NO147108B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1-amino-lavere-alkyl-3,4-difenyl-1h-pyrazoler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av 1-amino-lavere-alkyl-3,4-difenyl-lH-pyrazoler som kan brukes som midler mot depresjoner og som smertestillende midler..

Rosenthal, Arch.Intern.Pharmacodynamie, 96, 220-230

(1953) beskriver at 1-(2-aminoetyl)-3,5-difenyl-lH-pyrazol har lokal smertestillende aktivitet: Grandberg et al., Zh.Obsch.

Khim. 31, 3700-3705 (1961), CA.57, 9839 (1957) beskriver at 1-(3-aminopropyl)-3,5-difenyl-lH-pyrazol ikke har noen anvendbarhet, mens Torf et al., Biol. Aktivn. Soedin, Akad. Nauk SSR,

1965, 171-174 , CA. 63, 16329d (1965) beskriver l-(2-dietyl-aminoetyl)-3,5-difenyl-lH-pyrazol, men det er ikke angitt noen anvendbarhet for 1-(2-dietylaminoetyl)-3,5-difenyl-lH-pyrazol, og Jones et al., J.Org.Chem.19, 1428-1434 (1954) beskriver at forskjellige 1-(2-aminoetyl)-3-fenyl-lH-pyrazolet ble prøvet og funnet inaktive som stimulerende midler for magesaft og histamin-isk virkning, mens Biichi et al., Heiv. Chim. Acta., 38, 670-679

(1955) at man ikke har funnet noen smertestillende aktivitet for 1-(2-dimetyl-aminoetyl)-3-fenyl-4-metyl-lH-pyrazol.

Såvidt man vet er det hittil ikke beskrevet eller antydet at den spesifikke gruppe av l-amino-lavere-alkyl-3,4-difenyl-lH-pyrazoler som her er beskrevet, har en ønskelig smertestillende aktivitet og en ønskelig aktivitet mot depresjoner, noe som skyldes visse presise strukturelle trekk.

Foreliggende oppfinnelse angår således fremstilling av forbindelser med følgende formel

og betegnes kjemisk som 1-/3-(N=B)-propyl7_ og 1-/2-(N=B)-etyl/-3,4-difenyl-lH-pyrazoler hvor n er 2 og N=B er dietylamino, eller hvor n er 3 og N=B er amino, metylamino, dimetylamino eller dietylamino. De forbindelser hvor n er 3 og N=B enten er dimetylamino eller metylamino er spesielt brukbare som anti-depresive midler, mens de hvor n er 3 og N=B er amino eller dimetylamino og de hvor n er 2 og N=B er dietylamino, er brukbare som smertestillende midler. Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man (a) reduserer med et alkalimetallaluminiumhydrid en forbindelse med formelen: hvor n<1> er 2, hvorved man oppnår en forbindelse hvor n er 3; (b) reduserer med hydrogen i nærvær av ammoniakk, metylamin, dimetylamin eller dietylamin over en katalysator, en forbindelse med formelen: hvor n' er n-1; (c) omsetter en forbindelse med formelen: hvor Ts er toluensulfonyloksy, med et amin, H-N=B; (d) omsetter et salt av en sterk base av en forbindelse med formelen:

med et halogen-lavere-alkylamin, X-(CH2)n-N=B hvor X represen-

terer halogen; eller

(e) reduserer enten med maursyre eller med hydrogen i nærvær av en katalysator, en blanding av 1-(3-amino-propyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazol og minst to molare ekvivalenter av formaldehyd, hvorved man oppnår en forbindelse hvor n er 3 og N=B

er dimetylamino,

og, om ønskelig, omdanner den fremstilte frie base til et syreaddisjonssalt derav.

På grunn av gunstig terapeutisk virkning er det foretrukket å fremstille en forbindelse med formel I hvor n er 3 og N=B er dimetylamino.

