DE1493482A1

DE1493482A1 - Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroxyphenylalkanolaminen

Info

Publication number: DE1493482A1
Application number: DE19651493482
Authority: DE
Inventors: Zeile Dr Karl; Thomae Dr Otto
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1965-06-01
Filing date: 1965-06-01
Publication date: 1969-01-16
Also published as: ES327313A1; FR5706M; NL6607489A; CH471072A; GB1136549A; DK118613B; BE681864A

Description

Dr. F. Zumstein - Dr. E. Assmonrt

Df. R. Koenigsberger

Dipl. Phys. R. Holzbauer

PqlenlanwöHe

München 2, Brouhousstra^e 4/111

Case 1/204

Neue vollständige Anmeldungsunterlagen

SOHE, AM

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E₁ di© Mefitvl·« ©des? die 1 E₂ Wasserstoff» die Met&fi deren ||Qrsio3,©giscfe mnd

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Die Verbindungen, der Formel I können nach an sich bekannten Verfallren, vorteilhafterweise wie folgt hergestellt werden:

a) Durch Reduktion τοη Ketonen der allgemeinen Formel

OR« R₁ ρ
I / ?

C-CH-NR"-CH(CH₅)₂ £l) _f

worin ■ ■ . ■ -

R* Wasserstoff oder eine geeignete vorzugsweise hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht wieder abspaltbare Schutzgruppe für den Hydroxylrest, vorzugsweise eine Acyl- oder Acetalgruppejbeispielsweise die Diphenylipethylengru.ppe oder die Cyclohexylidengruppe oder der Benzylrest und im Palle R-, = GH, auch die Hethylgruppe,

R" Wasserstoff oder die Beiizylgruppe bedeuten, und R₁ und R2 wie oben angegeben definiert mi»d.

Die Reduktion erfolgt durch katalytisch© Hydrierung, vorzugsweise mit lickel-, Fiatin- oder Palladiumkatalysa-fejren oder rniit Hydriden, vörteilhafterweise mft ITatriumborhydrid oder IiithiupaluminiuEihydrid,

Wenn R¹. einen Acylrest oder Acetalrest bedeutet, so 80980-3/1 133_f ...... ..,

kann dieser in üblicher Weise durch Verseifung abgespalten werden. Falls R¹ die Diphenylmethylen-, Cyclohexyliden- oder Benzylgruppe und/oder R" die Benzylgruppe bedeuten, können diese Reste gleichzeitig bei der Reduktion in einem Arbeitsgang abhydriert werden. Die Abhydrierung kann auch stufenweise erfolgen.

Die bei dieser Arbeitsweise als Ausgangssubstanz verwendeten Verbindungen der Formel II können nach üblichen Methoden erhaben werden, vorteilhafterweise durch Reaktion der Verbindungen der Formel

OR»

R' 0 —/f \V— C-OH-HaI

worin

R^, R₂ und R* die oben angegebene Bedeutung besitzen^mit Verbindungen der Formel

¹¹ - OH (0H₅)₂
' worin R¹¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt

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b) Aus Diketoverbindungen der allgemeinen Formel

OR» R_{1 p}

1 R₂

R¹O

worin

R₁, Rq und R¹ die oben angegeben¹© Bedeutung besitzen, durch Reduktion in Gegenwart von Isopropylamin, Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise mit Mckel-^Platin-Oder Palladiumkatalysatoren oder mit Hydriden, vorteilhafterweise mit Fatriumborhydrid .oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden.

Der Rest R' kann gegebenenfalls nach der Reaktion wie unter Verfahren 1 beschrieben, abgespalten werden.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Diketone der Pormel V- können nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Oxydation von Aceto-, Propio- und Butyrophenon^lnit Selendioxyd hergestellt werden.

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■ — 5 —

c) Aus Verbindungen der allgemeinen Formel

E'O

worin

E¹, E₁ und E₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der ^?Pormel

)₂ (IT)

worin

E" die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Die Eeaktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise bei !Temperaturen zwischen 0 und 100⁰G, vorzugsweise bei 10 - 30⁰C in wäßrig-alkoholischer lösung. '

Der Au'staüaeh ¥on E* und E" in Wasserstoff erfolgt wie unter Verfahren 1 angegeben.

Die Auffgangsrerbindungen der allgemeinen [Formel IY und YI werden nach bekannten Verfahren hergestellt.

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90980^3/1133 ^{f s}- "

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d) Aus Aminen der allgemeinen

OR' R₁

E¹O

worin

R¹, R-, und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen durch reduktive Alkylierung mit Aceton.

