WO1996008483A1 - Derives de l'acide gallique, leur procede de preparation et leur application a titre de medicaments - Google Patents

Derives de l'acide gallique, leur procede de preparation et leur application a titre de medicaments Download PDF

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WO1996008483A1
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Michel Fortin
Jean-Luc Haesslein
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Roussel Uclaf
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Definitions

  • the present invention relates to a new application of the gallic acid derivatives, to new derivatives, to their preparation process, to the new intermediates obtained, to their application as medicaments and to the pharmaceutical compositions containing them.
  • the subject of the present invention is, as medicaments, the products of formula (I):
  • alkyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy, aryl, free, salified, esterified or amidified carboxy radicals, carbonyl, amino, substituted amino, carbamoyl and substituted carbamoyl,
  • R 3 , R 4 and R 5 are such as or else identical or different, they are chosen from: a) the hydrogen atom, b) the hydroxyl radical optionally substituted by an alkyl, aryl or A-sulfonyl- radi ⁇ in which the radical A represents an alkyl or aryl radical, all the radicals al ⁇ kyle and aryl being optionally substituted, c) the amino radical optionally substituted by one or two radicals chosen from the alkyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl and A-sulfonyl- radicals as defined above, or one of R 3 and Rg is chosen from the values indicated above and the other two together form the radical
  • n 1 or 2 or the radical
  • R 2 and R 6 which may be identical or different from each other and from R 5 , are chosen from the values indicated above for R 5 and the nitro, free, salified, esterified or esterified or ⁇ radicals and the alkyl radicals optionally substituted by a radi ⁇ cal hydroxyl, alkoxy or aryl, said products of formula (I) being in all the racemic isomeric forms, possible enantiomers and diastereoisomers as well as addition salts with mineral and organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • the products of formula (I) as defined above are preferably such that at least two of R 2 , R 3 , R 4 , 5 and R 6 or else, identical or different, are chosen from hydroxyl and amino radicals , these hydroxyl and amino radicals being optionally substituted as indicated above, or else form together one of the radicals
  • products of formula (I) being in all the racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases pharmaceutically acceptable of said products of formula (I).
  • alkyl, alkoxy and aryl radicals as defined above and below are optionally substituted with, preferably, one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxyl radicals; alkyl; alkoxy; cyano; nitro; carbamoyl; trifluoromethyl; trifluoromethoxy; free, salified, esterified or amidified carboxy; amino optionally substituted with one or two alkyl radicals; acylamino; arylcarbonyl; alkylcarbonyl; pyridinyl, isoxazolyl and phenyl optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy, free, salified, esterified or amidified carboxy radicals and phenyl itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, carbonyl, trifluoromethyl, trifluorome
  • alkyl designates a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms and preferably designates the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl radicals and also pentyl, hexyl radicals, isopentyle and isohexyle,
  • halogen atom preferably designates the chlorine atom, but can also represent a fluorine, bromine or iodine atom
  • alkoxy designates a linear or branched alkoxy radical containing from 1 to 6 atoms carbon and preferably denotes the methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy radicals, and also linear, secondary or tertiary butoxy,
  • the acyl radical preferably denotes a radical having from 1 to 6 carbon atoms such as for example the formyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl radical, and also the pentanoyl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl or carbamoyl radical,
  • the aryl radical denotes a monocyclic radical comprising 5, 6 or 7 members or a radical consisting of condensed rings comprising 8 to 14 members, carbocyclic or heterocyclic, it being understood that the heterocyclic radicals may contain one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms and when these heterocyclic radicals contain more than one heteroatom, the heteroatoms of these heterocyclic radicals can be identical or different.
  • a monocyclic aryl radical we may mention the phenyl, thienyl such as 2-thienyl and 3-thienyl, furyl such as 2-furyl, pyridyl such as 2-pyridyl and 3-pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl radicals - salified lyle, diazolyl, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- or 4-isoxazolyle; as examples of condensed carbocyclic or heterocyclic groups containing at least one heteroatom chosen from sulfur, nitrogen and oxygen, there may be mentioned the radicals naphthyl, benzothienyl such as 3-benzothienyl, benzofuryl, benzopyrrolyl, benzimidazolyl, benzox
  • arylalkyl or alkyl substituted by aryl denotes radicals in which the alkyl and aryl radicals respectively can take the values defined above for these radicals; as examples of such arylalkyl radicals, mention may be made of the benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, naphthylmethyl, indenylmethyl, thienylmethyl, such as 2-thienylmethyl, furylmethyl such as furfuryl, pyri-dylmethyl, pyridylethyl, pyridylethyl radicals.
