwärts liegende Absorption von der 3-Stellung nicht vorliegt. Umgekehrt erhält man die gleiche Absorption feldauf von dem Proton in 3-Stellung für das   4, 5-Diphenylisomere,   während die feldab liegende Absorption von dem Proton in 5-Stellung nicht vorhanden ist. 



   In den NMR-Spektren geht eine völlig regelmässige unvorhersagbare Beziehung zwischen den Gliedern eines Paares auch aus den chemischen Verschiebungen der Methylenprotonen in Nachbarschaft zu den Stickstoffatomen in der 1-Stellung des Pyrolringes hervor. Das   3, 4-Diphenylisomere   findet sich immer feldabwärts des   4, 5-Diphenylisomeren.   



   Schliesslich spiegeln die Retentionszeiten der Isomeren bei der Gaschromatographie die vorstehende Zweiteilung, die aus den Spektraldaten hervorgeht wider, wobei das 3, 4-Isomere in allen Fällen die längere Retentionszeit aufweist. 



   Wegen der Anwesenheit einer basischen Aminogruppe reagiert die durch die Formel   (I)   dargestellte freie Basenform mit organischen und anorganischen Säuren unter Bildung von Säureadditionssalzen. Die Säureadditionssalzformen werden aus jeglichen organischen oder anorganischen Säuren hergestellt. Man erhält sie in üblicher Weise, beispielsweise entweder durch direktes Vermischen der Base mit der Säure oder, falls dies nicht geeignet ist, durch Auflösen von entweder der Base und der Säure, getrennt in Wasser, oder einem organischen Lösungsmittel und Vermischen der beiden Lösungen oder durch Auflösen von sowohl der Base als auch der Säure zusammen in einem Lösungsmittel.

   Das resultierende Säureadditionssalz wird durch Filtrieren isoliert, wenn es in dem Reaktionsmedium unlöslich ist oder durch Verdampfen des Reaktionsmediums, wobei das Säure- 

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 additionssalz als Rückstand verbleibt. Die Säurereste oder Anionen dieser Salzformen sind selbst weder neu noch kritisch und können daher jegliches Säureanion oder jede säureartige Substanz sein, die zur Salzbildung mit der Base geeignet ist. 



   Beispiele für Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen sind Ameisensäure, Essigsäure,
Isobuttersäure,   a -Mercaptopropionsäure,   Trifluoressigsäure,   Äpfelsäure,   Fumarsäure, Bernstein- säure, Succinamidsäure, Gerbsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Brenzschleimsäure,   Citronensäure,   Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Zuckersäure, Ascorbinsäure, Penicillin,
Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure, Anthranilsäure, Cholsäure,
2-Pyridincarbonsäure, Pamoasäure,   3-Hydroxy-2-naphthoesäure,   Picrinsäure, Chinasäure, Tropa- säure, 3-Indolessigsäure, Barbitursäure, Sulfaminsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Isäthionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Butylarsonsäure, Methanphosphonsäure, saure Harze,

   Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff- säure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Arsensäure   u. dgl.   



   Alle Säureadditionssalze sind als Quellen für die freie Basenform durch Reaktion mit einer anorganischen Base geeignet. Es ist so ersichtlich, dass falls eines oder mehrere der Charak- teristika, wie Löslichkeit, Molekulargewicht, physikalische Erscheinungsform, Toxizität   od. dgl.   einer bestimmten Base oder eines Säureadditionssalzes davon diese Form für den jeweiligen Ge- brauchszweck ungeeignet machen, sie leicht in eine andere geeignetere Form umgewandelt werden kann. Für pharmazeutische Zwecke werden selbstverständlich Säureadditionssalze von relativ atoxischen pharmazeutisch brauchbaren Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure,
Weinsäure u. dgl. verwendet. 



   Wie vorstehend aufgezeigt, haben sich bei pharmakologischen Standarduntersuchungen die
Verbindungen der vorstehenden Formel (I), worin n die Bedeutung von 3 hat und N=B Methylamin oder Dimethylamino bedeutet sowie deren Säureadditionssalze als nützliche antidepressive Mittel erwiesen, wohingegen sich die Verbindungen der vorstehenden Formel   (I),   worin n die Bedeutung von 3 hat und N=B Amino oder Diäthylamino bedeutet und solche, worin n die Bedeutung von 2 und N=B Diäthylamino darstellt, als Analgetika geeignet erwiesen haben. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können in gleicher Weise wie übliche Antidepressiva und Analgetika verabreicht werden, d. h. entweder parenteral oder oral in jeglicher üblichen pharmazeutischen Form, wie beispielsweise in der Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln u. dgl. 



