CH445512A

CH445512A - Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten

Info

Publication number: CH445512A
Application number: CH1402867A
Authority: CH
Inventors: Ulrich Dr Renner
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1964-12-03
Filing date: 1964-12-03
Publication date: 1967-10-31
Also published as: FR5105M; US3529062A; DK123775B; ES320294A1; FR1481050A; SE314081B; GB1062840A; SE314079B; CH445509A; CH445508A; US3419569A; BR6575416D0; NO121783B; FR5506M; AT260257B; SE314080B; DK115119B; DK116290B; ES320296A1; DE1545923A1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten 1
Die vorliegende Erfindung vermittelt ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I,
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in welcher X Wasserstoff, ein Halogenatom bis. Atomnummer 35 oder einen niederen. Alkyl-oder Alkoxyrest, Y einen Phenylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten. entsprechend der Definition für X trägt, oder einen Pyridylrest, und Ri einen niederen Alkylrest und Ra Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, und ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

Es, konnte festgestellt werden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre Salze überraschen- derweise eine starke histaminantagonistische Wirksamkeit aufweisen. Solche Verbindungen und ihre nicht toxischen Salte eignen sich deshalb zur Behandlung von allergischen Manifestationen.

In den Verbindungen, der Formel 1 ist X z. B.

Wasserstoff, der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl, n-Butyl-, Isobutyl-oder tert.-Butylrest, der Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder n-Butoxyrest, Fluor, Chlor oder Brom ; Y ist z.

B. der Phenyl-, ein Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Methylphenyl-, Athylphenyl-,
Isopropylphenyl-, ein Dimethylphenyl-, ein Methoxyphenyl-, Äthoxyphenyl-, n-Propoxyphenyl-, Isopropoxyphenyl-oder ein Dimethoxyphenylrest, oder der 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-oder 4-Pyridylrest ;
2 Ri ist z. B. der Methyl-, Athyl-, n-Propylrest und R., vorzugsweise Wasserstoff oder der Methylrest.

Die Verbindungen der Formel 1 werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel II,
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in welcher X, Y und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bzw. mit einem niederen Alkanol unter reduzierenden Bedingungen alkyliert und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Produkt der Formel 1 mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Als reaktionsfähige Ester von niederen Alkanolen kommen beispielsweise Halogenide, Schwefelsäureester und Arylsulfonsäureester, insbesondere p-Toluolsulfon- säureester, in Frage, die z. B. in Gegenwart von Kaliumcarbonat als säurebindendem Mittel und vorzugsweise unter Zusatz von Kaliumjodid in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Aceton oder Butanon, angewendet werden.

Als niederes Alkanol eignet sich besonders Formaldehyd, ferner auch Acetaldehyd und Propionaldehyd, die beispielsweise in Gegenwart von katalytisch, z. B. durch Raney-Nickel, aktiviertem Wasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, mit ; Verbindungen der Formel II.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man, wenn man ein Phenylhydrazin der Formel III,
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in welcher X, Y und Re die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Salz einer solchen Verbindung, mit Hexahydro-4H-azepin-4-on. der Formel IV,
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oder einem Ketal dieser Verbindung, kondensiert und mit einem sauren Kondensationsmittel zum Ringschluss bringt. Es entsteht dabei als Zwischenprodukt ein Hydrazon der Formel V,
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in welcher X, Y und Ro die oben angegebene Bedeutung haben, welches mit einem sauren Kondensationsprodukt zum Ringschlu¯ gebracht wird.

Falls das Kondensationsmittel schon mit dem Phenylhydrazin und dem Hexa hydro-4H-azepin in die Reaktion gegeben wurde, folgt beim Erwärmen die Ringschlussreaktion sogleich nach.

Als Kondensationsmittel eignen sich Säuren nach der Definition von Lewis, wie sie für die Indolsynthesen nach E. Fischer üblich sind, z. B. Chlorwasserstoff in Äthanol, verdünnte wässrige Schwefelsäure, Polyphos phorsäure, Ameisensäure bzw. Zinkchlorid oder Bor fluorid-ätherat in Eisessig. Der Ringschluss erfolgt je nach Art des Kondensationsmittels und des Mediums bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur.

Die neuen Indolderivate können oral, rektal und parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nicht-toxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 2 und 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg, für erwachsene Patienten. Geeignete Dosen- einheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 2-25 mg eines erfindungsgemäss herstellbaren Indolderivates oder eines nicht-toxischen Salzes desselben.

Unter nicht-toxischen Salzen der erfindungsgemäss erhältlichen Basen sind Salze mit solchen Säuren zu verstehen, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmakologisch annehmbar sind, das heisst keine toxischen Wirkungen. ausüben. Ferner ist es von Vorteil, wenn die zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.