  • the alkyl radical can be represented by methyl just as equally as by the ethyl, propyl or butyl radicals such as, for example, in phenylalkyl radicals such as phenylethyl, phenylpropyl or phenylbutyl;
  • arylthio radical preferably designates the radii in which the aryl radical represents the radicals as defined above, for example in phenylthio, pyridylthio or pyrimidylthio, imidazolylthio or N-methylimidazolylthio,
  • alkylthio radical preferably designates the radio ⁇ cals in which the alkyl radical is as defined above: there may be mentioned for example methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio or isohexylthio, optionally substituted by one or more radicals chosen, for example, from those defined above; among these substituents, one By way of example and without limitation, mention may be made of halogen atoms, hydroxyl, amino, alkoxy and aryl radicals, such as, for example, in the trifluoromethylthio, trifluoroethylthio or even pentafluoroethylthio, benzylthio or phenethylthio radicals.
  • the sulfur atoms may not be oxidized as in the alkylthio and arylthio radicals, or on the contrary may be oxidized to give the alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl radicals in which the alkyl and aryle have the values given above. Mention may be made, for example, of the methylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfonyl or ethylsulfonyl, phenylsulfinyl or phenylsulfonyl radicals.
  • alkyl radical as defined above is substituted by one or more radicals chosen for the halogen atoms and the hydroxyl, alkoxy, alkythio, carbamoyl radicals as defined above, it can represent for example bromoethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, pentafluoroethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, propyloxypropyl, propylthiopropyl, propylthioethyl, methylthiomethyl, carbamoylmethyl or carbamoylethyl radicals.
  • the carbonyl radical denotes the alkylcarbonyl and arylcarbonyl radicals in which the alkyl and aryl radicals are as defined above and optionally substituted. Mention may thus be made, for example, of the methylcarbonyl, ethylecarbonyl, benzylcarbonyl, phenylethylcarbonyl, phenylcarbonyl radicals, optionally substituted as for example in nitrophenylcarbonyl.
  • the substituted hydroxyl radical can be, for example: - the aryloxy radical which preferably designates the radicals in which the aryl radical is as defined above, for example in phenoxy, - the arylalkoxy radical which preferably designates the radio ⁇ which the aryl radical and the alkoxy radical represent the radicals as defined above, for example in benzyloxy or phenylethoxy, the acyloxy radical which denotes for example a radical in which the acyl radical has the values indicated above preferably denotes a formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy or benzoyloxy radical, the alkoxy radical as defined above optionally above as for example in hydroxyalkoxy and in particular hydroxyethoxy
  • haloalkoxy radical denotes the radicals in which the alkoxy radical is as defined above and can contain one or more halogen atoms as defined above, for example in bromoethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy or even pentafluoroethoxy,
  • the hydroxyl radical may also be substituted by a protective group known to a person skilled in the art in the chemistry of phenols and, in particular, those cited in the reference work "Protective Groups in Organic synthesis” by Th. Green. (John Wiley and Sons Ed.).
  • carbamoyl and amino radicals which may represent or bear one or more of the possible substituents of the radicals defined in the products of formula (I) and in what follows, denote radicals unsubstituted or substituted in particular by alkyl radicals as defined above to give the monoalkyl- or dialkylamino or -carbamoyl radicals in which the alkyl radicals are optionally substituted and as defined above and below.
  • alkyl radicals as defined above to give the monoalkyl- or dialkylamino or -carbamoyl radicals in which the alkyl radicals are optionally substituted and as defined above and below.
  • the substituted carbamoyl radical denotes the N-monalkyl groups such as N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl; N, N-dialkyl carbamoyl, such as N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl; N- (hydroxyalkyl carbamoyl, such as N- (hydroxyethyl) carbamoyl; phenylcarba oyl; pyridylcarba- oyl; benzylcarbamoyl; N-methyl N-phenylcarbamoyl; pyridylmethylcarbamoyl.
  • the substituted amino radical denotes the methylamino, ethylamino, isopropylamino, dimethyla ino, diethylamino or methylethylamino radicals these radicals being optionally substituted as indicated above, such as for example in hydroxyalkylamino or alkoxyalkylamino such as ethoxy- methylamino, methoxyethylamino or ethoxyethylamino.