   Die günstigen Eigenschaften der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurden durch pharmakologische Standard-Testmethoden demonstriert, die vom Durchschnittsfachmann durchgeführt werden können, so dass die jeweilige Bestimmung der numerischen biologischen Daten ohne grossen experimentellen Aufwand zugeordnet werden kann. 



   Die zur Bestimmung der antidepressiven Wirksamkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen angewendete Methode wird wie folgt beschrieben : Männliche Mäuse (Swiss-Webster von Taconic Farms, mit einem Gewicht von 19 bis 24 g wurden in vier Gruppen von jeweils 9 bis 10 Mäusen aufgeteilt. An die ersten drei Gruppen wurden Testverbindungen in den jeweiligen Dosierungen von 64,16 bzw. 4 mg/kg, gelöst entweder in Wasser als wasserlösliche Säureadditionssalze oder als Suspension in 1% Tragantgummi verabreicht.

   Die vierte Gruppe erhielt lediglich den Träger. 4 h nach der Medikation wurden alle Kontroll- und Testtiere mit 50 mg/kg (i.   p.)   Tetrabenazin mediziert und in einen Photozellen-Aktivitäts-Käfig beschrieben von Harris et al, Psycho.   Sci.,     ,   267 (1966) ], ausgerüstet mit einem Digitalzähler zur Aufnahme der Anzahl der Vorgänge, bei denen ein Lichtstrahl, der auf eine Photozelle fiel, während der Testperiode unterbrochen wurde, eingebracht. 30 min nach der Tetrabenazin-Verabreichung wurden die Photozelleneinheiten aktiviert und die Photozellenzählung während einer Dauer von 50 min durchgeführt.

   Die Verbindungen wurden anschliessend als entweder aktiv oder inaktiv bezeichnet, wobei die Aktivität als ein beträchtlicher Unterschied   (0,   05 Niveau oder darunter, zweizählig bzw. "two-tailed") zwischen den Photozellenzählungen an den mit den Mitteln behandelten Gruppen und den Kontrollgruppen nach dem Kruskal-Wallis statistischen Wahrscheinlichkeitstest definiert wurde. 



   Die zur Bestimmung der analgetischen Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen verwendeten Methoden wurden in der Literatur beschrieben : Der durch Acetylcholin indu- 

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 zierte abdominale Konstriktionstest, der einen primären analgetischen Klassierungstest zur Messung der Fähigkeit eines zu untersuchenden Mittels zur Unterdrückung der durch Acetylcholin induzierten abdominalen Konstriktion bei Mäusen darstellt und von Collier et al, Brit. J. Pharmacol. Chemo- therap. 32, 295 (1968) beschrieben wurde. 



   Die Strukturen der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurden nach den Synthese- methoden, durch Elementaranalyse und durch Ultraviolett-, Infrarot- und kernmagnetische Resonanz- spektren bestimmt. Der Verlauf der Reaktionen und die Homogenität der Produkte wurden durch
Dünnschichtchromatographie überwacht. 



   Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die Schmelzpunkte sind, falls nicht anders angegeben, nicht korrigiert. 



   Herstellung Zwischenprodukt :
Zu einer Lösung von 28 g (0, 127 Mol) 3, 4-Diphenylpyrazol in 130 ml Dioxan fügte man
11 ml Triton B. Die Lösung wurde anschliessend tropfenweise bei Raumtemperatur mit 45 ml Methyl- acrylat während etwa 15 min versetzt. Das Gemisch wurde 1 h 45 min weiter gerührt, mit Essig- säure auf den   PH -Wert 5, 5   angesäuert und anschliessend auf Eis gegossen. Das Gemisch wurde anschliessend mit 200 ml Äthylacetat und etwa 1 Teelöffel Natriumchlorid behandelt, geschüttelt und filtriert, um die unlösliche Ausfällung zu entfernen. Die organische Schicht wurde aus dem Filtrat abgetrennt und die wässerige Schicht zweimal mit Äthylacetat extrahiert.

   Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat und anschliessend mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockne verdampft, wobei man 40 g eines Gemisches von   Methyl-ss- [l- (3, 4-diphenyl-lH-pyrazolyl)-] -propionat und   Methyl-ss-   [1- (4, 5-diphenyl-1H-pyrazolyl) ]-propionat in Form   eines Öls erhielt. 



   Das erhaltene rohe Gemisch wurde in etwa 80 ml Methanol gelöst, die Lösung wurde mit 130 ml einer   2-n-Lösung   von Kaliumhydroxyd in Methanol behandelt, worauf 2 h unter Rückfluss erwärmt wurde. Die Masse des Lösungsmittels wurde anschliessend im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Äthylacetat behandelt. Beim Kühlen bildete sich aus dem Gemisch eine weisse Masse, die mit Wasser trituriert und deren PH-Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt wurde.

