DE1100619B - Verfahren zur Herstellung von 3-Aralkyl-2-aminoalkylindenen mit Antihistaminwirkung - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von 3-Aralkyl-2-tertiär-aminoalkylindenen, deren Aminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von der 2-Stellung des Indenkernes entfernt ist, und ihrer Säureadditionssalze. Die Verbindungen können auch weitersubstituiert sein, in den aromatischen Ringen beispielsweise durch Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylgruppen, z. B. Methyl-, Äthyl- oder durch Phenyl- oder durch freie oder veresterte oder verätherte Oxygruppen, z. B. Halogenatome, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen, ferner durch freie oder substituierte Aminogruppen, insbesondere tertiäre Aminogruppen, oder die Nitrogruppe. Die 1-Stellung des Indenkernes ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch einen Kohlenwasserstoffrest, wie niederen Alkyl-, Phenyl- oder Benzylrest, substituiert. Die Erfindung betrifft die Herstellung von Indenen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung

von 3-Aralkyl-2-aminoalkylindenen

mit Antihistaminwirkung

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 20. März, 25. Juni 1958
und 7. Januar 1959

A — Aryl

Charles Ferdinand Huebner, Chatham, N. J. (V. St. Α.), ist als Erfinder genannt worden

worin A eine gesättigte, gerade oder verzweigte niedere Alkylengruppe, wie Methylen, Äthylen oder Methylmethylen, und A' eine gesättigte, gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen in gerader Kette zwischen dem Indenkern und dem Aminostickstoffatom, wie Äthylen, Methyläthylen oder Propylen, darstellt und Aryl einen gegebenenfalls, wie erwähnt, substituierten monocyclischen oder dicyclischen aromatischen Kern, ζ. B. Phenyl, Naphthyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl oder m-Tolyl, bedeutet und worin R und R₁ Alkyl- oder Cycloalkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, darstellen oder zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der auch weitere Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder Substituenten, wie niedere Alkylgruppen, enthalten kann, bilden, und von ihren Säureadditionssalzen.

Die neuen Verbindungen besitzen eine Antihistaminwirkung von besonders langer Dauer und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden, z. B. bei Allergien, die durch einen Überschuß an Histamin verursacht werden, wie Urticaria, Heufieber, Nahrungsmittel- oder Pflanzenpollenallergien. Besonders wertvoll wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, worin die aromatischen Reste unsubstituiert oder durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome substituiert sind, A eine gegebenenfalls durch Methylgruppen substituierte Alkylenkette mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und A' eine gegebenenfalls durch Methylgruppen substituierte Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader Kette darstellt. Hervorragend in ihrer Wirkung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R₂ Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom, R₃ und R₄ niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₅ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze.

Die neuen Verbindungen können in verschiedener Weise hergestellt werden.

1. Ein Verfahren besteht z. B. darin, daß man 1-Aralkyl-2-(Z—A')-indanverbindungen, in denen die aromatischen Reste unsubstituiert oder substituiert sind und worin Z für eine tertiäre Aminogruppe oder einen in diese Gruppe überführbaren Rest und A' für eine gesättigte, gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen in gerader Kette zwischen dem Indankern und dem Aminostickstoffatom steht und die im 5-Ring des Indans durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind, in an sich bekannter Weise mit wasser-

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abspaltenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls Verbindungen, die statt der tertiären Aminoalkylgruppe einen in eine tertiäre Aminogruppe überführbaren Rest die Gruppe Z—A', worin A' und Z die obengenannte in diese Gruppe überführt. Die Hydroxylgruppe kann sich Bedeutung haben, können beispielsweise hergestellt in 1-, 2- oder 3-Stellung des Cyclopentanringes befinden. werden, indem man l-Aralkyhndan-2-one mit ent-Die Wasserabspaltung kann beispielsweise durch saure 5 sprechendentertiärenAminoalkyl-Grignard-Verbindungen Mittel, wie wäßrige Mineralsäuren, z. B. Salzsäure oder oder anderen MetaUhalogeniden der II. Gruppe des Schwefelsäure, oder organische Säuren, wie Eisessig, oder Periodischen Systems oder mit metallorganischen Ver-Säurehalogenide, wie Phosphoroxychlorid, oder durch bindungen, die statt der tertiären Aminoalkylgruppe die organische Basen, wie Pyridin, oder auch durch Erhitzen Gruppe Z—A' enthalten, umsetzt. l-Aralkyhndan-2-one bewirkt werden. In eine tertiäre Aminogruppe überführ- io werden beispielsweise durch Kondensation von Indanbare Gruppen sind z. B. freie, veresterte oder verätherte 2-onen mit Aralkylaldehyden in Gegenwart von Basen Hydroxylgruppen, primäre oder sekundäre Aminogruppen und Reduktion der erhaltenen Alkylenverbindungen oder die Diazogruppe. Die Überführung in die tertiäre hergestellt.

Aminogruppe wird in bekannter Weise vorgenommen. _c) l-Aralkyl-2-(Z—A')-indanverbindungenderbeschrie-

Sie kann in einer Stufe erfolgen, z. B. wenn reaktions- 15 benen Art, die in 3-Stellung eine Hydroxylgruppe auffähige veresterte Hydroxylgruppen, z. B. Halogenatome, weisen, können wie folgt hergestellt werden: Man geht vorliegen, die direkt mit sekundären Aminen zum tertiären ausvon2-(Z—A')-id²-Inden-l-onen, die in 3-Stellung durch Amin umgesetzt werden, oder in mehreren Stufen, z. B. eine niedere Alkoxygrappe, z. B. eine Methoxygruppe, wenn Z eine freie Hydroxylgruppe ist, die zunächst in substituiert sind, und führt in 1-SteUung in der beeine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe über- 20 schriebenen Weise einen Aralkylrest ein. Das Reaktionsgeführt werden muß. produkt wird dehydratisiert, z. B. mittels einer Mineral-

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 1-, 2- oder säure, und die gebildete Doppelbindung hydriert. Dann 3-Hydroxyindanverbindungen können auch im Laufe der wird die Enoläthergruppe in 3-Stellung in eine Oxo-Reaktion gebildet werden. Die Ausgangsstoffe können in gruppe übergeführt, z. B. durch Behandeln mit einer an sich bekannter Weise hergestellt werden. 25 starken anorganischen Säure, und die Oxogruppe mittels

a) Beispielsweise werden l-Aralkyl-2-tertiär-amino- katalytisch angeregten Wasserstoffs, Wasserstoffs in statu alkylindan-l-ole, deren Aminostickstoffatom von der nascendi, Alkalialuminium- oder -borhydriden oder 2-Stellung des Indenkernes durch mindestens 2 Kohlen- Aluminiumalkoholaten zur Hydroxylgruppe reduziert, stoffatome getrennt ist, erhalten, wenn man entsprechende Die als Ausgangsstoffe benutzten 2-(Z—Af)-A ²-inden-