Metode (a) hvor man med et alkalimetallaluminium-

hydrid reduserer et oj-/I-(3 , 4-dif enyl-lH-pyrazolyl)_7-lavere-alkanamid med formel II, utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel som er inert under de rådende betingelser, f.eks. dioksan, dietyleter eller terahydrofuran ved temperaturer fra ca. -10°C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel.

De ønskede utgangsmaterialer med formel II kan fremstilles ved

å omsette 3,4-difenylpyrazol med et lavere alkylacrylat i nær-

vær av en stertk base, hvoretter man forsåper den resulterende ester, omdanner den resulterende syre til det tilsvarende syreklorid, hvoretter man omsetter sistnevnte forbindelse med et passende amin i nærvær av en syreaksepter, f.eks. pyridin.

Metode (b) består i at man med hydrogen over Raney nikkelkatalysator i nærvær av ammoniakk reduserer et 1-(cyano-lavere-alkyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazol med formel III, hvorved man fremstiller de tilsvarende forbindelser hvor N=B er amino, Hvis det er ønskelig med forbindelser hvor N=B er metylamino, dimetyl-

amino eller dietylamino, så kan reaksjonen utføres i nærvær av metylamin, dimetylamin eller dietylamin, respektivt. Reduksjonen utføres i et organisk oppløsningsmiddel som er inert under reak-sjonsbetingelsene, f.eks. en lavere-alkanol, ved romtemperatur og ved et hydrogentrykk varierende fra 3,5 til 7 kg/cm 2. Frem-

gangsmåten er spesielt fordelaktig for fremstilling av forbindelser hvor n er 3• Utgangsforbindelsene med formel III hvor n<1 >er 2 kan fremstilles ved at man omsetter 3,4-difenylpyrazol med acrylonitril i nærvær av en sterk base.

Ved metode (c) omsettes et 1-^3-(tosyloksy)-propyl?-eller 1-^2-(tosyloksy)etyl7_3,4-difenyl-lH-pyrazol med formel IV med et passende amin, H-N=B. Reaksjonen utføres ved å opp-varme en blanding av forbindelsen med formel IV med aminet i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. acetonitril eller en lavere-alkanol, ved temperaturer i området 100-150°C.

Mellomproduktet med formel IV kan fremstilles ved å kondensere formyldesoksybenzoin (Russel et al., J.Am. Chem.Soc. 76, 5714-5718 (1954) med et w-nydroksyalkylhydrazin, hvoretter man omsetter det resulterende 1-(3-hydroksy-propyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazol eller 1(2-hydroksyetyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazol med et toluensulfonylhalogenid i nærvær av pyridin.

Metode (d) hvor man omsetter et 3,4-difenyl-lH-pyrazol med formel V med en sterk base, f.eks. natriumhydrid, utføres i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter, og det resulterende natriumsalt omsettes med et passende halogen-lavere-alkylamin i samme oppløsningsmiddel-system ved kokepunktet for disse oppløsningsmidler.

Metode (e) som består i at man med maursyre eller med hydrogen i nærvær av en katalysator, reduserer en blanding av 1-(3-aminopropyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazol og minst to ekvivalenter formaldehyd, utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsnings-middel, f.eks. en lavere-alkanol slik som etanol. En foretrukket fremgangsmåte består i at man reduserer reaksjonsblandingen med hydrogen over en katalysator ved et hydrogentrykk på 3,5-7 kg/cm 2, og en foretrukket katalysator er platinaoksyd.

På grunn av et nærvær av en basis aminogruppe, så vil den frie baseformen for forbindelsene slik den er angitt i formel I reagere med organiske og uorganiske syrer til syreaddisjonssalter. Slike salter kan fremstilles fra enhver organisk eller uorganisk syre. De kan fremstilles på vanlig måte, enten ved direkte blanding av basen med syren, eller når dette ikke går, enten ved å oppløse basen separat i vann eller et organisk opp-løsningsmiddel og deretter blande de to oppløsninger, eller ved å oppløse både basen og syren sammen i et oppløsningsmiddel. Det resulterende syreaddisjonssalt kan isoleres ved filtrering hvis det er uoppløselig i reaksjonsmediet, eller ved en fordampning av mediet, slik at man får et residum av syreaddisjonssaltet. Syredelene eller anionene i disse saltene er i seg selv ikke nye eller kritiske.og kan således være ethvert syreanion eller syre-liknende stoff istand til å danne et salt med basen.