  • the substituted amino radical may also be an alkoxycarbonylamino radical, such as in particular tert-butyloxycarbonylamino or benzyloxycarbonylamino or an acyla ino radical in which the acyl radical represents an alkylcarbonyl or arylcarbonyl radical such as in particular in acetylamino or benzoylamino radicals.
  • an alkoxycarbonylamino radical such as in particular tert-butyloxycarbonylamino or benzyloxycarbonylamino
  • an acyla ino radical in which the acyl radical represents an alkylcarbonyl or arylcarbonyl radical such as in particular in acetylamino or benzoylamino radicals.
  • the amino and carbamoyl radicals can also in particular be substituted by one or two amino acids chosen from 20 natural amino acids such as in particular proline or for example glycine, alanine, leucine, isoleucine, valine or phenylalanine or one of the other natural amino acids known to those skilled in the art.
  • the hydroxyl, amino and carbamoyl radicals can in particular be substituted by alkenyl radicals such as allyl, alkanoyl such as pivaloyl, aryl, arylalkyl, and A-sulfonyl- as defined above and below.
  • arylsulfonyloxy and arylsulfonylamino radicals in which the arylsulfonyl radical represents, for example, the paratoluene sulfonyl radical.
  • the carbocyclic or heterocyclic radicals which can constitute substituents of the hydroxyl, amino or carbamoyl radicals and also alkyl and alkoxy radicals can be the aryl radicals as defined above but also partially or completely saturated radicals, these radicals being optionally substituted.
  • substituents mention may in particular be made of the phenyl, benzyl, phenethyl, naphthyl, indolyl, indolinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, piperazinyl radicals, these radicals being able to be substituted by a or several radicals as defined above such as for example in methylpiperazinyl, fluoromethylpiperazinyl, ethylpiperazinyl, propylpiperazine, phenylpiperazinyl or benzylpiperazinyl.
  • the carboxy radical (s) of the products of formula (I) can be salified or esterified by various groups known to those skilled in the art, among which there may be mentioned, for example: -
  • salificatipn compounds obtained with mineral bases there may be mentioned, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or with organic bases, mention may be made, for example, of example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morphopholine, benzylamine, procaine, lysine, l arginine, histidine, N-methylglucamine, - among the esterification compounds, alkyl radicals to form alkoxy carbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these
  • the addition salts with mineral or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic or formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulfonic acids such as for example methanesulfonic acid, alpha acid, beta-ethanisisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulfonic acid and aryldisulfonic acids.
  • the subject of the invention is in particular, as medicaments, the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (I A ):
  • alkyl radical optionally substituted by a hydroxyl or alkoxy radical
  • R 7A represents an alkyl, alkoxy or amino radical optionally substituted by one or two alkyl radicals
  • R 3A , R 4A and R 5A are such that two of them: either identical, represent the hydroxyl radical, or consecutive, together form a radical
  • R A , R 4A and R 5A is chosen from the hydrogen atom, the amino radical and the hydroxyl radical optionally substituted to form the following radicals: - Q-alkyl-Aa
  • Q represents -O- or -NR g - with R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Aa represents an alkyl or aryl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxyl radicals; alkyl; alkoxy; cyano; nitro; carbamoyl; trifluoromethyl; trifluoromethoxy; free, salified, esterified or amidified carboxy; amino optionally substituted with one or two alkyl radicals; acyla ino; arylcar ⁇ bonyle; alkylcarbonyl; pyridinyl, isoxazolyl and phenyl optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy, free, salified, esterified or amidified carboxy radicals and phenyl itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms
  • R 2A and R 6A are chosen from the hydrogen atom and the arylalkyl and arylsulfonyloxy radicals in which the aryl radical is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and the radicals hydroxyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, free, salified, esterified or amidated carboxy, phenyl and amino optionally substituted by one or two alkyl radicals, said products of formula (I A ) being in all forms racemic isomers, enantiomers and diastereoisomers possible as well as the addition salts with mineral and organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (IA).