2-tertiär-AminoalkyHndan-l-one mit AralkylmetaJlver- 30 1-one, die in 3-Stellung eine niedere Alkoxygruppe aufbindungen der Gruppen IA, IIA oder IIB des Periodi- weisen, können beispielsweise durch Umsetzung eines sehen Systems umsetzt. Als AralkylmetaUverbindungen niederen Phthalsäurealkylesters mit einem (Z—A')-Nitril, kommen insbesondere Magnesiumverbindungen vom Typ in dem Z durch wenigstens 3 Kohlenstoffatome von der der Grignardverbindungen, aber auch weitere Aralkyl- Nitrilgruppe getrennt ist, in Gegenwart einer Base, wie metallhalogenide der II. Gruppe des Periodischen Systems 35 eines Alkalialkoholates, hergestellt werden. Das erhaltene in Betracht. Ferner kann man auch Aralkylverbindungen (Z—A')-Indan-l,3-dion wird dann durch Behandlung mit mit emem Alkalimetall, insbesondere Lithium, verwenden; einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, z. B. Salzsäure auch kann man ein 2-tert.-AminoalkyHndan-l-on mit oder Schwefelsäure, oder mit einem Diazoalkan, z. B. einem Alkalisalz einer Alkalimetallaralkansäure, wie es Diazomethan, in den gewünschten Enoläther übergeführt. z. B. durch Behandeln von aralkansaurem Natrium mit 4° 2. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen einem Alkaliamid, -hydrid oder -kohlenwasserstoff, z. B. Verbindungen besteht darin, daß man ein AraJkyl-2-inden, Lithium- oder Natriumamid oder -hydrid oder Phenyl- dessen aromatische Kerne gegebenenfalls substituiert sind lithium oder -natrium, erhalten wird, umsetzen. Die und das m 2-Stellung durch die Gruppe Z—A' substituiert Reaktionen werden in bekannter Weise in einem indiffe- ist, worin A' und Z die genannte Bedeutung haben, zwecks renten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Anisol, Diphenyl- 45 Umlagerung der Doppelbindung in die 1,2-Stellung mit äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt. Im starken Säuren oder Basen behandelt und, wenn die Falle der Umsetzung von Indan-1-onen mit Alkalisalzen erhaltene Verbindung einen in eine tertiäre Aminovon Arylalkansäuren wird das Reaktionsprodukt mit gruppe überführbaren Rest enthält, diesen in eine tertiäre sauren Mitteln, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, versetzt, Aminogruppe überführt. Als Mittel für die Umlagerung wobei direkt die 3-Aralkyl-2-tertiär-aminoa]kynndene 50 eignen sich beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, erhalten werden. Auch bei der Umsetzung der Indan- Schwefelsäure, oder starke organische Säuren, wie 1-one mit Aralkylmetallen oder -metallhalogeniden Arylsulfonsäuren, oder Alkalihydroxyde in wäßriger oder brauchen die 3-Aralkyl-2-tertiär-aminoalkyündan-l-ole alkoholischer Lösung, ferner AlkaHaJkoholate. Die Übernicht isoliert zu werden, sondern können direkt im Re- führung eines in eine tertiäre Aminogruppe überführbaren aktionsmedium mit wasserabspaltenden Mitteln in die 55 Restes in eine solche Gruppe erfolgt, wie unter 1 erwähnt, entsprechenden Indenderivate übergeführt werden. in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung einer ver-

In gleicher Weise wie die beschriebenen 1-Aralkyl- esterten Hydroxylgruppe mit sekundären Aminen. Die 2-tertiär-aminoalkylindan-l-ole können Verbindungen, als Ausgangsmaterial verwendeten l-Aralkyl-2-(Z—A')-die statt der tertiären Aminogruppe einen in diese Gruppe Δ Mndene können in bekannter Weise hergestellt werden. überführbarenSubstituentenaufweisen,hergestelltwerden. ⁶o So kann man 2-(Z—A')-Indene, die beispielsweise aus Die 2-substituierten Indan-1-one werden beispielsweise entsprechenden Indan-1-olen durch Wasserabspaltung hergestellt, indem man a-Alkali-a-benzylmalonsäureester hergestellt werden können, in Gegenwart von basischen mit einem verätherten Hydroxyalkylhalogenid umsetzt, Mitteln mit Aralkylaldehyden umsetzen und die erhalden erhaltenen Ester zum Indan-1-on-Derivat cyclisiert tenen Aralkylidenverbindungen reduzieren. Ferner erhält und, wenn erwünscht, die Ätherbindung hydrolysiert, die 65 man die Verbindungen gegebenenfalls nach dem unter Hydroxylgruppe verestert und den Ester mit einem 1, c) beschriebenen Verfahren.

sekundären Amin umsetzt. 3. Die neuen Verbindungen werden ferner erhalten,

b) 1 -Aralkyl-2-tertiär-aminoalky]indan-2-ole, deren wenn man 1-Arylalkanoyl-1-(Z—alkyl)-2-phenyläthane,

Aminostickstoffatom von der 2-Stellung des Indenkernes deren aromatische Ringe unsubstituiert oder substituiert durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, bzw. 70 sind und in denen Z die angegebene Bedeutung hat und

durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Kohlenstoffatom des Äthans entfernt ist, mittels starker Lewis-Säuren, wie Polyphosphorsäure, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur cyclisiert. Dabei werden die gewünschten 3-Aralkyl-2-(Z—A')-indene direkt erhalten 5 und, wie oben gezeigt, aufgearbeitet.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Metallsalz, z. B. Natrium- oder Kaliumsalz eines Arylalkanoylessigsäureesters, wird mit einem Phenyl- ίο methylhalogenid alkyliert, wobei die aromatischen Ringe unsubstituiert oder substituiert sein können. Man erhält so einen a- (Arylalkanoyl) -α- (phenylmethyl) -essigsäureester, den man dann in ein Salz, z. B. Natriumsalz, überführt. Dieses Salz wird mit einem Halogenid der 15 Formel

Hal — A'— Z

N - pyridyldimethyl - äthylendiaminhydrochlorid (»Pyribenzamin«) (Verbindung II) verglichen.

1. In-vivo-Vergleich

Meerschweinchen wird intravenös eine Standard-Lethaldosis Histamin gegeben und 1 bzw. 3 Stunden später das Antihistaminikum oral verabreicht. Es wird diejenige Dosis bestimmt, die eine 50°/_oige Hemmung der Histaminreaktion bewirkt (ED₅₀).

Verbindung

I
II

ED₅₀ in mg/kg 1 Stunde I 3 Stunden

0,288 ± 0,31
2,63 ± 1,25

0,745 ± 0,74 11,40 ±2,6

2. In-vitro-Vergleich

Verbindung

ED₅₀ in y/ml

0,001

0,05

worin A' und Z die oben angegebene Bedeutung haben, Es wird diejenige Dosis bestimmt, die an isoliertem, in

alkyliert. Dann wird das Reaktionsprodukt zwecks 20 einem Gewebebad suspendiertem Ileum eine 50°/₀ige Hydrolyse und Decarboxylierung mit Säuren behandelt. Hemmung der Histaminreaktion bewirkt (ED₅₀). Ein in eine tertiäre Aminogruppe überführbarer Rest
wird entweder vor oder nach der Säurebehandlung in die
tertiäre Aminogruppe übergeführt.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Ver- 25
bindungen in Form der freien Basen oder ihre Salze. Aus
den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien
Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch
Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch Es ergibt sich, daß Verbindung I in vivo etwa lOmal

verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie 30 und in vitro etwa 50mal so wirksam ist wie Verbindung II. der Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Thiocyan- 3. Toxizität säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propion- Die Dosis, bei der 50°/₀ der Tiere getötet werden säure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxal- 35 (LD₈₀) beträgt für Verbindung I 25 mg/kg und bei Versäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumar- bindung II 12 mg/kg bei intravenöser Applikation (gesäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbin- messen an Albinoratten).

säure,' Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, 3-Benzyl-2- (2-dimethylaminoäthyl) -indenhydrochlorid

Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, (Verbindung I) wurde in bezug auf seine Antihistamin-4-Oxybenzoesäure, Anthranylsäure, Zimtsäure, Mandel- 40 wirkung mit N-(a-Hydrindenyl)-N-äthyl-/?-chloräthylsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxy- aminhydrochlorid (Verbindung II) (USA.-Patentschrift benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, 2 573 644) verglichen.

Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzol- Als Versuchsobjekt dienten mit Histamin behandelte

oder p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, SuIf- Meerschweinchen. Es zeigte sich, daß bei oraler Veramylsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. 45 abreichung von 10 mg/kg der Verbindung II keine Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. Schutzwirkung eintritt, während 0,75 mg/kg der Verin Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden,
welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die
enterale, parenterale oder lokale Applikation geeigneten
pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen 5°
oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Es kommen
solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung
nicht reagieren, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Chole- 55
sterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die
pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten,
Dragees, Salben, Cremes oder in flüssiger Form als
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten 60 gung der Zugabe wird die Mischung auf dem Wasserbad Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- bei abgestelltem Kühlwasser unter Rückfluß gekocht, oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmo- bis der Äther verdampft ist; das Erhitzen wird dann tischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere noch 6 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wird dann mit therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die wertvollen einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zerEigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten Ver- 65 setzt. Man extrahiert die Anisolphase, welche das 1-Benbindungen gehen aus folgenden Vergleichsversuchen zyl-2-(2-dimethylaminoäthyl)-indan-1-öl enthält, mit hervor: 100 ml in wäßriger Salzsäure und macht die saure Schicht

3-Benzyl-2- (2-dimethylaminoäthyl) -indenhydrochlorid mit wäßrigem Ammoniak basisch und extrahiert sie mit (Verbindung I) wurde in bezug auf seine Antihistamin- Äther. Nach Trocknen der Ätherlösung über Natriumwirkung mit dem bekannten Handelspräparat N-Benzyl- 70 sulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der

bindung I 50 °/₀ der Tiere schützen.