Die Reduktion erfolgt vorzugsweise katalytisch mit Palladium-, Platin oder Nickel als Katalysator, wobei die gegebenenfalls vorhandenen hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzgruppen R¹ ebenfalls entfernt werden. Falls R¹ eine Acy!gruppe bedeutet, so kann diese nach der Reduktion in üblicher Weise hydrolytisch oder alkoholytiscb abgespalten werden.

Die reduktive Alkylierung kann auch mittels Hydriden, vorzugsweise mit Hatriumborhydrid oder Mthiumaluminiumhydrid, erfolgen. Weiterhin ist die Reaktion mit Aceton auch in G-egenwart von Ameisensäure oder deren Derivaten mit den Aminen der Formel VII durchzuführen. Diese Amine der Formel VII lassen sich beispielsweise durch Reduktion der Isonitrosoketone, der Cyanhydrine,

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— '■ ύ —

der Benzoylcyanide, der Hydrazide, der Azidophenone oder der Diazophenone herstellen, wobei die freie Aminoverbindung nicht unbedingt als solche isoliert werden muß. Man kann vielmehr die genannten Verbindungen direkt mit Aceton reduktiv umsetzen.

Die Reihenfolge der Abspaltung der ggf. vorhandenen Hydroxy-, schutzgruppe R', der Amino-Schutggruppe R" und der reduktiven Umsetzung zum Erhalt der Verbindungen der Formel I kann entsprechend den Abspaltmöglichkeiten der Schutzgruppen variiert werden. Ist zur.Abspaltung einer Hydroxyschutzgruppe die Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure erforderlich, z.B. mit Bromwasserstoffsäure im Falle der Abspaltung der Alkylreste in R¹-Position - welche allerdings nur für die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Frage kommen, für welche R-^ = Methyl ist- ist diese Abspaltung zweckmäßigerweise vor der Reduktion der Ketogruppe durchzuführen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre optisch aktiven Isomeren getrennt werden, vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation -ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren, z.B. mit Dibenzoyl- oder Ditoloylrf—Weinsäure· Ist R₂ Methyl oder Ithyl, so treten zusätzlich zwei stereoisomere Formen auf, die nach üblichen Verfahren getrennt und ebenfalls in ihre optisch aktiven ". Formen aufgespalten werden können.

9 0 9803/ 11 33^'^'"

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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind nach üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zu überführen. Solche unbedenklichen Säureadditionssalze sind beispielsweise die Phosphate, Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Tartrate, lactate, Zitrate oder Chlortheophyllinate.

Die Verbindungen der IOrmel I sind als freie Basen und als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowohl in Razematform als auch in optisch aktiver Form therapeutisch wirksame Substanzen und besitzen sympathomime.tische. insbesondere broncholytische Eigenschaften. Weiterhin wirken sie juckreizstillend. ' .

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

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Beispiel 1

l-( 2-Methoxy-3.4~ddhydroxyphenyl )-l-hydr oxy-2-iaoprQpyl aminoäthan-Hydro Chlorid

2-Hydroxy-3 > 4-di|$ienyl]Bethylendia8yacetophenan

* ■ i-if ■ ' ■■'"'". ι

Man gibt 2fÖ g 2,3,4-Trihydraxyaeetophenon (nach. Badhwar, Org. Synthesis 14i 40-1934 hergestellt), 77² ^l Aceton, 131 ml iyridin und 38ß g Diphenyldichlormethan zusammen und läßt über Hacht stehen. Dann fügt man eine Lösung von 200 g Natriumhydroxid, in 500 ml Wasser gelöst, portionsweise hinzu.

Das Reaktionsgemisch erwärmt sich von selbst auf 50-6O⁰O. !fach 2 Stunden säuert man mit konzentrierter Salzsäure an. Der resultierende steife Eristallbrei wird mit Wasser verdünnt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man schlämmt sodann in Methanol auf, saugt ab und wäscht mit Methanol. Ausbeute 223 g, 41_f7 $> der Iheoriej
Ip. 155-156°C·

2-Methoxy-3,4-diphenylmethylen-dioxyacetophenon 249 g 2-Hydroa3r-3f4-diphenyliiethylendio^racetophenon_t 1250 ml Methanol und 288 ml Dimethylsulfat werden auf 4Q⁰G erhitzt* Unter Kiihren gibt man sodann langsam eine Lösung von 204 g Kaliumhydroxid in 813 ml Methanol hinzu, wobei die !Uemperatur auf 53⁰C ansteigt, !fach einer 3/4 Stunde Mihlt man und saugt