  • the subject of the invention is particularly, as medicaments, the products of formula (I), as defined above in which R ⁇ , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings indicated below above and at least one of R 2 and R 6 represents a hydrogen atom, said products of formula (I) being in all the racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms possible as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • a more particular subject of the invention is, as medicaments, the products of formulas (I) and (I A ) as defined above and corresponding to formula (I B ):
  • R 1B represents:
  • R 7A represents an alkoxy radical
  • R 3B and R 4B are such that: either R 3B and R 4B are identical and represent the hydroxyl radical, or R 3B and R 4B together form the radical:
  • R 3B and R 4B different are chosen from the hydrogen atom and the amino and hydroxyl radicals optionally substituted by a radical chosen from alkyl, phenylsulfonyl and benzyl radicals, the alkyl and phenyl radicals themselves being optionally substituted by a hydroxyl or alkoxy radical and the phenyl radical being optionally substituted by an alkyl radical
  • R 5B represents: i) the hydrogen atom, ii) the hydroxyl radical optionally substituted as an alkoxy or arylsulfonyloxy radical in which the aryl radical is chosen among:
  • phenyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxyl radicals; alkyl; alkoxy; cyano; nitro; trifluoromethyl; trifluoromethoxy; free, salified, esterified or amidified carboxy; amino optionally substituted with one or two alkyl radicals; acylamino; arylcarbonyl; alkyl ⁇ carbonyl; pyridinyl, isoxazolyl and phenyl themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy, free, salified, esterified or amidified carboxy radicals and phenyl itself optionally substituted by halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy, cyano, nitro, carbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and free, salified, esterified or amidated radicals
  • the isoxazolyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from alkyl and thienyl radicals;
  • the pyrazolyl radical optionally substituted on a carbon or nitrogen atom by one or more radicals chosen from alkyl radicals and halogen atoms;
  • the thienyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and the nitro, pyridinyl and isoxazolyl radicals;
  • a more particular subject of the invention is still, as medicaments, the products of formula (I), as defined above in which R 1f R 2 , R 5 and Rg have the meanings indicated above and R 3 and R 4 identical represent the hydroxyl radical, said products of formula (I) being in all the racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases pharmaceutically acceptable of said products of formula (I).
  • the subject of the invention is very particularly, as medicaments, the products of formula (I), as defined above, corresponding to the following formulas:
  • a subject of the invention is also the products of formula (IN) corresponding to the products of formula (I) as defined above with the exception: a) of products in which R- ⁇ represents an alkoxycarbonyl radical, R 2 and R 6 represent a hydrogen atom, R 4 represents a hydroxyl radical optionally substituted by a methyl radical, alkylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylalkylsulfonyl and alkylphenylsulfonyl and R 3 and R 5 are identical and represent a hydroxyl radical optionally substituted by the benzyl, alkylsulfonyl, phe ⁇ nylsulfonyl, phenylalkylsulfonyl, alkylphenylsulfonyl or methyl radical comprising at least two substituents, b) and products in which two of R 3 , R 4 , R 5 and R g , consecutive on the cycle which carries
  • R represents the hydrogen atom or the free or esterified carboxy radical, formyl, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, carbamoyl, N alkylcarbamoyl, NN-dialkylcarba- moyle, alkoxycarbothioate or alkylcarbonyl
  • V j ⁇ represents an oxygen atom or the radical -NH- and V 2 represents -V 1 H or a hydrogen atom and
  • A has the meaning indicated above, said products of formula (ID) being in all forms of racemic isomers, enantiomers and diastereoisomers possible as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (ID).
  • a more particular subject of the invention is the products of formula (I), as defined above in which R 5 represents an arylsulfonyloxy radical, optionally substituted by one or more radicals chosen from atoms of halogen and the alkyl, alkoxy, cyano, amino, nitro, free or esterified carboxy, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, phenyl, pyridinyl and isoxazolyl radicals, the said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • the subject of the invention is very particularly the following products: methyl 2- (((2,3-dihydroxy 5- (methoxycarbonyl) phenyl) oxy) sulfonyl) benzoate,
  • a subject of the invention is therefore also a process for preparing the products of formulas (IN) and (ID), as defined above, characterized in that either a polyphenol of formula (II) is treated:
  • R ' ⁇ has the meaning indicated above for R ⁇ in which the possible reactive functions are optionally protected
  • Z '- ⁇ and Z' 2 represent two of the radicals R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Rg as defined above in which the possible reactive functions are optionally protected and Z represents a hydroxyl radical or a hydrogen atom. or by at least two equivalents of a base under aprotic and anhydrous conditions to obtain the corresponding dianion, which is treated with a trialkyl borate of formula B (Oalc) 3 , in which aie represents an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, to obtain a product of formula (III):
  • Z ' 1 , Z' 2 and R ' ⁇ have the meanings indicated above and W represents a substituent of the hydroxyl radical, either by a salifying agent to salify one of the free hydroxyl radicals of the product of formula ( II) and then treat in situ to introduce a substituent on the salified hy ⁇ droxyl radical, product thus obtained or product of formula (II) which is optionally treated in situ to introduce a substituent on one or, if appropriate, several of the free hydroxyl radicals, or else a compound of formula (VI) is treated:
  • W, WL and W 2 represent substituents of the amino hydroxyl radical as defined above and in particular protective groups.