Verbindung I weist demnach eine wesentlich bessere perorale Antihistaminwirkung als Verbindung II auf.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 3,5 g 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-indan-1-on in 50 ml wasserfreiem Anisol wird unter Rühren zu einer Grignard-Lösung, die aus 1,7 g Magnesium und 8 ml Benzylchlorid in 50 ml Äther bei 15° hergestellt ist, unter Rühren hinzugefügt. Nach Beendi-

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Rückstand in einer kleinen Menge Äthanol gelöst, mit abgedampft; der Rückstand wird in wenigen Millilitern 6n-äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und nach Äthanol aufgenommen und mit äthanolischem Chlor-Zufügen von Äther das Hydrochlorid des 3-Benzyl-2-(2-di- wasserstoff behandelt. Nach Zufügen von Äther bis zur methylaminoäthyl)-indens kristallisiert erhalten. Nach Trübung kristallisiert das3-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-dimethyl-Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt es bei 171 bis 172° 5 aminoäthylj-indenhydrochlorid aus. Es wird aus Ätha-(korr.). Die Ausbeute beträgt 3,3 g an Rohprodukt. nol—Äther umkristallisiert und schmilzt bei 205 bis 206°.

Das entsprechende Pikrat erhält man durch Behandeln Die Ausbeute beträgt 0,9 g. der in Äthanol gelösten Base (erhalten durch Behandeln

des Hydrochlorids mit wäßrigem Ammoniak und Extrak- Beispiel 3

tion mit Äther) mit Pikrinsäure; es schmilzt bei 165°. io Eine Lösung von 7,5 g 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-indan-

DasAusgangsmaterialkannwiefolgthergestelltwerden: 1-on in 75 ml Anisol wird unter Rühren zu einer kalten 33,2 g Dihydropyran werden langsam zu einer gerührten Lösung von 5 Mol Benzylmagnesiumchlorid in Äther Lösung von 50 g a-Benzylmalonsäure und 0,1 g p-Toluol- hinzugefügt. Man destilliert den überschüssigen Äther sulfonsäure in 130 ml Diäthyläther bei 30° hinzugefügt. auf dem Wasserbad ab und erhitzt die Lösung weitere Die Mischung wird weitere 15 Minuten gerührt, dann auf 15 5 Stunden. Das nicht umgesetzte Grignard-Reagens wird Eis gegossen und die Ätherphase mit wäßrigem Kalium- durch Zufügen einer gesättigten wäßrigen Lösung von carbonat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Ammoniumchlorid unter Kühlen zersetzt. Die Ätherlösung Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther unter wird mit wäßriger Salzsäure extrahiert, die saure Schicht vermindertem Druck bei 30° entfernt, und man erhält mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und dann mit das Ditetrahydropyranyl-a-benzyknalonat. Eine Toluol- 20 Äther extrahiert. Nach dem Waschen und Trocknen der lösung dieses Esters wird allmählich zu einer 50°/₀igen Lösung und Abdampfen des Äthers erhält man 8 g der Lösung von 4,86 g Natriumhydrid in Toluol unter rohen Base, die 30 Minuten mit 16 ml konzentrierter Erhitzen und Rühren in 6 Stunden hinzugefügt. Man Salzsäure und 64 ml Eisessig unter Rückfluß gekocht versetzt das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von wird. Man dampft die Reaktionsmischung unter verrnin-10,8 g Dimethylaminoäthylchlorid in Toluol und erhitzt 25 dertem Druck ein, verdünnt sie mit Wasser und macht es weitere 48 Stunden am Rückflußkühler. Die Toluol- die wäßrige Lösung mit wäßrigem Ammoniak alkalisch, schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesium- Dann extrahiert man wiederum mit Äther, wäscht und sulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. trocknet die Ätherlösung und dampft den Äther unter Man erhält das Ditetrahydropyranyl-a-benzyl-a-(2-di- vermindertem Druck ab. 5,7 g des erhaltenen rohen methylaminoäthyl)-malonat. Die Ausbeute beträgt 32,2 g 30 Produktes werden in 25 ml Benzol gelöst und auf eine an Rohprodukt. Säule von 70 g Aluminiumoxyd (Aktivität Nr. 1 nach

Das erhaltene Ditetrahydropyranyl-a-benzylmalonat Brockmann) gegeben. Mit Benzol werden 2 g basisches wird mit 180 g Polyphosphorsäure 30 Minuten bei 110 Produkt eluiert und nach dem im Beispiel 2 beschriebenen bis 120° und dann noch 20 Minuten bei 150° gerührt. Die Verfahren in das 3-Benzyl-2-(2-diäthylaminoäthyl)-mden-Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, in Eiswasser 35 hydrochlorid übergeführt; das umkristallisierte Hydrogegossen, die saure Phase mit Kaliumcarbonat neutrali- chlorid schmilzt bei 134 bis 136°. Ausbeute: 0,7 g. siert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit DasAusgangsmaterialkannwiefolgthergestelltwerden:

15°/_oiger wäßriger Salzsäure gewaschen, die wäßrige Zu einer warmen Suspension von 22 g Natriumhydrid

Schicht mit Kaliumcarbonat neutralisiert und nochmals in 1000 ml Toluol fügt man tropfenweise unter Rühren mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser 40 100 g a-Benzylmalonsäurediäthylester zu. Die Reaktionsund Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther ver- mischung wird dann 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, dampft. Man erhält2-(2-Dimethylaminoäthyl)-indan-l-on. eine Lösung von 70 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid in Die Ausbeute beträgt 8 g Rohprodukt. Das Hydrochlorid Toluol hinzugefügt und das Reaktionsgemisch über Nacht der Base schmilzt bei 175° nach Umkristallisation aus unter Rückfluß gekocht. Die Toluollösung wird mit wäß-Äthanol—Äther. 45 riger Salzsäure extrahiert, die saure Schicht mit wäßrigem

1 g 3-Benzyl-2-(2-dimethylaminoäthyl)-inden wird in Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. 10 ml Aceton gelöst. Dann fügt man 2 ml Methyljodid Nach dem Waschen und Trocknen der Lösung und hinzu und läßt die Lösung über Nacht bei Zimmer- Abdampfen des Äthers unter vermindertem Druck erhält temperatur stehen. Es scheidet sich kristallines 3-Benzyl- man 136 g a-Benzyl-a-(2-diäthylaminoäthyl)-malonsäure-2-(2-dimethylaminomethyl)-indenjodmethylataus. Dieses 50 diäthylester, dessen Oxalat bei 117 bis 119° schmilzt, schmilzt nach Umkristallisation aus Wasser bei215bis216°. Eine Mischung von 136 g a-Benzyl-a-(2-diäthylamino-