Representative syrer for dannelsen av syreaddisjonssalter innbefatter maursyre, eddiksyre, isosmørsyre, alfa-merkaptopropionsyre, trifluoreddiksyre, malinsyre, fumarsyre, ravsyre, succinaminsyre, garvesyre, glutaminsyre, tartarsyre og oksalsyre, pyromucinsyre, sitronsyre, melkesyre, glykolsyre, glukonsyre, sakkarinsyre, askorbinsyre, penicillin/ benzoesyre, ftalsyre, salicylsyre, 3,5-dinitrobenzoesyre, antranilsyre, kolinsyre, 2-pyridinkarboksylsyre, pamoinsyre, 3-hydroksy-2-naftosyre, pikrinsyre, kininsyre, tropinsyre, 3-indoleddiksyre, barbitursyre, sulfaminsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, isetionsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, butylar-sonsyre, metanfosfinsyre, sure harpikser, flussyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, perklorsyre, salpetersyre, svovel-syre, forforsyre, arsensyre og liknende.

Alle disse syreaddisjonssalter kan brukes som utgangs-punkt for dannelsen av den frie base, f.eks. ved en reaksjon med en uorganisk base. Det er således innlysende at hvis en eller flere egenskaper, så som oppløselighet, molekylvekt, fysisk ut-seende, toksitet eller liknende for et gitt syreaddisjonssalt gjør at denne form er uegnet for et eller annet formål, så kan det lett omdannes til en annen og mer egnet form. For farmasøyt-iske formål, vil man selvsagt anvende syreaddisjonssalter av relative ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syrer, så som saltsyre, melkesyre eller tartarsyre.

Som nevnt ovenfor er forbindelser med formel I hvor

n = 3 og N=B er metylamino eller dimetylamino og syreaddisjonssalter av slike forbindelser, brukbare som anti-depressive midler, mens forbindelser med formel I hvor n = 3 og N=B er amino eller dietylamino og de hvor n = 2 og N=;B er dietylamino brukbare som smertestillende midler.

Forbindelser med formel I kan tilføres på samme måte som kjente anti-depressive midler og smertestillende midler d.v.s. enten parenteralt eller oralt på enhver kjent måte og i enhver vanlig kjent farmasøytisk form, f.eks. i form av opp-løsninger, suspensjoner, tabletter, kapsler og lignende.

De verdifulle egenskaper ved forbindelser med formel

I ble vist ved standard farmakologiske fremgangsmåter som er vel-kjente for en fagmann, slik at en bestemmelse av numeriske bioligiske data som er nødvendig for en spesiell forbindelse, lett kan fastslås uten nødvendig bruk av kostbar og langvarig eksperimentering.

Den fremgangsmåte som ble brukt for å bestemme den anti-depressive aktivitet for forbindelsene med formel I, kan beskrives på følgende måte: Hannlige Swiss-Webster mus (Taconic Farms)

som veiet fra 19-24 g ble delt i fire grupper med fra ni til ti mus i hver gruppe. De første tre gruppene ble tilført prøvefor-bindelsen i doser på 64, 16 og 4 mg/kg kroppsvekt henholdsvis, enten i vann som et vandig syreaddisjonssalt eller som en suspensjon i 1% tragantgummi. Den fjerde gruppen fikk bare tragantoppløsningen. Fire timer etter tilførselen ble kontrollgruppen og prøvedyrene tilført 50/kg (i.p.) av tetrabenzin og ble plassert i et fotocelleaktivitetsbur (beskrevet av Harris et al., Psychon,Sei., 4, 267 (1966)) utstyrt med en teller for å fastslå det antall ganger at en lysstråle som tref-fer en fotocelle blir avbrutt under prøveperioden. Tredve minutter etter tilførselen av tetrabenzin, ble fotocelleenhetene aktivert, og antall avbrudd på lysstrålen ble målt iløpet av en 50 minutters prøve. Forbindelsene ble så ansett å være enten aktive eller inaktive, og aktivitet ble definert som en signifi-kant forskjell (0,50 nivå eller mindre) mellom de to nevnte grupper, ifølge Kruskal-Wallis statistiske sannsylighets-

prøve.