  • the process which consists in reacting the product of formula (II) as defined above with a borate to obtain the product of formula (III) as defined above can be carried out in the presence of a base such as l sodium hydride or an organometallic such as in particular an alkyllithium in a solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide by a borate such as in particular trimethyl and triethyl borates or tripropyl, trisopropyl or tributyl.
  • a base such as l sodium hydride or an organometallic such as in particular an alkyllithium in a solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide
  • a borate such as in particular trimethyl and triethyl borates or tripropyl, trisopropyl or tributyl.
  • the halogen atoms preferably represent the bromine or chlorine atoms.
  • the reaction of the product of formula (II) as defined above with the compounds of formulas (IV) or (IV) can be carried out hot, for example in toluene or dimethylformamide or in the absence of solvent.
  • the introduction of a substituent on the hydroxyl radical which can represent Z in the products of formulas (III), (I 2 ) and (I /) can be carried out in a solvent such as for example preferably anhydrous methylene chloride or dimethylformamide in the presence of a base such as for example triethylamine or pyridine.
  • the substituent to be introduced may be in the form of a halogen derivative such as in particular an alkyl or aryl chloride or bromide, an alkylsulfonyl arylalkyl or an aryl- sulfonyl as defined above by the radical A-sulfon ⁇ nyl: there may be mentioned by way of example tosyl chloride and benzyl bromide or those used in the examples described below.
  • a halogen derivative such as in particular an alkyl or aryl chloride or bromide, an alkylsulfonyl arylalkyl or an aryl- sulfonyl as defined above by the radical A-sulfon ⁇ nyl: there may be mentioned by way of example tosyl chloride and benzyl bromide or those used in the examples described below.
  • the hydrolysis of the products of formulas (I 3 ) and (I ' 3 ), as defined above, can be carried out for example, for the products of formula (I 3 ) or (I 3 ,) in a mixture of 'acetic acid and water then heating to reflux or in 6N hydrochloric acid hot, or trifluoroacetic acid at room temperature or also for the products of formula (I 3 ) in a solvent such as tetrahydrofuran or ethanol under hydrogenation conditions such as for example in the presence of palladium on activated carbon.
  • the hydrolysis of the product of formula (V) can be carried out by an acid such as hydrochloric acid.
  • the product of formula (II) can be salified under the usual conditions known to a person skilled in the art such as in particular sodium hydroxide or potassium hydroxide in a solvent such as for example ethanol, the introduction of a substi - killing on the hydroxyl radical thus salified can be carried out in a solvent such as for example dimethyl ⁇ formamide by a halogen derivative as indicated above.
  • the reduction of the product of formula (VI) to the product of formula (I 4 ) can be carried out under the usual conditions known to a person skilled in the art, such as for example by hydrogenation in the presence of palladium in tetrahydrofuran or ethanol.
  • the introduction of a substituent on the hydroxyl radical of the compound of formula (I 4 ) to obtain the product of formula (I5) can be carried out as indicated above for the compound of formula (III) and the introduction of a substituent on the amino radical of the compound of formula (I 4 ) to obtain the product of formula (I g ) can be produced under the same conditions.
  • the hydrolysis of the products of formulas (I 4 ), (I 5 ) and (I g ) into the product of formula (I 7 ) to release the hydroxyl group can be carried out in the usual manner in a solvent such as for example dichloroethane in the presence of chloride aluminum.
  • the products of formulas (I ⁇ ), (I 2 ), (I 3 ), (I 4 ), (I 5 ) - (I g ) and (I 7 ) can give products of formula (IN) or (ID ), or be transformed into other products of formula (IN) or (ID) by being subjected to one or more of the reactions a) to t) indicated above.