. äthyl)-malonsäurediäthylester, 65,5 g Kaliumhydroxyd,

Beispiel^ _{85 ml Wasser miä 340} ^ Äthanol wird 4 Stunden am

Zu einer Grignard-Lösung, die man aus 8 g 4-Chlor- Rückflußkühler gekocht und dann unter vermindertem benzylchlorid und 1,2 g Magnesium in 75 ml Äther erhält, 55 Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird in einer fügt man eine Lösung von 2 g 2-(2-Dimethylaminoäthyl)- minimalen Menge Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit indan-1-on in 20 ml Äther. Man kocht das Gemisch Essigsäure unter Kühlen neutralisiert und die erhaltene 3 Stunden am Rückflußkühler, kühlt dann die Lösung ab a-Benzyl-a-(2-diäthylaminoäthyl)-malonsäure abfiltriert und zersetzt sie mit wäßrigem Ammoniumchlorid. Dann und mit Eiswasser und Äthanol gewaschen. Nach dem extrahiert man mit Äther und erhält nach Abdampfen ⁶° Trocknen schmilzt sie bei 128°. Ausbeute: 103 g. des Äthers l-(4-CUorbenzyl)-2-(2-dimethylaminöäthyl)- 103 g a-Benzyl-a-(2-diäthylaminoäthyl)-malonsäure

indan-1-ol in kristalliner Form. Nach Umkristallisieren werden unter gelegentlichem Umrühren auf 180° erhitzt, aus Äthanol schmilzt es bei 136°. bis die Gasentwicklung aufhört; nach ungefähr 15 Minu-

2 g l-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-dimethylaminoäthyl)-mdan- ten ist die Decarboxylierung beendet. Die erhaltene l-ol werden mit 5 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml 65 Schmelze wird gekühlt und mit 15 ml Äthanol verdünnt, Essigsäure ^χ/₂ Stunde unter Rückfluß gekocht. Man ver- Äther hinzugefügt und so die 2-Benzyl-4-diäthylaminodampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, buttersäure kristallin erhalten. F. 102 bis 104°; Ausfügt Wasser zu dem Rückstand und extrahiert nach beute: 83 g.

Behandeln mit wäßrigem Ammoniak die organische Base 83 g 2-Benzyl-4-diäthylaminobuttersäure werden zu

mit Äther. Die Lösung wird getrocknet und der Äther 70 415 g Polyphosphorsäure bei 100 bis 120° hinzugefügt.

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Die Temperatur wird dann in 20 Minuten auf 140 bis 145° hinzugefügt. Die Mischung wird auf dem Wasserbad erhöht und die Säure durch Ausgießen der Reaktions- erhitzt, der Äther verdampft und das Erhitzen auf dem mischung in Eiswasser und Neutralisation der wäßrigen Wasserbad noch 12 Stunden fortgesetzt. Die Reaktions-Lösung mit Kaliumcarbonat zersetzt. Das 2-(2-Diäthyl- mischung wird mit einer wäßrigen Lösung von Ammoaminoäthyl)-indan-l-on wird mit Äther extrahiert, die 5 niumchlorid zersetzt und in der im Beispiel 1 beschriebe-Ätherlösung gewaschen und getrocknet und der Äther nen Weise aufgearbeitet. Das erhaltene 3-Benzyl-2-(2-diverdampft. Das gemäß dem im Beispiel 2 beschriebenen methylaminoäthyl)-5-methoxyindenhydrochlorid schmilzt Verfahren erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 164 bis nach Umkristallisation aus Methanol bei 185°. Die Aus-166°. Die Ausbeute beträgt 12,3 g. beute beträgt 2,6 g.

ίο D as Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Beispiel 4 _{Zu dner Lösung von i62}5 g Natrium in 288 πύ Äthanol' Zu einer Grignard-Lösung, die aus 10 ml Benzylchlorid werden langsam 113,5 g Malonsäurediäthylester bei 50° und 1,95 g Magnesium in 100 ml Äther erhalten wird, hinzugefügt. Die klare Reaktionslösung wird tropfenweise fügt man eine Lösung von 4 g 6-Chlor-2-(2-dimethyl- mit 110,7 g 4-Methoxybenzylchlorid versetzt und die aminoäthyl)-indan-l-on in 50 ml Äther. Die Lösung wird *5 Reaktionsmischung 1 Stunde am Rückflußkühler gekocht. 24 Stunden am Rückflußkühler gekocht und dann mit Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wird gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung unter Küh- der Rückstand mit Wasser verdünnt und das ölige Produkt len zersetzt. Man isoliert das basische Rohprodukt, wie mit Äther extrahiert, die Ätherlösung gewaschen und gein den vorherigen Beispielen beschrieben, und kocht es trocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der a-(4-Methmit 10 ml konzentrierter Salzsäure und 40 ml Essigsäure a° oxybenzyl)-malonsäurediäthylester siedet bei Kp._0;75 155 am Rücknußkühler, um eventuell vorhandenes 2-Benzyl- bis 165°; die Ausbeute beträgt 66,7 g. 6-chlor-2-(2-dimethylaminoäthyl)-indan-l-ol zu dehydra- Zu einer unter Rückfluß siedenden Suspension von 6,1 g tisieren. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel unter Natriumhydrid in 550 ml Toluol werden tropfenweise vermindertem Druck wird der Rückstand in Wasser auf- unter Rühren 60,7 g a-(4-Methoxybenzyl)-malonsäuregenommen, mit wäßrigem Ammoniak behandelt und mit 25 diäthylester hinzugefügt und die Reaktionsmischung noch Äther extrahiert. Man verdampft den Äther, löst den 1 Stunde am Rückflußkühler gekocht. Man gibt eine Rückstand in Benzol und chromatographiert an 100 g Lösung von 31 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid in Toluol basischem Aluminiumoxyd (Aktivität Nr. 1 nach Brock- hinzu, erhitzt die Reaktionsmischung über Nacht und mann). Die Säule wird mit Benzol und dann mit einer extrahiert dann die Toluollösung mit wäßriger Salzsäure. Mischung von Benzol und wasserfreiem Äther (95 : 5) 3o Die saure Schicht wird mit wäßrigem Ammoniak alkalisch entwickelt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel ergeben gemacht, mit Äther extrahiert, die Ätherlösung gewaschen die Eluate eine sirupartige Base, die gemäß dem im Bei- und getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Ausspiel 2 beschriebenen Verfahren in das 3-Benzyl-5-chlor- beute 77 g (4-Methoxybenzyl)-a-(2-dimethylaminoäthyl)-2-(2-dimethylaminoäthyl)-indenhydrochlorid übergeführt malonsäurediäthylester. Das Hydrochlorid schmilzt bei wird. Das Salz wird aus Äthanol—Äther umkristallisiert 35 145 bis 147°.

und schmilzt bei 190 bis 192°. Die Ausbeute beträgt 3,6 g. Eine Mischung von 73,4 g a-(4-Methoxybenzyl)-a-(2-di-

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: methylaminoäthyl)-malonsäurediäthylester, 26,8 g Ka-

70ga-(4-Chlorbenzyl)-malonsäurediäthylester, Kp._0;5150 liumhydroxyd, 30 ml Wasser und 148 ml Äthanol wird

bis 151°, erhalten durch Umsetzen von 4-Chlorbenzyl- 4 Stunden am Rückflußkühler gekocht und dann unter

chlorid mit Natriummalonsäurediäthylester, werden zu 4o vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand

einer Suspension von 8 g Natriumhydrid in 500 ml Toluol wird in einer minimalen Menge Wasser gelöst und mit

unter Rühren am Rückflußkühler hinzugefügt. Nach Essigsäure neutralisiert. Die erhaltene ct-(4-Methoxy-

2 Stunden gibt man 34 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid benzyl)-a-(2-dimethylaminoäthyl)-malonsäure wird abfil-

tropfenweise hinzu und kocht die Mischung weitere triert, mit Eiswasser und Äthanol gewaschen und ge-

12 Stunden am Rückflußkühler, kühlt sie dann ab und 45 trocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 163 bis 165°, die

extrahiert sie mit einem Überschuß an Salzsäure. Der Ausbeute 45,5 g.