De fremgangsmåter som ble brukt for å bestemme den smertestillende aktivitet for foreliggende oppfinnelse, er blitt detaljert beskrevet i tidligere kjent litteratur og er følgende: Det er en acetylkolin-indusert bukinnsnevringsprøve, som er en primær prøve på smertestillende midler for midlets evne til å undertrykke acetylcholin-indusert buksammentrykning i mus, og den er beskrevet av Collier et al., Brit. J.Pharmacol. Chemotherap. 32, 295 (1968), foruten den kjente fenyl-p-kinon-induserte krampe-prøve også en primær prøve bestemt for å undersøke smertestillende midler for deres evne til å hindre en fenyl-p-kinon-indusert vridning eller krampe hos mus, og den er beskrevet av Pearl og Harris, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 154, 319-323 (1966).

Forbindelsenes struktur ble fastslått ved hjelp av synteseveiene, ved elementæranalyse og ved ultrafiolette, infra-røde og kjernemagnetiske resonansspektra. Reaksjonsveiene og produktenes homogenitet ble fastslått ved tynnsjiktkromatografi.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Smeltepunktene er ukorrigerte hvis intet annet er angitt. Fremstilling av_ mellomprodukter.

Fremstilling 1.

En oppløsning av 22g (0,1 mol) 3,4-difenyl-pyrazol i

150 ml dioksan ble tilsatt 10 ml Triton B (benzyl-trimetyl-ammoniumhydroksyd), og oppløsningen ble dråpevis behandlet med 26,3 ml (0,4 mol) akrylonitril mens temperaturen var 40-45°C. Blandingen ble rørt i ytterligere 2 minutter ved romtemperatur, surgjort ved tilsetning av 3 ml eddlksyre og helt over i 700 ml isvann. Blandingen ble så behandlet med 200 ml etylacetat og ca. 1 teskje natronklorid, rystet og filtrert for å fjerne et uoppløselig bunnfall. Det organiske lag ble utskilt, og det vandige lag ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organ-ikse ekstrakter ble vasket med mettet natriumbikarbonat, der-

etter med natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, behandlet med trekull, filtrert og fordampet til tørrhet, hvor-

ved man fikk en rød olje, som ble utkrystallisert fra 60 ml metanol. Man fikk således 13,82 g av et stoff, smeltepunkt 90-103°C, som ved gasskromatografisk analyse viste nærvær av to isomerer i et forhold på 13/87, og som besto av 13% av 4,5-difenylisomeren og 87% av 3,4-difenylisomeren av 1-(2-cyanoetyl)-difenyl-lH-pyrazol.

I et annet forsøk ble en tynn suspensjon av 7,7 g

(0,14 mol) kaliumhydroksyd og 805 g (3,65 mol) 3,4-difenyl-pyrazol i 3,4 1 etanol rørt raskt under behandling med 292 ml (4,4 mol) akrylonitril tilsatt dråpevis i løpet av to timer.Etter tilsetningen ble røringen fortsatt i to timer med kjøling i et ytre isbad, og blandingen ble så hensatt i to døgn ved romtemperatur. Den ble så igjen avkjølt til 0°C og et fast produkt ble frafiltrert og tørket, og man fikk 723 g produkt, smeltepunkt 103-108°C. Omkrystallisering av sistnevnte fra etanol ga 681 g, smeltepunkt 108-111°C (mykning 106°C), og dette produkt viste

seg ved dampfasekromatografi og være 92-93% av 3,4-isomeren og 6-7% av 4,5-difenylisomeren av 1-(2-cyanoetyl)-difenyl-lH-pyrazol.

