DE937953C - Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen 2-Aminoindanverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen 2 -Aminoindanverbindungen Im Hauptpatent 936 5o7 ist ein Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen 2-Aminoindanverbindungen beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daB man in die 2-Stellung i-ständig substituierter 3-Indanone der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder einen niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R' Wasserstoff und nur gegebenenfalls Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeutet, nach an sich bekannten Arbeitsweisen eine Aminogruppe einführt, in der R1 und R2 entweder Wasserstoff, Alkyl- oder Aralkylgruppen bedeuten oder in der R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom N einen heterocyclischen Ring bilden können, welcher zusätzlich noch weitere Heteroatome, wie O, S oder N, enthalten kann, und das entstandene i-substituierte 2-Aminoindanon-(3) in ebenfalls an sich bekannter Weise katalytisch zum sekundären Alkohol unter milden Bedingungen hydriert.
• Eine Ausführungsform dieses Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß man die i-substituierten 3-Indanone mit nitrosierenden Mitteln behandelt, das 2-Isonitrosoindanon-(3), gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der Ketogruppe, zur Aininogruppe reduziert und diese gewünschtenfalls alkyliert.
• Das Hauptinteresse unter den Verfahrensprodukten des Hauptpatents dürften die A.minoalkohole beanspruchen, da die entsprechenden Aminoketone der hier interessierenden Indanverbindungen teilweise sehr zersetzliche Substanzen sind. (Diese Aminoketone gehen nämlich als freie Basen, besonders in alkalischer Lösung, sehr leicht in Pyrazinderivate über. Auch die wäßrigen Lösungen der entsprechenden 2-Aminoindanon-(3)-hydrochloride sind noch äußerst instabil, wie sich an der innerhalb 'weniger Minuten eintretenden Verfärbung und Trübung erkennen läßt. Die entsprechenden Aminoalkohole dagegen sind gut beständig.) Bei der Herstellung der obenerwähnten Aminoalkohole wird man daher die Abtrennung der als ,Zwischenprodukte auftretenden Aminoketone möglichst vermeiden, was durch die Verwendung von mit Palladium (II)-chlorid aktivierten Palladiumkatalysatoren gemäß Hauptpatent 936 5o7 bei der Reduktion der 2-Isonitrosoindanone-(3) in einem Arbeitsgang erreicht werden kann.
• Es wurde nun gefunden, daß man die Reduktion der 2-Isonitrosoindanone-(3) besonders vorteilhaft auch unter Verwendung der technisch meist vorzuziehenden Nickelkatalysatoren, insbesondere Raney-Nickel, in neutraler oder sogar alkalischer Lösung durchführen kann, wobei man zweckmäßig bei Normalbedingungen, also ohne Überdruck und bei Raumtemperatur, hydriert.
• Dies war bei Berücksichtigung des Standes der Technik keineswegs zu erwarten.
• Winans und Adkins (Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 55, 1933, S. 4167) gaben nämlich an, daß bei der Hydrierung von Isonitrosoindanon mit Nickel als Katalysator ausschließlich das Pyrazinderivat entsteht. Darum wurde das 2-Aminoindanol-(3) bisher nur aus dem entsprechenden Isonitrosoindanon durch Hydrierung in Gegenwart von Edelinetallkatalysatoren (vgl. deutsche Patentschrift 598 42) hergestellt. Man konnte diesen Übergang zwar auch in zwei Stufen durchführen, indem man das Isonitrosoindanon (z. B. in Gegenwart von Palladiumkohle) zunächst nur bis zum Aminoindanon und dieses dann gesondert weiter hydrierte, wobei die Möglichkeit zur Durchführung der zweiten Stufe in Gegenwart von Nickelkatalysatoren bereits erkannt worden war. Für die erste Stufe aber schien es eine solche Möglichkeit nach den Feststellungen von Winans und Adkins nicht zu geben, und es muß daher überraschen, daß im vorliegenden Falle trotzdem die Zusammenfassung beider Hydrierungsstufen unter Verwendung von Raney-Nickel nicht nur möglich, sondern sogar gegenüber den bisher bekannten Arbeitsweisen in mehrfacher Hinsicht besonders vorteilhaft ist. Hervorgehoben seien als Vorteile die zum Teil wesentlich höheren Ausbeuten, die unerwartet milden Arbeitsbedingungen, also ohne Überdruck und ohne Temperaturerhöhung, und die Möglichkeit des Arbeitens in verhältnismäßig konzentrierten Lösungen.
• Beispiel i i-Phenyl-2-aminoindanol-(3) a) i,2 g i-Phenyl-2-isonitrosoindanon-(3) werden in 5 ccm methanolischer Natriumhydroxydlösung (5. g Natriumhydroxyd in 5 ccm Wasser und go ccm Methanol) und 5 ccm Methanol mit Raney-Nickel unter Normalbedingungen hydriert. Die Wasserstoffaufnahme beträgt nach i Stunde 0,93 Mol der Theorie. Man verdünnt das Reaktionsgemisch nach dem Abtrennen des Katalysators mit Wasser und filtriert die ausfallende Base. ab; F. = i:59 bis i63°. Die Base läßt sich'ans Dioxan. umkristallisieren. Der Schmelzpunkt liegt darin bei i62 bis i64°. Die Ausbeute an reiner Verbindung beträgt 8o °/o der Theorie.