saure Extrakt wird mit wäßrigem Ammoniak behandelt 45,5 g a-(4-Methoxybenzyl)-a-(2-dimethylaminoäthyl)- und der 2-(4-Chlorbenzyl)-a-(2-dimethylaminoäthyl)-ma- malonsäure werden unter gelegentlichem Umrühren auf lonsäurediäthylester in einem Scheidetrichter abgeschie- 180° erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhört. Die erhaltene den. Man führt ihn in das kristalline Oxalat über, das 5° Schmelze wird mit ungefähr 10 ml Äthanol verdünnt, nach Umkristallisieren aus Äthanol—Äther bei 175 bis Äther hinzugefügt und die 2-(4-Methoxybenzyl)-4-dime-178° schmilzt. thylaminobuttersäure kristallisiert. F.87°; Ausbeute: 33,7g. Der a-(4-Chlorbenzyl)-a-(2-dimethylaminoäthyl)-malon- 33,7 g 2- (4-Methoxybenzyl) -4-dimethylaminobuttersäurediäthylester wird mit Kaliumhydroxyd, wie im Bei- säure werden allmählich zu 168 g Polyphosphorsäure bei spiel 3 beschrieben, hydrolysiert; die erhaltene α-(4-Chlor- 55 90 bis 120° hinzugefügt und die Reaktionsmischung benzyl)-a-(2-dimethylaminoäthyl)-malonsäure schmilzt 20 Minuten auf 140 bis 150° erhitzt. Sie wird dann in nach Umkristallisieren aus Wasser bei 180 bis 181°. Die Eiswasser gegossen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert 2-(4-Chlorbenzyl)-4-dimethylaminobuttersäure wird dar- und, da kein kristallines Produkt gebildet wird, mit 3naus durch Decarboxylierung bei einer Temperatur von wäßriger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Man 185° innerhalb von 5 Minuten erhalten und aus Äther 6o extrahiert mit Äther, wäscht und trocknet die Ätherkristallisiert. Sie wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, lösung und verdampft das Lösungsmittel. Das erhaltene durch Behandlung mit Polyphosphorsäure cyclisiert und 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-6-methoxyindan-l-on wird in ergibt das gewünschte 6-Chlor-2-(2-dimethylaminoäthyl)- das Hydrochlorid vom F. 225 bis 227° übergeführt. indan-1-on, das in sein Hydrochlorid vom F. 175 bis 176 Ausbeute: 14,5 g. übergeführt wird. 65 Beispiel 6

Man läßt eine Anisollösung von 4-Methoxybenzyl-

Eine Lösung von 3 g 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-6-meth- magnesiumchlorid, das durch Behandeln einer ätherischen oxyindan-1-on in 50 ml Anisol wird zu 50 ml einer l,lmo- Lösung von 4-Methoxybenzylchlorid mit Magnesium laren Lösung von Benzylmagnesiumchlorid in Äther 7" erhalten wird, nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Ver-

11 12

fahren mit 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-indan-l--on reagie- mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extra-

ren, behandelt das Reaktionsprodukt mit einer Säure, hiert. Der; Äther wird unter vermindertem Druck ent-

um eventuell noch vorhandenes 2-(2-Dimethylamino- fernt und der Rückstand in Benzol gelöst und an 175 g

äthyl)-l-(4-methoxybenzyl)-indan-l-olzudehydratisieren, Aluminiumoxyd (Aktivität Nr. 1 nach Brockmann) und erhält 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-(4-methoxyben- 5 chromatographiert. Das Benzoleluat wird nochmals

zyl)-inden, das bei Kp._0j28181 bis 182° siedet. Das Hydro- chromatographiert und mit einer Mischung von Cyclo-

chlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei hexan und Benzol (50; 50) eluiert. Nach Verdampfen des

192 bis 195°. Die Ausbeute beträgt 36°/₀. Lösungsmittels erhält man eine viskose, nicht kristalline

Mischung von 3-Benzyl-2-(2-dimethylamino-l-methyl-

Beispiel/ _1Q äthyl)-inden und 3-Benzyl-2-(2-dimethylamino-2-methyl-

Eine Lösung von 6 g2-(3-DimethylamLnopropyl)-indan- äthyl)-inden. Die Ausbeute beträgt 2,9 g. Das Jodmethy-1-on in 50 ml Äther wird unter Kühlen tropfenweise zu lat der Mischung schmilzt bei 211 bis 214°.
100 ml einer lmolaren ätherischen Lösung von Benzyl- D as Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: magnesiumchlorid hinzugefügt. Der Äther wird bei abge- Zu einer warmen Suspension von 22 g Natriumhydrid stelltem Kühlwasser verdampft und die hinterbleibende ^l5 in 1000 ml Toluol werden unter Rühren tropfenweise viskose Reaktionsmischung weitere 6 Stunden auf dem 100 g a-Benzylmalonsäurediäthylester gegeben. Die Reak-Wasserbad erhitzt. Nach Verdünnen mit Äther wird sie tionsmischung wird eine weitere Stunde unter Rückfluß mit wäßrigem Ammoniumchlorid versetzt und die rohe gekocht, dann eine Lösung von 65 g Dimethylaminoiso-Base, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man propylchlorid in Toluol hinzugefügt und die Mischung erhitzt das Gemisch mit 15 ml konzentrierter Salzsäure 20 über Nacht am Rückflußkühler gekocht. Die Benzol· und 60 ml Eisessig 30 Minuten am Rückflußkühler und lösung wird mit wäßriger Salzsäure extrahiert, die saure entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Schicht mit Ammoniak basisch gemacht und mit Äther Die basische Fraktion wird dann wie üblich isoliert. Sie extrahiert. Die Ätherlösung wird gewaschen und gewird in einer kleinen Menge Benzol gelöst und an basi- trocknet und der Äther unter vermindertem Druck verschem Aluminiumoxyd (Aktivität Nr. 1 nach Brock- 25 dampft. Man erhält 118 g einer Mischung von a-Benzylmann) chromatographiert. Man eluiert mit Benzol und a-(2-dimethylamino-l-methyläthyl)- und a-Benzyleiner Mischung von Benzol und wasserfreiem Äther (95 :5) a-(2-dimethylamino-2-methyläthyl)-malonsäurediäthyl- und dampft die Eluate zur Trockne ein. Das erhaltene ester.

3-Benzyl-2-(3-dimethylaminopropyl)-inden wird in das 118 g dieser Mischung werden unter Rühren tropfen-

Oxalat vom F. 145 bis 150° übergeführt. Die Ausbeute 30 weise bei 100 bis 120° zu 828 g Polyphosphorsäure hinzu-

beträgt 4,5 g. gefügt. Die Reaktionsmischung wird noch 40 Minuten

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(3-Dimethyl- auf 140 bis 145° erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und aminopropyl)-indan-l-on, dessen Hydrochlorid bei 118 die wäßrige Lösung mit Kaliumcarbonat neutralisiert, bis 120° schmilzt, kann nach einem der in den vorher- Man extrahiert mit Äther, wäscht und trocknet die Äthergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt 35 lösung und verdampft den Äther. Die erhaltene Mischung werden. Die intermediär erhaltene a-Benzyl-a-(3-dimethyl- von 2-Carbäthoxy-2-(2-dimethylamino-l-methyläthyl)-aminopropyl)-malonsäure schmilzt nach UmkristaHisation indan-1-on und 2-Carbäthoxy-2-(2-dimethylamino-2-meaus Wasser bei 204 bis 205° und die 2-Benzyl-5-dimethyl- thyläthyl)-indan-l-on siedet bei Kp._0>65135 bis 150°. Die aminovaleriansäure nach Umkristallisation aus Äthanol— Ausbeute beträgt 38 g.