Fremstilling 2.

En oppløsning av 28 g (0,127 mol) 3,4-difenyl-pyrazol

i 130 ml dioksan ble tilsatt 11 ml Triton B. Oppløsningen ble så dråpevis behandlet ved romtemperatur med 45 ml metylacrylat i løpet av 15 minutter. Blandingen ble rørt i ytterligere 1 time og 3 kvarter, surgjort til pH 5,5 med eddiksyre og så helt over i is. Blandingen ble opparbeidet som beskrevet ovenfor under fremstilling nr. 1, og ga 40 g av en blanding av metyl 3 ~ 0-~

(3,4-difenyl-lH-pyrazolyl7propinat og metyl 3- £\ (4,5-difenyl-lH-pyrazolyl)_7propionat som en olje.

Den blanding som ble oppnådd ovenfor ble oppløst i

80 ml metanol, oppløsningen ble behandlet med 130 ml av en 2N oppløsning av kaliumhydroksyd i metanol og så kokt under tilbake-løp i to timer. Hovedmengden av oppløsnlngsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble behandlet med fortynnet saltsyre og etylacetat. Ved avkjøling ble blandingen en hvit masse som ble behandlet med vann og justert til pH 2 med saltsyre. Det faste stoff ble frafiltrert og man fikk 4 0,1 g av en blanding bestående av alt vesentlig.85% 3-^1-(3,4-difenyl-lH-pyrazolyl)ypropionsyre og 15% av6""Zl-(4 , 5-dif enyl-lH-pyrazolyl)_7propionsyre . Dette rå-materialet ble utrørt med acetonitril og filtrert og man fikk 30,1 g av den rene 3,4-difenylisomeren, smeltepunkt 184,5-187°C.

Sistnevnte produkt (7,0 g , 0,024 mol) ble utrørt i

50 ml kloroform og suspensjonen tilsatt 3,22 g (0,027 mol) tionylklorid. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i en time under røring, så behandlet med trekull, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran og oppløsningen dråpevis under røring tilsatt en oppløsning av 25 ml 6N dimetylamin i tetrahydrofuran, mens temperaturen ble holdt mellom 0-10°C. Deretter ble blandingen langsomt oppvarmet til romtemperatur, så kokt under tilbakeløp i 1 time og helt over i 150 ml isvann og ekstrahert med tre 50 ml porsjoner av etylacetat. Det samlede etylacetatekstrakt ble .vasket med vann, så med 10% kaliumkarbonat og så med natriumkloridoppløsning og tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet, hvorved man fikk 6 g av en blek gul olje. Denne ble kromatografert på 500 g silisiumdioksydgel i etylacetat med etylacetat-eluering. Etter fjerning av ca. 750 g forbindelse, ble elueringen ført over på

5% metanol i etanol og dette ga 3,50 g materiale med R^=0,31,

og besto av 6-/1-(3,4-difenyl-lH-pyrazolyl)/-N,N-dimetylpropion-amid som en gul gummi.

Fremstilling 3.

En oppløsning av 105 g (0,47 mol) formyldesoksybenzoin og en molar ekvivalent mengde av 2-hydroksyetylhydrazin i 450 ml absolutt etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 2.1/2 time til 3 timer, avkjølt og det faste stoff frafiltrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet, og man fikk en brun olje

som ble oppløst i kloroform, vasket med vann som fordampet til tørrhet hvoretter man fikk 53 g av et hvitt stoff med smeltepunkt fra 99-105°C. Sistnevnte produkt ble omkrystallisert fra en oppløsning av ca. 40 ml etylendiklorid og 100 ml pentan og man fikk 46,5 g 1-(2-hydroksyetyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazol, smeltepunkt 102-103°C, og ved gasskromatografi viste stoffet seg å

være ca. 97-98% rent 3,4-difenylisomer.