• b) 1,2 g i-Phenyl-2-isonitrosoindanon-(3) werden in 5 ccm - methanolischer Natriumhydroxydlösung (5 g Natriumhydroxyd in 5 ccm Wasser und go ccm Methanol) und 5 ccm Methanol mit Raney-Nickel bei einem anfänglichen Druck von 2o atü hydriert. Die Wasserstoffaufnahme beträgt nach 5 Minuten 0,93 Mol der Theorie. Man verdünnt das Reaktionsgemisch nach dem Abtrennen des Katalysators mit Wasser und filtriert die ausfallende Base ab; F. = 159 bis i63°. Die Base läßt sich aus Dioxan umkristallisieren. Der Schmelzpunkt liegt dann bei 167, bis 164°. Die Ausbeute an reiner Verbindung beträgt 88 °% der Theorie. - Beispiel 2 - - -i-Phenyl-5-methyl-2-aminoindanol-(3).
• Das nicht umkristallisierte i-Phenyl-5-methyl-2-isonitrosoindanon-(3), F. = 211 bis 2i2° (Zers.), kann direkt zur Hydrierung eingesetzt werden. Zu 2o,7 g i-Phenyl-5-methyl-2 isonitrosoindanon-(3) gibt man 150 Ccm Methanol sowie 85 ccm einer 2°/oigen methanolischeri Natronlauge und hydriert nun unter Verwendung Von Raney-Nickel bei 40° und Normaldruck. Nach 6 Stunden entspricht die Wasserstoffaufnahme etwa go °/o der Theorie (3 Mol H2). Es wird der Katalysator= abgesaugt und die Base durch Verdünnen des -Filtrats mit Wasser ausgefällt. Das rohe i-Phenyl-5-methyl-2-aminoindanol-(3) zeigt einen Schmelzpunkt von 172 bis i73°. Nach dem Umkristallisieren aus Dioxan steigt der Schmelzpunkt auf 183 bis i84°. Das Hydrochlorid kann aus dem methanolischen Alkali mit ätherischer Salzsäure gefällt werden; F. = 232°.
• Das i-Phenyl-5-methyl-2-anünoindanol-(3) kann. gemäß dem Verfahrendes Hauptpatents 936 507 auch in sein 2-Dimethylaminoderivat vom Schmelzpunkt 144 bis i46° bzw. dessen Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 128 bis i32° übergeführt werden. Beispiel 3 i-Phenyl-i-methyl-2-aminoindanol-(3). -4,3 g r-Phenyl-i-methyl-2-isonitrosoindanon-(3), hergestellt nach C. F. Ko elsch, Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 65, 1943, S. 59, werden in Methanol mit Raney-Nickel als Katalysator bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme beträgt 88 °/o der Theorie. Nach dem Absaugen des Katalysators engt man das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen. Man filtriert eine geringe Ausfällung ab. Das i-Phenyli-methyl-2-aminoindanol-(3) wird aus dem ätherischen Filtrat mit wäßriger Salzsäure als Hydrochlorid ausgezogen. Die gefärbte wäßrige Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das helle Filtrat versetzt man mit Sodalösung und nimmt die dabei ausfallende Base in Äther auf. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung über Kaliumcarbonat wird das Hydrochlorid durch Zugabe von ätherischer Salzsäure gefällt. Man dampft ohne zu filtrieren den Äther ab und trocknet das hinterbleibende klebrige Hydrochlorid im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd und Paraffinschnitzeln. Man löst .das feste Hydrochlorid dann in sehr wenig Chloroform und fällt es mit Äther. Der Schmelzpunkt liegt bei i20°, nach vorherigem Sintern bei ioi°. Ausbeute etwa 5z °% der Theorie, wohingegen nach dem Verfahren der Hauptanmeldung nur 38 °/o der Theorie erhalten werden. Die Produkte unterscheiden sich außerdem in sterischer Hinsicht.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen i-Phenyl-2-aminoindanolen-(3) gemäß Hauptpatent 936 507 durch Einführung einer Aminogruppe in der R1 und R2 Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeuten oder in der R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom N einen heterocyclischen Ring bilden, welcher zusätzlich auch noch O, S oder N enthalten kann, in an sich bekannter Weise in die 2-Stellung i-substituierter 3-Indanone der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder einen niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R' Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxyl bedeutet, und anschließender katalytischer Reduktion des erhaltenen i -substituierten 2 -Aminoindanons - (3), dadurch gekennzeichnet, daß man die nach dem Verfahren des Hauptpatents 936 507 erhältlichen i-Phenyl-2-isonitrosoindanone-(3) in Gegenwart v " Nickelkatalysatoren, vorzugsweise von Raneyon Nickel, mit Wasserstoff in neutraler oder alkalischer Lösung, vorzugsweise bei normalem Druck und Raumtemperatur, - hydriert. Angezogene Druckschriften Gazz. Chim. Ital., Bd. 81, 1951, S. 563 bis .569; Elsevier's Encyclopaedia of Organic Chemistry, Bd. i2A, 1948, S. 195; USA.-Patentschriften Nr. 2 549 683, 2 549 684, z 549 685, 2 441 o69, 2 573 644, 2 625 567; J. Amer. Chem. Soc., Bd. 70, 1948, S. 1386; J. Org. Chem., Bd. 14, 1949 S. 907; Compt. rend. soc. biol., Bd.139, 1945, S. 944 und 945 (referiert in Chemical Abstracts 1947, Spalte 203c).