Äther bei 110°. 40 Eine Lösung von 38 g dieser Mischung in 350 ml 2n-

BeisDiel8 Salzsäure wird 4 Stunden am Rückflußkühler gekocht,

dann mit Ammoniak stark basisch gemacht und mit

Eine Lösung von 3 g 2-(2-DimethyIaminoäthyl)-indan- Äther extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels

1-on in 25 ml Äther wird zu 50 ml einer lmolaren Lösung erhält man 27,3 g einer Mischung von 2-(2-Dimethyl-

von Benzylmagnesiumchlorid in Äther hinzugefügt. Die 45 amino-l-methyläthyl)-indan-l-on und 2-(2-Dimethyl-

Reaktionsmischung wird auf dem Wasserbad bis auf 10 ml amino-2-methyläthyl)-indan-l-on.

eingeengt und dann noch weitere 6 Stunden auf dem . ^

Wasserbad erhitzt. Man verdünnt sie mit Äther, zersetzt Beispiel IU

die metallorganischen Verbindungen mit wäßrigem Am- Eine Lösung von 15 g 2-(2-Pyrrolidino-N-äthyl)-

moniumchlorid und löst die rohe Base in 5 ml Äther. 5° indan-1-on in 50 ml Toluol wird zu einer Grignard-

Beim Abkühlen kristallisiert l-Benzyl-2-(2-dimethyl- Lösung, die man aus 42g Benzylchlorid und 8 gMagnesium

aminoäthyl)-indan-l-ol vom F. 85° (aus Äthanol). Läßt in 200 ml Äther hergestellt hat, hinzugegeben. Man läßt

man dieses mit einer Mischung von Salzsäure und Eis- die Mischung 7 Tage bei 25° stehen und zersetzt sie dann

essig reagieren, so erhält man l-Benzyl-2-(2-dimethyl- mit einem Überschuß an konzentriertem wäßrigem

aminoäthyl)-inden; F. 171°. Die Ausbeute beträgt 2,5 g. 55 Ammoniumchlorid. Die Ätherlösung wird abgetrennt und

.Q mit 100 ml 20°/₀iger wäßriger Salzsäure extrahiert. Die

eispiei saure Lösung wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt,

Zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 77 ml Benzyl- um das intermediär gebildete l-Benzyl-2-(2-pyrrolidino-

chlorid und 14,6 g Magnesium in 390 ml Äther, wird eine N-äthyl)-indan-l-ol zu dehydratisieren. Die saure Lösung

Lösung von 27,3 g einer Mischung von 2-(2-Dimethyl- 60 wird mit Ammoniak basisch gemacht, mit Äther extra-

amino-l-methyläthyl)-indan-l-on und 2-(2-Dimethyl- hiert, die Ätherlösung eingedampft und der Rückstand

amino-2-methyläthyl)-indan-l-on in 150 ml Anisol hin- destilliert. Das 3-Benzyl-2-(2-pyrrolidino-N-äthyl)-inden

zugefügt. Der überschüssige Äther wird abgedampft und siedet bei Kp._0i2160° und wird in das Hydrochlorid über-

die Reaktionsmischung 5 Stunden auf dem Dampfbad geführt, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei

erhitzt, dann unter Kühlen mit gesättigter wäßriger 65 198 bis 200° schmilzt. Die Ausbeute beträgt 6,2 g.

Ammoniumchloridlösung zersetzt. Man isoliert die Base, DasAusgangsmaterialkann wie folgt hergestellt werden:

wie in den vorherigen Beispielen beschrieben, und kocht Zu einer gekühlten Lösung von Natrium-a-benzyl-

sie mit 44 ml konzentrierter Salzsäure und 1,76 ml Eis- malonsäurediäthylester, hergestellt aus 75 g a-Benzyl-

essig ¹I₂ Stunde am Rückflußkühler. Die Lösungsmittel malonsäurediäthylester und 16 g Natriumhydrid in

werden abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt, 70 Mineralöl (1:1), in 150 ml Toluol wird eine Toluollösung

13 14

von 2-Pyrrolidino-N-äthylchlorid gegeben. Diese Lösung entfernt und der Rückstand bei Kp._Ol4 160° destilliert,

wird hergestellt durch Schütteln von 61 g 2-Pyrrolidino- Diese Fraktion wird in das Hydrochlorid übergeführt,

N-äthylchloridhydrochlorid in 200 ml Toluol mit 50 ml indem man sie in Äther löst und Chlorwasserstoff hin-

Wasser, in dem 23 g Natriumhydroxyd gelöst sind, und durchleitet. Das Lösungsmittel wird dekantiert, und

Trocknen der organischen Lösung über Kaliumhydroxyd. 5 es bleibt das sirupartige 3-Benzyl-2-(2-dimethylamino-

Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden unter Rühren 2-methyläthyl)-indenhydrochlorid zurück. Die Ausbeute

auf 120° erhitzt. Das organische Lösungsmittel wird dann beträgt 6,8 g.

unter vermindertem Druck abgedampft und der Rück- Das Maleinat wird hergestellt, indem man eine Lösung

stand 7 Stunden mit einer Lösung von 40 g Natrium- von 0,4 g Maleinsäure in 2 ml heißem Äthanol zu einer hydroxyd in 200 ml Wasser und 300 ml Äthanol am io Lösung von 1 g 2-Benzyl-2-(-dimethylamino-2-methyl-

Rückflußkühler gekocht. Die Mischung wird mit konzen- äthyl)-inden in 2 ml heißem Äthanol gibt. Beim Ab-

trierter wäßriger Salzsäure angesäuert und unter ver- kühlen fällt das kristalline Maleinat aus, das nach

mindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ver- Umkristallisieren aus Äthanol bei 120 bis 121 ° schmilzt,

bleibende Rückstand wird auf einem Ölbad erhitzt, Durch Behandeln einer Lösung der freien Base in Aceton wobei die Temperatur in 1 Stunde langsam auf 180° 15 nut Methyljodid kann das 3-Benzyl-2-(2-dimethylamino-

gesteigert wird; die Decarboxylierung ist nach 30minu- 2-methyläthyl)-indenjodmethylat hergestellt werden. Es

tigern Erhitzen auf diese Temperatur beendet. Die schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 185°

Mischung wird mit 250 ml heißem Äthanol gerührt, die (unter Zersetzung).

heiße Lösung filtriert und das Lösungsmittel verdampft. D as Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Man erhält kristallines 2-Benzyl-4-pyrrolidinobutter- ao Zu einer Suspension von 66 g Natriumhydrid (1:1-säurehydrochlorid vom F. 178 bis 182°. Mischung mit Mineralöl) in 2000 ml Toluol, die auf 100° Das erhaltene Hydrochlorid wird in kleinen Mengen erhitzt wird, fügt man unter Rühren 300 g ct-Benzylunter Rühren zu 400 g Polyphosphorsäure, die auf 100° malonsäurediäthylester. Die Mischung wird 1 Stunde gehalten wird, hinzugefügt. Die Temperatur wird dann unter Rückfluß gekocht und eine Lösung von Dimethylauf 120° erhöht und 30 Minuten beibehalten; dieMischung a5 aminoisopropylchlorid in Toluol, hergestellt aus 310 g wird dann auf Eis gegossen, alkalisch gemacht und mit des entsprechenden Hydrochlorids, langsam hinzugefügt. Äther extrahiert. Nach Entfernen des organischen Man kocht weiter über Nacht am Rückflußkühler und Lösungsmittels destilliert das 2-(2-Pyrrolidino-N-äthyl)- extrahiert die Reaktionsmischung dann mit 15°/_oiger indan-1-on bei Kp._0i4 148 bis 152°. wäßriger Salzsäure, macht den sauren Extrakt mit wäß- _ . . 30 rigem Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Äther. .Beispiel 11 -p-_e Ätherlösung wird gewaschen, getrocknet und einge-Eine Lösung von 10 g 2-f2-(N₄-Methylpiperazino- dampft und ergibt 396 g a-(2-Dimethylamino-2-methyl-N)-äthyl]-indan-l-on in 50 ml Toluol wird zu einer äthyl)-a-benzylmalonsäurediäthylester. Grignard-Lösung, die man aus 25 g Benzylchlorid und 50 g dieses Esters werden zu 350 g Polyphosphorsäure 4,8 g Magnesium in 150 ml Äther hergestellt hat, hinzu- 35 hinzugefügt und die Mischung unter Rühren 30 Minuten gefügt. Nach 7tägigem Stehen bei 25° wird die Mischung auf 150 bis 160° erhitzt. Nach Abkühlen gießt man das wie im Beispiel 12 aufgearbeitet; das intermediär gebildete Gemisch auf Eis, neutralisiert es mit Kaliumcarbonat, l-Benzyl-2-[2-(N₄-methylpiperazino-N)-äthyl]-indan-l-on extrahiert es mit Äther, wäscht und trocknet die Ätherwird mit Salzsäure dehydratisiert und das erhaltene lösung und dampft sie ein. 31 g des erhaltenen Rück-3-Benzyl-2-[2-(N₄-methylpiperazino-N)-äthyl]-inden bei 4° Standes werden 4 Stunden mit 300 ml 2 η-wäßriger SaIz-Kp._0i3 180° destilliert. Man führt es in das kristalline säure am Rückflußkühler gekocht. Die Lösung wird dann Dihydrochlorid über, welches bei 245 bis 250° schmilzt mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit (aus Äthanol). Die Ausbeute beträgt 4,5 g. Äther extrahiert. Der nach Abdampfen des Äthers hinter-Das Ausgangsmaterial kann nach dem im Beispiel 12 bleibende Rückstand siedet bei Kp.₀₎₂₃ 112 bis 114° und gegebenen Verfahren hergestellt werden. Das intermediär 45 wird in das 2-(2-Dimethylammo-2-methyläthyl)-indangebildete 2-Benzyl-4-(N₄-methylpiperazino-N)-buttersäu- 1-onhydrochlorid übergeführt, welches bei 194 bis 196° rehydrochlorid schmilzt bei 195 bis 200° und wird zu dem schmilzt (nach UmkristaUisation aus Äthanol—Äther). 2-[2-(N₄-Methylpiperazino-N)-äthyl]-indan-l-on vom Sie- . . depunkt Kp._0>4 168 bis 170° cyclisiert. Beispiel 1.3