- ίο -

das ausgefallene Produkt ab. Die Substanz wird min unter Rühren in Ither gegeben, wobei das Ealiumhyarogensulfat ungelöst zurückbleibt. Man saugt ab, filtriert den Ither über Kohle und destilliert das lösungsmittel ab. D_er Rückstand wird zur Kristallisation auf eine Platte gegossen. Ausbeute 219 g entsprechend 84,4 #- der Sheorie«

-3*4-diphenylmethylendio:2qrbromacetophenqn 69 g 2-Metho2y-3 _f 4-diphenylmethylendioxyacetophenon werden in 546 ml Benzol gelöst. In diese Lösung gibt man tropfenweise 10 ml Brom. Die Bromierung erfolgt bei 80°G. lach der Reaktion destilliert man das Benzol ab. Der Rückstand kristallisiert aus Isopropanol aus. Man saugt mit Isopropanol ab und wäscht mit Petroläther. j'usbeute 71 g_f entsprechend 84,5 $> der Theorie! Sp. 137°C.

1- ( 2 '-Hethoxy-3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -l-oxo-2-isopropylaminoäthan-hydrochlorid

71 g 2-Methoxy-3»4-diphenylIDethylendioxy-bromacetophenon werden in 40 ml Isopropylamln und 120 ml Alkohol gegeben. Das Reaktionsgeraisch wird auf 50⁰C erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Danach säuert man mit wäßriger .Salzsäure an undfällt mit Wasser nach. Man saugt das gebildete Hydroehlorid,.

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- li -

ab und wäscht mit Wasser; Rohausbeute 74 g. ' Die Substanz wird in Aceton aufgeschlämmt, abgesaugt und mit Aceton und Äther gewaschen.

Ausbeute 46 g, entsprechend 63 $ der TheorieJ Ip. 192⁰O.

!-■( 2-Methoxy-3,4-dihydro3cyphenyl)-l-oxo~2isopropylaminoäthan-hydrochlorid.

46 g l-(2-Methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-loxo-2-isopropylaminoäthan-hydrochlorid werden in 460 ml 15-volumenprozentiger Salzsäure 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Man kühlt sodann die Reaktionslösung ab, wobei schon ein Teil des neuen Produktes auskristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Danach schüttelt man die Reaktionslösung zweimal mit Ither aus, filtriert die wäßrige Lösung'über Eohle und destilliert die Salzsäure im Vakuum ab. Die gewünschte Verbindung kristallisiert aus, wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen.

Ausbeute 21 g, entsprechend 73 $> der Theorie. Pp. 227⁰O unter Zersetzung.

l-(2-Methoxy-3 * 4-dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan-hydrοchlorid.

JAU^r£*f!Ö

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38,5 g l-(2-Methoxy-3,4-dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-isopropylaminoäthan-hydrochlorid werden in 385 ml Wasser in Gegenwart von 2 g Platinoxid bei 20⁰O unter Normaldruck hydriert, wobei das Platinoxid zunächst vorhydriert und dann die Substanz zugegeben wird· Sie Wasserstofffaufnahme ist nach etwa 3 Stunden beendet und entspricht der berechneten Wasserstoffaufnahme.

Der Katalysator wird sodann abgesaugt, das Wasser im Yakkum abdestilliert und der Rückstand mit Aceton angerieben, bis er kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Aceton und Äther gewaschen* Ausbeute 31 g» entsprechend 80 fi der Theorie; P. 157-159⁰O. ·

Beispiel 2

l-< 2-Methyl-3.4-dihydroxyT)henyl) -l aminoäthan-hydrochlorid

2-Hethyl-3,4-dimethoxy-bromacetophenon 261,5 g 2-Methyl-3,4-dimethoxyaoetophenon [hergestellt durch Hethylierung des 2-Methyl-3,4-dihydroxyacetophenonsi das bekannt 1st aus den Art ti ten τοη ν, Bruchhaueen, Arohiv für Pharmazie 263» ~$θ£θ~<1925) und Edwarde et al, Journal of Organic Chemistry 29, 3028 (1964) jwerden in 1300 ml BenEol gelöst. Bei 80⁰O werden 67,4 ■! Brom

ßADpftlGJNAL

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zugetropft. Each der Reaktion wird das Benzol im Vakuum alidestilliert· Der Rückstand kristallisiert aus Isopropanol aus, wird abgesaugt und mit Isopropanol und Petroläther (Siedepunkt 60 - 90⁰C) gewesenen. Ausbeute 182,5 g, entsprechend 49,6 56 der Theorie.

l-(2-Methyl-3f4-dimetlioxyplienyl)-l-oxo-2-isopropylaininoäthan-hydrochlorid.