  • the hydroxyl groups can be protected for example by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyrannyl, benzyl or acetyl,
  • amino groups can be protected for example by acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, phthalimido radicals,
  • acyl groups such as the formyl group can be protected, for example, in the form of cyclic or non-cyclic ketals or thiocetals such as dimethyl or diethyl ketal or ethylene dioxy ketal, or diethylthiocetal or ethylenedithioketal,
  • the acid functions of the products described above can be, if desired, amidified with a primary or secondary amine, for example in methylene chloride in the presence, for example, of ethyl-3- hydrochloride (dimethylamino- propyl) carbodiimide at room temperature:
  • esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in the chemistry of peptides.
  • ester functions into acid functions of the products described above can be, if desired, carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid or alkaline hydrolysis, for example with sodium hydroxide or potassium hydroxide in an alcoholic medium such as, for example, in methanol or also with hydrochloric or sulfuric acid.
  • the reaction for converting a hydroxyalkyl radical into an alkyl radical can be carried out in the usual manner, in particular by halogenation then reduction in the presence, for example, of lithium aluminum hydride.
  • E 2 , E 3 and E 4 identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the alkyl, alkylthioaryl, alkylsulfoxide, arylsulfoxide, alkylsulfone, arylsulfone radicals , acyl, free, salified, esterified or amidated carboxy, the alkyl, alkylthio and aryl radicals being optionally substituted and possibly protected as indicated above.
  • E 2 , E 3 and E 4 identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the alkyl, alkylthioaryl, alkylsulfoxide, arylsulfoxide, alkylsulfone, arylsulfone radicals , acyl, free, salified, esterified or amidated carboxy, the alkyl, alkylthio and aryl radicals being optionally substituted and possibly protected as indicated above.
  • Such a reaction is carried out according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • Any cyano functions of the products described above can, if desired, be transformed into acid under the usual conditions known to a person skilled in the art, for example by a double hydrolysis carried out in an acid medium such as for example in a mixture of sulfuric acid, glacial acetic acid and water, these three compounds preferably being in equal proportions, or alternatively in a mixture of soda, ethanol and water at reflux.
  • the reaction for converting an acid function into an amide function can in particular be carried out by first forming an acid chloride according to the usual conditions known to a person skilled in the art and for example by the action of SO 2 Cl 2 then amidification above, or by direct amidification of the above acid.
  • the amide thus obtained can then if desired, be transformed into thioamide by action in particular of the LAWESSON reagent in toluene, g)
  • the possible free or esterified carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced to alcohol function by methods known to those skilled in the art: any esterified carboxy functions can be, if desired, reduced to alcohol function by methods known to those skilled in the art and in particular by lithium hydride and aluminum in a solvent such as, for example, tetrahydrofuran or even dioxane or ethyl ether.
  • Any free carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced in alcohol function in particular by boron hydride, h) the reaction for reducing the nitro radical to the amino radical can be carried out as indicated below. above by hydrogenation on palladium or by the action of tin chloride in ethanol. i) Any alkoxy functions such as, in particular, methoxy of the products described above can, if desired, be transformed into a hydroxyl function under the usual conditions known to a person skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as, for example, methylene chloride, with hydrobromide or hydrochloride of pyridine or with aluminum chloride in dichloroethane or chlorobenzene.
  • a solvent such as, for example, methylene chloride, with hydrobromide or hydrochloride of pyridine or with aluminum chloride in dichloroethane or chlorobenzene.
  • nitrile functions of the products described above can be, if desired, transformed into tetrazolyl under the usual conditions known to a person skilled in the art such as for example by cycloaddition of a metal azide such as for example l sodium azide or a trialkyltin azide on the nitrile function as indicated in the method described in the article referenced as follows: J. Organometallic Chemistry. , J33., 337 (1971) KOZIMA S. & al.
  • the reaction of transformation of oxo function into thioxo function can be carried out in particular by the LAWESSON reagent under the conditions defined above
  • p) The reaction of transformation of acid function into tetrazolylcarboxy function can be carried out for example by transformation prior to the acid function in acid chloride as indicated above, then by the action of CU-C * EN, according to the usual conditions known to those skilled in the art on the acid chloride thus obtained, we thus obtain the radical -CC ⁇ N which we can transform into a radical
  • the phthalimido group can be eliminated by hydrazine.
