CH445512A - Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten    1   
Die vorliegende Erfindung vermittelt ein Verfahren zur Herstellung neuer   Indolderivate    der Formel I,
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 in welcher X Wasserstoff, ein Halogenatom bis. Atomnummer 35 oder einen niederen.   Alkyl-oder    Alkoxyrest, Y einen Phenylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten. entsprechend der Definition für X trägt, oder einen Pyridylrest, und   Ri    einen niederen Alkylrest und   Ra    Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, und ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

   Es, konnte festgestellt werden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre Salze   überraschen-    derweise eine starke   histaminantagonistische    Wirksamkeit aufweisen. Solche Verbindungen und ihre nicht  toxischen Salte eignen    sich deshalb zur Behandlung von allergischen Manifestationen.



   In den Verbindungen, der Formel 1 ist X z. B.



   Wasserstoff, der   Methyl-,    Äthyl-,   n-Propyl-,   
Isopropyl, n-Butyl-,   Isobutyl-oder    tert.-Butylrest, der   Methoxy-,    Äthoxy-, n-Propoxy-,   Isopropoxy-    oder   n-Butoxyrest,    Fluor, Chlor oder Brom ; Y ist z.

   B. der   Phenyl-,    ein   Fluorphenyl-,      Chlorphenyl-,       Bromphenyl-,      Methylphenyl-,    Athylphenyl-,
Isopropylphenyl-, ein   Dimethylphenyl-,    ein   Methoxyphenyl-,    Äthoxyphenyl-,    n-Propoxyphenyl-,    Isopropoxyphenyl-oder ein    Dimethoxyphenylrest,    oder der 2-Pyridyl-,    3-Pyridyl-oder 4-Pyridylrest    ;
2   Ri    ist z. B. der Methyl-, Athyl-, n-Propylrest und   R.,    vorzugsweise Wasserstoff oder der Methylrest.



   Die Verbindungen der Formel 1 werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel II,
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 in welcher X, Y und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bzw. mit einem niederen Alkanol unter reduzierenden Bedingungen alkyliert und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Produkt der Formel 1 mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.



   Als reaktionsfähige Ester von niederen Alkanolen kommen beispielsweise Halogenide, Schwefelsäureester und   Arylsulfonsäureester,    insbesondere   p-Toluolsulfon-    säureester, in Frage, die z. B. in Gegenwart von Kaliumcarbonat als   säurebindendem    Mittel und vorzugsweise unter Zusatz von   Kaliumjodid    in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Aceton oder Butanon, angewendet werden.



   Als niederes Alkanol eignet sich besonders Formaldehyd, ferner auch Acetaldehyd und Propionaldehyd, die beispielsweise in Gegenwart von katalytisch, z. B. durch Raney-Nickel, aktiviertem Wasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, mit ; Verbindungen der Formel II.



   Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man, wenn man ein Phenylhydrazin der Formel   III,    
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 in welcher X, Y und   Re    die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Salz einer solchen Verbindung, mit   Hexahydro-4H-azepin-4-on.    der Formel IV,
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 oder einem Ketal dieser Verbindung, kondensiert und mit einem sauren Kondensationsmittel zum Ringschluss bringt. Es entsteht dabei als Zwischenprodukt ein Hydrazon der Formel V,
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 in welcher X, Y und   Ro    die oben angegebene Bedeutung haben, welches mit einem sauren Kondensationsprodukt zum Ringschlu¯ gebracht wird.

   Falls das Kondensationsmittel schon mit dem Phenylhydrazin und dem Hexa  hydro-4H-azepin    in die Reaktion gegeben wurde, folgt beim Erwärmen die Ringschlussreaktion sogleich nach.



   Als Kondensationsmittel eignen sich Säuren nach der Definition von Lewis, wie sie für die   Indolsynthesen    nach E. Fischer üblich sind, z. B. Chlorwasserstoff in Äthanol, verdünnte wässrige Schwefelsäure, Polyphos  phorsäure,    Ameisensäure bzw. Zinkchlorid oder Bor  fluorid-ätherat    in Eisessig. Der Ringschluss erfolgt je nach Art des Kondensationsmittels und des Mediums bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur.



   Die neuen   Indolderivate    können oral, rektal und parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nicht-toxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 2 und 100 mg, vorzugsweise 5 bis   50    mg, für erwachsene Patienten. Geeignete   Dosen-    einheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 2-25 mg eines erfindungsgemäss herstellbaren Indolderivates oder eines   nicht-toxischen    Salzes desselben.



   Unter   nicht-toxischen    Salzen der erfindungsgemäss erhältlichen Basen sind Salze mit solchen Säuren zu verstehen, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmakologisch annehmbar sind, das heisst keine toxischen Wirkungen. ausüben. Ferner ist es von Vorteil, wenn die zu verwendenden Salze gut   kristallisierbar    und nicht oder wenig hygroskopisch sind.