82 ml Isopropylamin und 82 ml Benzol werden vorgelegt und unter Rühren 81,9 g 2-Methyl-3,4-dimethoxybromacetophenon zugegeben. Dabei steigt die temperatur auf 45⁰G. Bach 2stündige2B Rühren wird 4mal mit Wasser ausgeschüttelt, die benzolische lösung mit Natriumsulfat getrocknet und im Takttua das lösungsmittel abdestilliert· Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Me hierbei ausfallenden Kristalle des Hydrochloride werden abgesaugt, mit Aceton und Äther gewaschen. Ausbeute 64 g_t entsprechend 74,2 36 der Theorie; F. 215⁰C. ·

1- ( 2-Me thyl-3 $ 4-dihydr oxyphenyl-. J-il-oxo^-isopropylaminor· äthan-hydrobromid, >:

64 g lr(2-Methylr-3,4-diJBethoxy^henyl)--l-öxo-*a.ieopropyl-ⁱ' aminoäthan-hydrochlorid werden in 150 ml Wasser und 384 ml *

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66 #iger Bromwasserstoffsäure für 1 1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Sodann wird über Kohle abgesaugt und abdeetilliert. Hierbei erfolgt Kristallisation. Es wird abgekühlt, abgesaugt und mit Eisessig, Aceton und A'ther gewaschen.

Ausbeute 59 g, entsprechend 87,1 # der Theorie? Schmelzpunkt des HydroChlorids 213-215⁰C; Schmelzpunkt der Base 123⁰C.

1-( 2-Me thy 1-3 f 4-dihydroay phenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan-hydrochlorid.

10 g l-(2-Methyl-3,4-dihydro3cyphenyl)-l-oxo-2-isopropylaminoäthan-hydrochlorid werden in 100 ml Wasser gelöst und in Gegenwart von Platin, das aus 0,5 g Platinoxid durch Hydrieren gewonnen wurde, bei 20⁰C unter NOrmaldruck hydriert. Das Platin wird abgesaugt, das Wasser vorsichtig im Vakuum abdestilliert· Der Rückstand kristallisiert aus Aceton. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Aceton und Äther gewaschen.

Ausbeute 9 g» entsprechend 89 # der Theorie.

Die Substanz wird nochmals in Wasser gelöst, über Kohle filtriert und das Wasser abdestilliert. Der Rückstand wird in Aceton in der Wärme gelöst und-durch langsames Abkühlen auskristallisieren gelassen. Man saugt die Kristalle ab und wäscht sie mit Aceton und Itheri P 179^0

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Beispiel 3 ■ ^

I-, (2-Methoxy~3.4-dihydroxyTfoenyl)-l-hydroxy-2-isoproT>ylaminoäthan

12 g l-(2-Methoxy-3,4-äiphenylmethylendioxyphenyl)-l-o:Eo-2-isopropylaminoäthan werden in 60 ml Äthanol mit 1,2 g Hatriumborhydrid über Macht reduziert. Die Ausbeute an 1- ( 2-Methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyphenyl-1-hydrozy-2-isopropylaiDinoät3ian teträgt 10,5 g* Der Schmeliipunkt der Base ist 136⁰Os das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 222⁰O.

Diese Verbindung kann auch hergestellt werden, indem man 42,5 g 2-Methoxy-3,4-aiphenylmethylendioxy;*»>«bromaeetophenon mit 3 g Natriumborhydrid in 200 ml Äthanol reduziert (3 Stunden), Kohlendioxyd einleitet, absaugt und den Alkohol abdestilliert, Nach vorsichtigem Ansäuern mit Salzsäure wird au.egeäthert, die ätherische Lösung getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Aethanol mit 5,6 g Kaliumhydroxid versetzt. Das dabei gebildete l^(2-Methoxy-3,4-diphenylmethylendiozyphenyl)-Ethylenoxid wird in 170 ml Äthanol mit 58 g Isopropylanin nach Zugabe von etwas Wasser 3 Tage stehen gelassen und liefert nach der Aufarbeitung l-(2-Methoxy-3,4-äipheny3jDethylehdioxyphenyl)-l-hydroxy-2-isoprppylaminoäthani SGhmflzfrankt 4es hydrochloride 222⁰G,