En oppløsning av 32,6 g (0,12 mol) av sistnevnte forbindelse i 130 ml pyridin ble blandet med en oppløsning av 24,5 g (0,13 mol) p-toluensulfonylklorid i 75 ml pyridin, og blandingen lagret i et kjøleskap i ca. 18 timer. Det utskilte faste stoff ble frafiltrert og filtratet helt over i fem volumer is/vann. Blandingen ble hensatt ved 0° i to timer, hvoretter væsken ble avhelt fra et gummiaktig fast stoff som ble utrørt med eter og dette ga et fast stoff som ble utrørt med kald metanol, hvorved man fikk 15 g 1-/2-(4-toluensulfonyloksy)-ety!7~3,4-difenyl-lH-pyrazol, smeltepunkt 109-110°C som et hvitt-fast stoff. Fremstilling av sluttproduktene.

Eksempel 1

A. En suspensjon av 13,8 g (0,05 mol) 1-(2-cyanoetyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazol fremstilt som beskrevet under fremstilling 1 ovenfor, i en oppløsning av 100 ml metanol inneholdende vann-fri ammoniakk, ble tilsatt en mindre mengde Raney nikkelkatalysator, og blandingen redusert i et Parr-appar.at ved et hydrogentrykk på 3,5 kg/cm 2. Etter tre døgn ble blandingen frafiltrert og filtratet fordampet til tørrhet, og man fikk et residum som ble oppløst i 40 ml isopropanol og 30 ml isopropylacetat. Oppløs-ningen ble behandlet med 20 ml 5,7 N hydrogenklorid i etanol, og det faste stoff ble oppsamlet, renset med ytterligere oppløsnings-middel og tørket, hvorved man fikk 15,2 g 1-(3-aminopropyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazol-dihydroklorid, smeltepunkt 177-188°C, og viste seg ved gasskromatografi å være 94% ren isomer.

B. Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet under A ovenfor, ble 27,3 g (0,1 mol) av det 87% rene 1-(2-cyanoetyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazol beskrevet under fremstilling <1>/ i en oppløsning av metylamin i etanol redusert med hydrogen over en Raney nikkelkatalysator ved 3,5 kg/cm 2, og produktet, etter isolering som beskrevet ovenfor, omdannet til hydrokloridsaltet som ble omkrystallisert fra etanol. Man fikk således 5,9 g 1-/3-(N-metylamino)-propyl/-3,4-difenyl-lH-pyrazol-hydroklorid, smeltepunkt 124-132°C. C. Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor under del A, i tre separate forsøk ble 100 g (0,36 mol) porsjoner av 92-93% ren 1-(2-cyanoetyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazol beskrevet under fremstilling 1 ovenfor, i en oppløsning inneholdende 110-. 120 g dimetylamin i 960 ml etanol, redusert over 5 g 10% palladium på trekullkatalysator, og produktet ble først omdannet til oksalat-saltet (smeltepunkt 140-143°C), som ble omdannet til den frie base igjen og så ble denne base igjen omdannet til dihydroklorid-saltet som ble omkrystallisert fra isopropanol, slik at man fikk et totalt utbytte fra alle tre forsøk på 262 g 1-/3-(N^-dimetylamino) propy17-3,4-difenyl-lH-pyrazol-dihydroklorid, mykningspunkt 175°C. Sistnevnte produkt viste seg ved tynnskiktkromatografi å inneholde fra 1-2% av totale urenheter, (se eksempel 2). Eksempel 2.

En rørt suspensjon av 0,42 g (0,011 mol) litium-aluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 3,5 g (0,011 mol) 3-/I-(3,4-difenyl-lH-pyrazolyll7-N,N-dimetylpropionamid og blandingen ble rørt og kokt under tilbakeløp i ca. 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så dekomponert ved forsiktig tilsetning

av 0,4 ml vann fulgt av 0,6 ml 10% natriumhydroksyd og ytterligere 1 ml vann. Blandingen ble rørt i 1 time, så filtrert hvoretter filtratet ble fordampet i vakuum. Residuet som besto av 3,0

g av en gul olje, ble oppløst i isopropylacetat og oppløsningen behandlet med 4 ml av en 6N oppløsning av hydrogenklorid i etanol. Det faste stoff ble frafiltrert, og deretter omkrystallisert fra isopropanol inneholdende en ytterligere mengde hydrogenklorid

i etanol. Man fikk således 1,2 g 1-/3-(N,N-dimetylamino)propyl/- 3,4-difenyl-lH-pyrazol-dihydroklorid, smeltepunkt 170-174°C. Eksempel 3.