. 50 Eine Lösung von 5,5 g 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-ßeispiel 12 indan-1-on in 25 ml Äther wird zu einer Grignard-Lösung, Eine Lösung von 15 g 2-(2-Dimethylamino-2-methyl- die man aus 26,7 g 2-Phenyläthylchlorid und 4,55 g äthyl)-indan-l-onhydrochlorid in Wasser wird mit wäß- Magnesium in 170 ml Äther erhält, hinzugefügt. Man rigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extra- läßt die Reaktionsmischung 2 Wochen bei 5° stehen; hiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat 55 der größere Teil des Äthers wird dann abdestilliert und getrocknet, unter vermindertem Druck zur Trockne ein- der viskose Rückstand mehrere Stunden am Rückflußgedampft und der Rückstand in 50 ml Äther gelöst. Die kühler gekocht. Die Mischung wird mit 100 ml Äther Lösung wird zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus verdünnt und mit wäßrigem Ammoniumchlorid zersetzt. g Benzylchlorid und 8,6 g Magnesium in 200 ml Man trennt die Ätherlösung ab und dampft sie zur Trockne Äther, hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 60 ein, wobei das ölige l-(2-Phenyläthyl)-2-(2-dimethylamin-Wochen bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann äthyl)-indan-l-ol zurückbleibt; dieses wird dehydratisiert, auf ein Viertel des ursprünglichen Volumens eingeengt indem man es 30 Minuten mit 51 ml Essigsäure und 17 ml und der Rückstand 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. konzentrierter Salzsäure am Rückflußkühler kocht. Die Dann wird das Gemisch mit 100 ml Äther verdünnt, mit Säuren werden danndurchDestillation unter vermindertem einem großen Überschuß an Ammoniumchlorid versetzt 65 Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt, und mit einem Überschuß an wäßriger Salzsäure extra- alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherisiert. Die saure Lösung, welche l-Benzyl-2-(2-dimethyl- extrakt wird zur Trockne eingedampft, einige Milliliter amino-2-methyläthyl)-indan-l-ol enthält, wird 1 Stunde Benzol hinzugefügt und an 100 g Aluminiumoxyd (Aktiauf dem Wasserbad erhitzt, alkalisch gemacht und mit vität Nr. 1 nach Brockmann) chromatographiert. Die Äther extrahiert. Das organische Lösungsmittel wird 70 mit einer Mischung von Benzol und wasserfreiem Äther

15 16

(95: 5) eluierte Fraktion ergibt das 3-(2-Phenyläthyl- Eis, filtriert die Lösung und neutralisiert das Filtrat mit 2-(2-dimethylaminoäthyl)-inden, das in das Hydro- Kaliumcarbonat. Das 2-(2-Dmethylarrnnoäthyl)-3-methylchlorid übergeführt wird und nach Umkristallisieren aus indan-1-on wird mit Äther extrahiert und nach AbÄthanol bei 196 bis 198° schmilzt. Die Ausbeute beträgt dampfen des organischen Lösungsmittels destilliert. 2,3 g. Das entsprechende Jodmethylat wird aus einer 5 Kp._x 135°. Ausbeute: 31,5 g.
Mischung von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert . .
und schmilzt bei 176° (unter Zersetzung). Beispiel 15

. Eine Lösung von 8 g Benzylmethyläther in 150 ml

Beispiel 14 trockenem Tetrahydrofuran wird zu einer sehr kräftig

Eine ätherische Lösung von 15 g 2-(2-Dimethylamino- i° gerührten Suspension von 7,5 g feingeschnittenemLithium äthyl)-3-methylindan-l-on wird unter Rühren tropfen- in 180 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff hinzugefügt, weise zu einem 5molaren Überschuß an Benzylrnagnesium- Die Reaktionsmischung wird auf — 5 bis —15° gehalten, chlorid (hergestellt aus 45 ml Benzylchlorid und 8,5 g Die Zugabe erfolgt über eine Periode von 6 ^x/₂ Stunden. Magnesium in insgesamt 230 mlÄtherlösung) hinzugefügt. Eine Lösung von 7 g 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-indan-Man läßt die Reaktionsnrischung 8 Tage unter Kühlen *5 1-on in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter ständigem stehen. Das überschüssige Grignard-Reagens wird dann Kühlen zu der Benzyllithiumlösung hinzugegeben; die durch Zufügen von wäßrigem Ammoniumchlorid zersetzt. Reaktionsmischung wird dann bis auf Zimmertemperatur Die abgetrennte Ätherschicht wird mit einer Lösung von erwärmt und über Nacht stehengelassen. Das über-23 ml konzentrierter Salzsäure in 50 ml Wasser extrahiert, schüssige Lithiummetall wird dann abfiltriert und das der saure Extrakt, der das l-Benzyl-2-(2-dimethylamino- ²⁰ Filtrat tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit 50 ml äthyl)-3-methylindan-l-ol enthält, dann 1 Stunde am Wasser versetzt. Man dampft den größten Teil des Rückfmßkühler erhitzt, um die Dehydratisierung zu ver- Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck ab, vervollständigen. Man macht mit Ammoniak alkalisch, dünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert das extrahiert mit Äther, wäscht und trocknet die Ätherlösung organische Material mit Äther. Der Ätherextrakt wird und dampft sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird »5 mit 4n-wäßriger Salzsäure behandelt, die saure Schicht destilliert und ergibt das 3-Benzyl-2-(2-dimethylamino- 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, dann mit wäßrigem äthyl)-l-methylinden vom Kp._0i75 170 bis 174°. Die Aus- Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert, beute beträgt 12,3 g. Das entsprechende Oxalat schmilzt Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, bei 200° (unter Zersetzung), das Jodmethylat bei 137 bis filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rück-139°. 3o stand wird destilliert und ergibt das 3-Benzyl-2-(2-di-

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: methylaminoäthyl)-inden vom Kp._0>3155 bis 160°. Die

Zu einer Lösung von 12,3 g Natrium in 200 ml Äthanol Ausbeute beträgt 3,2 g.

werden bei 50° langsam 81 ml Malonsäurediäthylester Das Hydrochlorid, hergestellt durch Behändem der

hinzugefügt und dann tropfenweise 100 g 1-Phenyläthyl- Äthanollösung der Base mit Chlorwasserstoff und Aus-

bromid. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde am Rück- 35 fällen des Salzes, schmilzt bei 171 bis 172° (korr.).

flußkühler gekocht, vom Natriumchlorid abfiltriert und ' ^ . . . ,.

das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird eispie

destilliert und ergibt 83 g a-(l-Phenyläthyl)-malonsäure- Eine Lösung von 20 g Bis-(a-methylbenzyl)-äther in

diäthylester vom Kp.₁₈ 165 bis 170°. 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zu einer sehr

Der a-(l-Phenyläthyl) -malonsäurediäthylester wird 4° kräftig gerührten Suspension von 8,5 g feingeschnittenem

langsam zu einer erwärmten Suspension von 17,5 g Lithium in 180 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff

Natriumhydrid (1:1-Mischung mit Mineralöl) in 750 ml hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird durch äußere

Toluol hinzugefügt. Man kocht die Reaktionsmischung Kühlung auf — 5 bis ■— 15° gehalten; die Zugabe erfolgt

1 Stunde am Rückflußkühler und fügt eine Toluollösung über eine Periode von 6¹Z₂ Stunden,

von 55 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid hinzu. Das Ge- 45 Eine Lösung von 7 g 2-a-(2-Dimethylaminoäthyl)-

misch wird über Nacht am Rückflußkühler gekocht und indan-1-on in 50 mlTetrahydrofuran wird unter ständigem

dann mit 14°/oiger Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung Kühlen zu der a-Methylbenzyllithiumlösung hinzuge-

wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther geben; man läßt die Reaktionsmischung über Nacht bei

extrahiert. Nach Entfernen des Äthers erhält man 93 g Zimmertemperatur stehen und arbeitet sie, wie im

a-(2-Dimethylaminoäthyl)-a-(l-phenyläthyl)-malonsäure- 5° Beispiel 17 beschrieben, auf. Der erhaltene Rückstand

diäthylester, dessen Oxalat bei 136 bis 138° schmilzt. wird destilliert und ergibt das 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-

Dieser Ester wird hydrolysiert, indem man ihn mit 3-(l-phenyläthyl)-inden, dessen monomethojodid bei 250°

27,7 g Natriumhydroxyd in 45,5 ml Wasser und 186 ml (Zers.) schmilzt. Die Ausbeute beträgt 3,2 g.

Äthanol 8 Stunden am Rückflußkühler kocht. Nach Die erhaltene Verbindung stellt ein Racematgemisch

Abdampfen des organischen Lösungsmittels wird, in wenig 55 dar, welches in die einzelnen Racemate getrennt werden

Wasser gelöst, konzentrierte Salzsäure hinzugegeben und kann, wenn nötig, unter Bildung der Säureadditionssalze,

das Hydrochlorid erhalten. Das Wasser wird unter ver- Die einzelnen Racemate können nachbekanntenMethoden

mindertem Druck abgedampft und mit siedendem Äthanol in die Antipoden zerlegt werden.

das Hydrochlorid extrahiert! Die alkoholische Lösung Das Jodmethylat des 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-wird eingedampft und der Rückstand decarboxyliert, 6o 3-(l-phenyläthyl)-indens kann durch Behandeln einer indem man ihn 15 Minuten auf 150° erhitzt und dann die Lösung der tertiären Base in einem geeigneten Lösungs-Temperatur auf 180 bis 190° steigert, bis die Gasbildung mittel, ζ. B. Äthanol, mit Methyljodid hergestellt werden, aufhört. Der nichtkristalline Rückstand wird in einer Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird die quaternäre kleinen Menge heißem Äthanol gelöst und in eine Sus- Ammoniumverbindung isoliert.

pension von einem Filterhilfsmittel in Äthanol gegossen. 65 Statt des 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-indan-l-ons kön-

Die Mischung wird filtriert und unter kräftigem Rühren nen das 2-(2-Dimethylamino-2-methyläthyl)-indan-l-on,

zu 600 g Polyphosphorsäure von 85° zugegeben. Die das CUor-2-(2-dimethylaminoäthyl)-indan-l-on, das

Reaktionstemperatur wird während des Zugebens auf 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-methylindan-l-on oder das

90 bis 95° gehalten und dann in 20 Minuten auf 95 bis 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-indan-l-on als Ausgangsmaterial

100° gesteigert. Nach Kühlen gießt man das Gemisch auf 70 verwendet werden. Durch Umsetzen mit der α-Methyl-

benzyllithiumverbindung erhält man intermediär2-(2-Dimethylamino-2-methyläthyl)-l-(l-phenylätliyl)-indan-l-ol, 6-Chlor-2-(2-dimethylaminoäthyl) -1 - (1 -phenyläthyl)-indan-l-ol, 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-methyl-l-(pb.enyläthyl)-indan-l-ol bzw. 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-l-(l-phenyläthyl)-indan-l-ol, welche durch Erhitzen auf dem Dampfbad in Gegenwart von wäßrigen Mineralsäuren, wie Salzsäure, zum 2-(2-Dimethyl-2-methyläthyl)-3-(l-phenyläthyl)-inden, 5-Chlor-2-(2-dimethylaminoäthyl)-3-(lphenyläthyl)-inden, 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-l-methyl-3-(l-phenyläthyl)-inden bzw. 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-(l-phenyläthyl)-inden dehydratisiert werden.

Beispiel 17

0,5 g 3-Benzyl-5-dmethylamino-l-phenylpentan-2-on werden in 10 ml Polyphosphorsäure gelöst und 20 Minuten auf 120° erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Eis versetzt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen der Ätherlösung wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand an Aluminiumoxyd (Aktivität Nr. 1 nach Brockmann) chromatographiert. Das 3-Benzyl-2-(2-dimethylaminoäthyl)-inden wird mit Benzol eluiert und das Lösungsmittel verdampft. Durch Behandeln der Äthanollösung der Base mit Chlorwasserstoff und nachfolgende Zugabe von Äther wird die Base in ihr Hydrochlorid vom F. 171 bis 172° (korr.) übergeführt. Die Ausbeute beträgt 0,15 g.

DasAusgangsmaterialkann wie folgt hergestellt werden:

Eine Mischung von 100 g a-Benzol-a-(2-dimethylaminoäthyl)-malonsäureäthylester, 17,5 g Kaliumhydroxyd und 500 ml Methanol wird 55 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nachdem der größte Teil des Methanols unter vermindertem Druck entfernt ist, wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand destilliert. Man erhält a-(2-Dimethylaminoäthyl)-/?-phenylpropionsäureäthylester vom Kp._0j25 96 bis 100°.

Eine Lösung von 30 g a-(2-Dimethylaminoäthyl)-/3-phenylpropionsäureäthylester in 100 ml Äther wird zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 7,8 g Magnesium und 41 g Benzylchlorid in 200 ml Äther, hinzugegeben. Die Mischung wird 12 Stunden am Rückflußkühler gekocht, dann werden 100 ml trockenes Tetrahydrofuran zugefügt, und die Mischung wird weitere 12 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Dann gibt man Äthylacetat und eine große Menge gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung hinzu. Die Ätherschicht wird abgetrennt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand bei Kp.₀₎₂₅ 143 bis 147° destilliert. Man erhält 3-Benzyl-5-dimethylamino-l-phenylpentan-2-on.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 3-Aralkyl-2-aminoalkylindenen mit Antihistaminwirkung und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
   a) 3-Aralkyl-2-(Z—A')-indanverbindungen, in denen die aromatischen Reste unsubstituiert oder substituiert sind und worin Z für eine tertiäre Aminogruppe oder einen in diese Gruppe überführbaren Rest und A' für eine gesättigte, gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen in gerader Kette zwischen dem Indankern und dem Aminostickstoffatom steht und die im 5-Ring des Indans durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind, mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt,

   d) l-Aralkyl-2-indene, die in 2-Stellung durch die Gruppe Z—A', worin A' und Z die genannte Bedeutung haben, substituiert sind, zwecks Umlagerung der Doppelbindung in die 1,2-Stellung mit starken Säuren oder Basen behandelt bzw.
   ;) 1-Arylalkanoyl-1-(Z—alkyl)-2-phenyläthane, deren aromatische Ringe unsubstituiert oder substituiert sind und in denen Z die angegebene Bedeutung hat und durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Kohlenstoffatom 1 des Äthans entfernt ist, mittels starker Lewis-Sauren cyclisiert und, wenn die erhaltene Verbindung einen in eine tertiäre Aminogruppe überführbaren Rest enthält, diesen in eine tertiäre Aminogruppe überführt und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschriften Nr. 940 045,937 952,937 953, 507;

   österreichische Patentschrift Nr. 189 184;
   USA.-Patentschriften Nr. 2 573 644, 2 441 069.

   © 103 528/71)7 2.61