  Als nicht-toxische Salze kommen z. B. die Salze mit der
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,    Athansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure,   
Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure und
Naphthalin-1,   5-disulfonsäure,    sowie mit andern sauer reagierenden Stoffen, wie z. B.



     8-Chlor-theophyllin,    in Betracht.



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
27, 6 g 6-Benzyl-2, 3, 4,   5-tetrahydro-lH-azepino-    [4, 5-b] indol werden in   500      ml      Methyl-äthylketon gelöst,    27 g   gepulvertes      Kaliumkarbonat    zugesetzt und unter kräftigem Rühren 12, 6 g Dimethylsulfat zugetropft.



  Dann wird das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, anschliessend von ungelösten Salzen abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der   Eindampfrückstand    wird im   Hoche    vakuum fraktioniert und das bei 0, 2 Torr zwischen 168 und   172  übergehende Reaktionsprodukt    in das Hydrochlorid des    3-Methyl-6-benzyl-2,    3, 4,   5-tetrahydro-1H-    azepino [4, 5-b] indols vom Smp.   201-202     übergeführt.



   Beispiel 2
2, 76 g 6-Benzyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-azepino [4, 5-b] indol werden unter Eiskühlung in 2 ml 98% Ameisensäure gelöst, und der Lösung wird 1 ml   35       %    wässrige Formaldehydlösung zugesetzt. Man erwärmt die Lösung   6    Stunden auf dem Wasserbad, verdünnt danach mit 50 ml Wasser, stellt mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit 2 Portionen von je 25 ml Äther.



  Die Atherextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Den Ein  dampfrückstand    löst man in   50    ml Aceton und tropft unter   Umrühren    5 ml einer ätherischen   Chlorwasser-      stofflösung    zu. Nach dem Animpfen kristallisieren 2, 5 g    6-Benzyl 3-methyl 2,    3, 4,   5-tetrahydro-lH-       azepino    [4, 5-b] indol vom Schmelzpunkt   201-202 .    Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem aus Beispiel 1 erhaltenen   (Dünn-      schichtchromatographie).   



   Beispiel 3
1, 65 g   6-Benzyl 2,    3, 4,   5-lH-azepino    [4, 5-b] indol werden in 10   ml    Dioxan gelöst und die Lösung mit 1 ml   35    % wässriger Formaldehydlösung versetzt. Man erwärmt auf dem Wasserbad und lässt   30    Minuten bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Lösung zur Trockene eingedampft, der   Eindampfrückstand    in 20 ml Methanol gelöst, und in diese Lösung wird unter Rühren nach und nach 0,   6    g Natriumborhydrid eingetragen.



  Man rührt noch 3 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit 100 ml Wasser und extrahiert mit 2 Portionen von je 25   ml Äther.    Die vereinigten   Ather-    extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der   Eindampfrück-    stand wird in 30 ml Aceton gelöst, und aus der Lösung wird 1, 3 g    6-BenzyI 3-methyl 2,    3, 4, 5-tetrahydro-lH    azepino    [4, 5-b]   indol-hydrochlorid    vom Schmelzpunkt   201-202     gewonnen, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben.



   Wird in obigem Beispiel der Formaldehyd durch eine entsprechende Menge Acetaldehyd ersetzt, so erhält man in analoger Weise   3-Athyl-6-benzyl-2,    3, 4, 5   tetrahydro-1H-azepino    [4,   5-b] indol (Smp. des HCl-Salzes    199 bis   200 ).  

Claims (1)

1. In analoger Weise zu diesen Beispielen wurden die folgenden Substanzen hergestellt : Substituenten Smp. des Hydrochlorids 3-Athyl-6-bçnzylu8-methoxy-215-217 3-¯thyl-6-benzyl-8-methyl- 201-203¯ 3-AthyI-6 < benzyl 10-methyl-232-235 3-¯thyl-6-benzyl-8-chlor- 220-222¯ 3-¯thyl-6-benzyl-10-chlor- 248-251¯ 3-Äthyl-6-.

   benzyl-9-methyl- 224-225 3-Athyl-6-benzyl-9-chltor-240-242 3-Methyl-6-benzyl-9-chlor- 248-249¯ 3-Methyl-6-benzyl-8-chlor- 122-124¯ 3-Methyl-6-benzyl-10-chlor-223-225 3-Methyl-6- (o-chlor-benzyl)- 228-229 3-Methyl-6- (m-methoxy-benzyl)- 191-193 3-Athyl-6- (p-chlor-benzyl)-215-216 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten der Formel I, EMI3.1 in welcher X Wasserstoff, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder einen niederen.

   Alkyl-oder Alkoxyrest, Y einen Phenylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten entsprechend der Definition für X trägt, oder einen Pyridylrest, und Ri einen niederen Alkylrest und R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, und ihrer Additionssalze mit anorganischen und orga- nischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI3.2 in welcher X, Y und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bzw. mit einem niederen Alkanol unter reduzierenden Bedingungen alkyliert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine so erhaltene Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.