En blanding av 29,5 g (0,073 mol) 1-/ 2-(4-toluensulfonyloksy)etyl7~3,4-difenyl-lH-pyrazol og 103 ml dimetylamin i 400 ml acetonitril ble oppvarmet i en autoklav i ni timer ved 120-130°C. Blandingen ble vasket ut av autoklaven med acetonitril, hvoretter den ble fordampet i vakuum. Residuet ble suspen-dert i 800 ml etylacetat, og suspensjonen ble. vasket med vann inneholdende en mindre mengde natriumhydroksyd. Det organiske lag ble så vasket med natriumkloridoppløsning, tørket og fordampet til tørrhet, hvorved man fikk 28 g av en brun olje som ble destillert i vakuum. Den fraksjon som ble oppsamlet ved 81-100°C/0,01 mm (15,3 g) ble oppløst i dietyleter og behandlet med en oppløsning av hydrogenklorid i metanol. Man fikk et fast stoff som ble omkrystallisert fra aceton, og dette ga 10,5 g 1-/2-(N,N-dietylamino)etyl7~3,4-difeny1-lH-pyrazol-hydroklorid, smeltepunkt 147-148°C.

Eksempel 4.

En blanding av 4,2 g (0,1 mol) natriumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran og 22,0 g (0,1 mol) 3,4-difenylpyrazol i 150 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet inntil man fikk en klar oppløsning. Blandingen ble så behandlet med 14,9 g N-(3-klorpropyl)-N,N-dietylamin. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 30 timer, filtrert og fordampet i vakuum til tørrhet. Resduet ble oppløst til etylacetat, ekstrahert over i fortynnet saltsyre, og syreoppløs-ningen ble vasket en gang med etylacetat og nøytralisert med kaliumkarbonat. Den vandige blanding ble så ekstrahert med etylacetat og det organiske ekstraktet vasket to ganger med natrium-kloridoppløsning, tørket og så fordampet til tørrhet, noe som ga 20,4 g av en gul olje. Sistnevnte ble oppløst i dietyleter, behandlet med en molar ekvivalent mengde av metanolisk hydrogenklorid, og det faste stoff som skilte seg ut etter avkjølingen ble oppsamlet og tørket, noe som ga 20,2 g av et urent hydroklorid. Sistnevnte ble omdannet til den frie base som så ble oppløst i kloroform, hvoretter kloroformoppløsningen ble vasket 4 ganger med 125 ml porsjoner av vann. Det organiske lag ble så tørket, fordampet til tørrhet hvoretter residuet ble gjenoppløst i dietyleter og igjen behandlet med et overskudd av metanolisk hydrogenklorid. Man fikk således 16,5 g av en 1:1 blanding av 1-/3-(N,N-dietylamino)-propyl7~3,4-difenyl-lH-pyrazol-hydroklorid og den tilsvarende isomeriske 4,5-difenyl-forbindelse, smeltepunkt 143-146°C.

Sistnevnte forbindelse (800 mg) ble oppløst i metanol

og påsatt fire 20x40 cm silisiumdioksydgel-tynnsjiktkromatogra-feringsplater. Platene ble eluert med en 19:1 oppløsning av 95% etanol/konsentrert ammoniumhydroksyd, og den øvre tredjedel av platen som inneholdt materiale med høyere R^-verdi, ble skåret vekk fra den nedre 2/3 delen, og begge seksjoner ble separat ekstrahert med en 1:1 oppløsning av kloroform/metanol. Frak-sjonen med høyere R^-verdi viste seg ved gasskromatografi å

være 97-99% ren 4,5-difenylisomer, mens den nedre R^-fraksjon viste seg å være en 82/18-blanding av 3,4- og 4,5-isomeren. Den høyere R^-fraksjonen opprinnelig oppnådd som en olje, ble utkrystallisert fra acetaon/heksan og man fikk 75 mg 1-/3-(n,N-dietylamino)propyl/~4,5-difenyl-lH-pyrazol-hydroklorid, smeltepunkt 14 8-149°C, og denne viste seg ved gasskromatografi å være 99,8% ren 4,5-isomer.