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5 g !-(a-

2-isopropylaminoäthan-hydrochlorid werden in 75 ml Methanol unter Uormarbedingungen mit Raney-Nickel hydriert und nach Entfernen des Katalysators das Methanol abdestilliert· Der Rückstand, wird mit Äther .verrührt und so das entstandene Diphenylmethan entfernt. Das l-(2-Methoxy-3»4*- dihydroxyphenyl) -l-hydroxy-2-isoprppylaminpäthan-hydrochlorid wird mit Aceton zur Kristallisation gebracht und aus 90 tigern Isopr-opändl umkristallisiertj ■ Έ. 153-157⁰C

Beis-piel 4

'■'■.i:s eüoü-i .■·■■:··".■ ■": ■ ': ■ ' - ■' , ■·■■;■-■; ·>;■-1- (2-Methoxy-3,4-dihydr bxyphenyl) -l-hydrox^-i-z-isopropyl-

aminoäthan .

4,7 g 1-{2-Methoxy-3,4-dihydroxyphenyl)-l-hydrozy-2-aminoäthan-hydrochlorid werden in 150 ml Methanol mit 3,28 g Natriumacetat und 5,8 g Aceton versetzt und mit einem Platinkatalysator (aus 1,5 g EtOp hergestellt) hydriert, iiach beendeter ¥asserstoffaufnähme wird der Katalysator abgetrennt, das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit Acetonitril zum Kristallisieren gebracht. Die erhaltenen 7 g des Rohproduktes werden in 140 ml Aceton mit der äquivalenten Menge ätheriabher Salzsäure versetzt und das l-(2-Methoxy-3,4-dihydroxyphenyl)-?l-hydroaty-2-isopropylaminoäthan als Hydrochlorid zum Kristallisieren gebracht}. ' ' *' P· 157⁰G (aus 90 #igem Isoprppanol). ..■■·,·.■. _f.;·. ' - ^;

Claims

H93A82 ]? a t entansprttehe.

1. 3,4-Mhydroxyphenylalkanolamine der allgemeinen Formel

öS R_n R₉

HO( ^

OH

worin

R·· die Methyl- oder die Methoxygruppe und Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe bedeuten» in form der Racemate, der optisch aktiven Antipoden und der jeweiligen physiologisch

- ■ ■

verträglichen Säureadditionasalze.

2. 2-(Z*-&»τμοχ&~5*,4^l-dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2 isopropylamino-äthan-hydrοChlorid.

3. l-(2«-Metfeyl-3^t»4^t-dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylamino-äthan-hydrochlorid.

■ 'Jf>j

'· f Safe 3 Al Λκίβη»ιβ«»ν:4^υ|^;

4. Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydroxyphenylalkanolaminen der allgemeinen Formel

OH R₁

HO —& ^ O. H-GH-NH-CH» (CH₅ ) ₂

^=' OH

worin

R-, die Methyl-'oder die Methoxygruppe und R₂ ¥asserstoff, die Methyl- oder die Ithylgruppe bedeuten, deren Stereoisomeren und optisch aktiven Isomeren, sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet,

a) daß man Ketone der allgemeinen lormel

OR* R, ρ ·

ι ι Χ Rn

R»0 M ^- 0-GH-]m"-CH(0H₃)₂

worin

R* eine geeignete, leicht wieder abzuspaltende Schutzgruppe für den Hydroxylrest, R" Wasserstoff oder den Benzylrest bedeuten und R₁ und R₂ wie oben angegeben definiert sind, katalytisch reduziert}

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1493Λ82

b) daß man Diketq-Verbindungen der allgemeinen Formel

' OE¹'

E¹O

Il

worin

R¹, R-j^ und ~&2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Isopropylamin reduziert}

c) daß man Epoxyde der allgemeinen Formel

R'O

worin ^; :

R*, R^ :u#d R^) die:- oben angegebene Bedeutung besitzen, mit ferbindungen der Pormel -

worin \ R" die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt;

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d) daß mau imine der allgemeinen Formel

OR« R

R¹O

CH-CH-NH,

worin

R¹, R₁ und R₂ die ο Den angegebene Bedeutung "besitzt, mit Aceton reduktiv alkyliert und in bekannter Weise gegebenenfalls- die Substituenten R¹ abspaltet}

und gegebenenfalls die nach den Verfahren a) bis d) erhaltenen Verbindungen in dl· Stereoisoaeren, optisch aktiTtn Antipoden in an sich bekannter Weise auftrennt und gegebenenfalls die physiologisch rerträglichen Säureadditionesalze herstellt.

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