Als nicht-toxische Salze kommen z. B. die Salze mit der
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure und
Naphthalin-1, 5-disulfonsäure, sowie mit andern sauer reagierenden Stoffen, wie z. B.

8-Chlor-theophyllin, in Betracht.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
27, 6 g 6-Benzyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-azepino- [4, 5-b] indol werden in 500 ml Methyl-äthylketon gelöst, 27 g gepulvertes Kaliumkarbonat zugesetzt und unter kräftigem Rühren 12, 6 g Dimethylsulfat zugetropft.

Dann wird das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, anschliessend von ungelösten Salzen abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hoche vakuum fraktioniert und das bei 0, 2 Torr zwischen 168 und 172 übergehende Reaktionsprodukt in das Hydrochlorid des 3-Methyl-6-benzyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H- azepino [4, 5-b] indols vom Smp. 201-202 übergeführt.

Beispiel 2
2, 76 g 6-Benzyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-azepino [4, 5-b] indol werden unter Eiskühlung in 2 ml 98% Ameisensäure gelöst, und der Lösung wird 1 ml 35 % wässrige Formaldehydlösung zugesetzt. Man erwärmt die Lösung 6 Stunden auf dem Wasserbad, verdünnt danach mit 50 ml Wasser, stellt mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit 2 Portionen von je 25 ml Äther.

Die Atherextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Den Ein dampfrückstand löst man in 50 ml Aceton und tropft unter Umrühren 5 ml einer ätherischen Chlorwasser- stofflösung zu. Nach dem Animpfen kristallisieren 2, 5 g 6-Benzyl 3-methyl 2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH- azepino [4, 5-b] indol vom Schmelzpunkt 201-202 . Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem aus Beispiel 1 erhaltenen (Dünn- schichtchromatographie).

Beispiel 3
1, 65 g 6-Benzyl 2, 3, 4, 5-lH-azepino [4, 5-b] indol werden in 10 ml Dioxan gelöst und die Lösung mit 1 ml 35 % wässriger Formaldehydlösung versetzt. Man erwärmt auf dem Wasserbad und lässt 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Lösung zur Trockene eingedampft, der Eindampfrückstand in 20 ml Methanol gelöst, und in diese Lösung wird unter Rühren nach und nach 0, 6 g Natriumborhydrid eingetragen.

Man rührt noch 3 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit 100 ml Wasser und extrahiert mit 2 Portionen von je 25 ml Äther. Die vereinigten Ather- extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrück- stand wird in 30 ml Aceton gelöst, und aus der Lösung wird 1, 3 g 6-BenzyI 3-methyl 2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH azepino [4, 5-b] indol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 201-202 gewonnen, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben.

Wird in obigem Beispiel der Formaldehyd durch eine entsprechende Menge Acetaldehyd ersetzt, so erhält man in analoger Weise 3-Athyl-6-benzyl-2, 3, 4, 5 tetrahydro-1H-azepino [4, 5-b] indol (Smp. des HCl-Salzes 199 bis 200 ).

Claims

In analoger Weise zu diesen Beispielen wurden die folgenden Substanzen hergestellt : Substituenten Smp. des Hydrochlorids 3-Athyl-6-bçnzylu8-methoxy-215-217 3-¯thyl-6-benzyl-8-methyl- 201-203¯ 3-AthyI-6 < benzyl 10-methyl-232-235 3-¯thyl-6-benzyl-8-chlor- 220-222¯ 3-¯thyl-6-benzyl-10-chlor- 248-251¯ 3-Äthyl-6-.

benzyl-9-methyl- 224-225 3-Athyl-6-benzyl-9-chltor-240-242 3-Methyl-6-benzyl-9-chlor- 248-249¯ 3-Methyl-6-benzyl-8-chlor- 122-124¯ 3-Methyl-6-benzyl-10-chlor-223-225 3-Methyl-6- (o-chlor-benzyl)- 228-229 3-Methyl-6- (m-methoxy-benzyl)- 191-193 3-Athyl-6- (p-chlor-benzyl)-215-216 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten der Formel I, EMI3.1 in welcher X Wasserstoff, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder einen niederen.

Alkyl-oder Alkoxyrest, Y einen Phenylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten entsprechend der Definition für X trägt, oder einen Pyridylrest, und Ri einen niederen Alkylrest und R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, und ihrer Additionssalze mit anorganischen und orga- nischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI3.2 in welcher X, Y und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bzw. mit einem niederen Alkanol unter reduzierenden Bedingungen alkyliert.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine so erhaltene Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.