Den nedre R^-fraksjonen ga ved gjentatt omkrystallisering fra aceton og heksan 103 mg 1-/3-(N,N-dietyl-amino)propyl/- 3,4-difenyl-lH-pyrazol-hydroklorid, smeltepunkt 165-166°C, og viste seg ved gasskromatografi å være 98% ren 3,4-isomer. (Be-merk at hydrokloridsaltene av begge isomerene ble ført gjennom kromatografering og separasjon til tross for bruken av konsen-trert ammoniumhydroksyd under elueringen.)

Eksempel 5.

En oppløsning av 11,5 g (0,04 mol) 1-(3-aminopropyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazol og 60 ml 35% vandig formaldehyd i 125 ml etanol ble redusert i et Parr-apparat over 500 mg platinaoksyd ved et hydrogentrykk på 3,5 kg/cm 2. Reduksjonen ble avbrutt etter at man hadde fått redusert trykket til 1,5 kg/cm 2, og ytterligere 500 ml katalysator ble tilsatt og reduksjon fortsatt inntil trykket var falt til ca. 1 kg/cm 2. Reduksjonen ble igjen avbrutt, ytterligere formaldehyd og katalysator ble tilsatt, og reduksjonen fortsatt inntil slutt-trykket var 1,5 kg/cm 2. Blandingen ble opparbeidet som beskrevet ovenfor i eksempel IA og produktet omdannet til hydrokloridsaltet og man fikk to utbytter totalt 6,6 g av 1-/3-(N,N-dimetylamino) propyl7-3, 4-dif enyl-lH-pyrazol-di-hydroklorid, 4,0 g, smeltepunkt 178-191°C og 2,6 g, smeltepunkt 185-191°C.

Biologiske pr øveresultater.

Resultater oppnådd i forannevnte anti-tetrabenazin (TB) og acetylcholin (Ach) og fenylkinon indusert vridning eller krampeprøve (PPQ) for de foreliggende 3,4-difenyl-forbindelser er angitt i den nedenforstående tabell. Alle 3,4-difenyl-forbindelser ble identifisert ved de ovennevnte eksempelnummer, og alle doser er angitt i milligram pr. kilogram (mg/kg).

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme l-amino-lavere-alkyl-3,4-difenyl-lH-pyrazoler med generell formel: hvor n er 2 og N=B er dietylamino, eller n er 3 og N=B er amino, metylamino, dimetylamino eller dietylamino, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man (a) reduserer med et alkalimetallaluminiumhydrid en forbindelse med formelen: hvor n' er 2, hvorved man oppnår en forbindelse hvor n er 3; (b) reduserer med hydrogen i nærvær av ammoniakk, metylamin, dimetylamin eller dietylamin over en katalysator, en forbindelse med formelen: hvor n<1> er n-1; (c) omsetter en forbindelse med formelen: hvor Ts er toluensulfonyloksy, med et amin, H-N=B; (d) omsetter et salt av en sterk base av en forbindelse med formelen: med et halogen-lavere-alkylamin, X-(CH2)n~N=B hvor X representerer halogen; eller (e) reduserer enten med maursyre eller med hydrogen i nærvær av en katalysator, en blanding av l-(3-amino-propyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazol og minst to molare ekvivalenter av formaldehyd, hvorved man oppnår forbindelsen hvor n er 3 og N=B er dimetylamino, og, om ønskelig, omdanner den fremstilte frie base til et syre-addis jonssalt derav.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I hvor n er 3 og N=B er dimetylamino.