   Das feste Material wurde durch Filtrieren gewonnen unter Bildung von 40, 1 g eines Gemisches, das im wesentlichen aus etwa 85%   ss - [ 1- (3, 4-Diphenyl-1H-   -pyrazolyl)   pyrazolyl)]-propionsäure   und 15%   ss - [1- (4, 5-Diphenyl-1H-pyrazolyl) ] -propionsäure bestand.   Das rohe Material wurde mit Acetonitril aufgeschlämmt und filtriert unter Bildung von 30, 1 g des rohen 3, 4-Diphenyl-isomeren vom F. = 184, 5 bis 187 C. 



   Letzteres (7 g, 0, 024 Mol) wurde in 50 ml Chloroform aufgeschlämmt und die Aufschlämmung wurde zu 3, 22 g (0, 027 Mol) Thionylchlorid gefügt. Das Gemisch wurde etwa 1 h unter Rühren unter Rückfluss erwärmt, anschliessend mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum von dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und 
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 Zugabe konnte sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, wurde anschliessend 1 h unter Rückfluss erwärmt und in 150 ml Eiswasser gegossen und in drei Anteile von jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser und anschliessend mit 10% Kaliumcarbonat und schliesslich mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne gebracht und ergaben 6 g eines blassgelben Öls.

   Dieses wurde an 500 g Siliciumdioxydgel in Äthylacetat unter Eluieren mit Äthylacetat chromatographiert. Nach Entfernen von etwa 750 mg Material wurde das Eluieren mit 5% Methanol in Äthanol fortgesetzt unter Bildung 
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 pionamid in Form einer gelben gummiartigen Masse bestand. 



   Herstellung Endprodukt :
Beispiel : Zu einer gerührten Aufschlämmung von 0, 42 g (0, 011 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 3, 5 g (0, 011 Mol)   ss -[1- (3, 4-Diphenyl-1H-pyrazolyl) ]-N, N-dimethyl-   propionamid gefügt und das Gemisch wurde gerührt und etwa 18 h unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend durch vorsichtigen Zusatz von 0, 4 ml Wasser gefolgt von 0, 6 ml   10% igem   Natriumhydroxyd und anschliessend von 1 ml weiterem Wasser zersetzt. Das Gemisch 

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 wurde 1 h gerührt, anschliessend filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand, der aus 3, 0 g eines gelben Öls bestand, wurde in Isopropylacetat gelöst und die Lösung wurde mit 4 ml einer 6n-Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt.

   Der Feststoff, der sich abschied, wurde gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert, das eine weitere Menge an Chlorwasserstoff in Äthanol enthielt. Man erhielt so   1,   2   g 1-[3- (N, N-Dimethylamino) -propyl]-   
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Die beim anti-Tetrabenazin-Test (TB), beim Acetylcholin-Test (Ach) und beim Test (PPQ) mit den neuen 3,4-Diphenyl-Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

   Alle Dosierungen sind in Milligramm je Kilogramm (mg/kg) angegeben. 
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<tb> 
<tb> n <SEP> N=B <SEP> TB <SEP> Ach <SEP> PPQ
<tb> 3 <SEP> NH <SEP> : <SEP> inaktiv <SEP> (a) <SEP> EDso=l1 <SEP> (s. <SEP> c.) <SEP> - <SEP> 
<tb> 3 <SEP> NHCH. <SEP> aktiv/16, <SEP> 64
<tb> inaktiv/4
<tb> 3 <SEP> N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> aktiv/4, <SEP> 8, <SEP> 16 <SEP> 
<tb> inaktiv/2
<tb> 3 <SEP> N <SEP> (C <SEP> : <SEP> Hs) <SEP> 2 <SEP> inaktiv <SEP> (a) <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> =2, <SEP> 2 <SEP> (s. <SEP> c.) <SEP> - <SEP> 
<tb> 

Claims (1)

1. a) untersucht bei 4,16 und 64 mg/kg (p. o.) PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Amino-niedrig-alkyl-3, 4-diphenyl-1H-pyrazolen der Formel EMI5.3 worin n die Bedeutung von 3 hat und N=B Amino, Methylamin, Dimethylamino oder Diäthylamino darstellt, oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.4 worin N=B obige Bedeutung hat und n'die Bedeutung von 2 hat, zur Herstellung einer Verbindung, worin n die Bedeutung von 3 hat, mit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon umwandelt.