  • the products of formula (I) as defined above are endowed with antagonistic properties for endotheline receptors and are thus in particular inhibitors of the effects of endotheline, in particular of the vasoconstrictor and hypertensive effects induced by endotheline.
  • an antiischemic effect is noted, the vasoconstrictive activity of the endotheline being abolished.
  • the products of formula (I) are also capable of opposing the stimulating effects of the endotheline at the level of all cell types, in particular smooth muscle cells, neuronal cells and bone cells.
  • a subject of the invention is very particularly, as medicaments, the products of formulas (I N ) and (I D ) as defined above.
  • a more particular subject of the invention is, as medicaments, the products of formula (I) as defined above and corresponding to the formula (I D ):
  • R- ⁇ represents the hydrogen atom or the radical free or esterified carboxy, formyl, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, carbamoyl, N alkylcarbamoyl, NN-dialkylcarba- moyle, alkoxycarbothioate or alkylcarbonyl
  • V 1 represents an oxygen atom or the radical -NH-
  • V 2 represents -V ⁇ ⁇ H or a hydrogen atom
  • A has the meaning indicated above, said products of formula (ID) being in all the racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms as well as the addition salts with mineral acids and pharmaceutically acceptable organic or with mineral and organic bases of said products of formula (ID) and very particularly those in which R 5 represents an arylsulfonyloxy radical, optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals , alkoxy, cyano, amino, nitro, free or este
  • the subject of the invention is more particularly, as medicaments, the products described below in the examples and in particular the following products: - 2- (((2,3-dihydroxy 5- (methoxycarbonyl) phenyl) oxy) sulfo ⁇ nyl) methyl benzoate,
  • the medicaments which are the subject of the invention find, for example, their use in the treatment of all vascular spasms, in the treatment of cerebral post-hemorrhages, in the treatment of coronary spasms, peripheral vascular spasms as well as in the treatment of renal failure.
  • These drugs can also be used to treat myocardial infarction, congestive heart failure, prevention of post-angioplasty restenosis, in the treatment of atherosclerosis, certain forms of hypertension such as pulmonary hypertension, as well as in the treatment of asthma.
  • the drugs which are the subject of the invention can also find application in the treatment of osteoporosis, prostatic hypertrophy and as neuronal protectors.
  • the invention extends to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the medicaments as defined above.
  • compositions can be administered by the oral, rectal, parenteral or local route by topical application to the skin and the mucous membranes or by injection by intravenous or intramuscular route.
  • compositions can be solid or liquid and can be presented in all the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injections, ointments, creams, gels and aerosol preparations; they are prepared according to the usual methods.
  • the active principle can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • the usual dosage which varies depending on the product used, the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 1 to 300 mg per day in adults, orally or from 1 to 100 mg per day. intravenously.
  • Examples of the starting materials of formulas (II), (IV), (IV) and (VI) are given in the preparation of the examples described below.
  • the present invention finally relates to new industrial products, certain compounds of formulas (III) and (IV) in which Z, ' 1 # Z' 2 and R '- ⁇ are chosen from the meanings indicated above for the radi ⁇ cals R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Rg in which the possible reactive functions are possibly protected and can be deprotected.
  • a subject of the present invention is ** the use of the products of formulas (I), (IA) and (IB) and more particularly the use of the products of formulas (IN) and (ID) as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of conditions resulting from abnormal stimulation of endotheline receptors.
  • the invention therefore particularly relates to the use of the products of formulas (I), (I A ), (I B ), (I N ) and (I D ) as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions especially intended for the treatment of endotheline-induced hypertension, of all vascular spasms, for the treatment of cerebral post-hemorrhages, renal insufficiencies, myocardial infarction and the prevention of post-angioplasty restenosis.
  • Example 1 2.1 g of the product of Example 1 are introduced into 100 ml of an acetic acid 80 / water mixture 20 and the mixture is refluxed for 16 hours.
  • the aqueous phase is extracted with three times 150 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with water and dried.
  • reaction medium is poured into 75 ml of water.
  • aqueous phase is extracted with three times 50 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 100 ml of water and dried.
  • reaction medium is cooled to ambient temperature, poured into 150 ml of water, with three times 50 ml of ethyl acetate and dried.
  • Example 3 The procedure is as in Example 3, starting from 1.5 g of methyl gallate in 45 ml of anhydrous dimethylformamide, 0.76 g of 50% sodium hydride in oil, 1.35 ml of triethylborate and 2.4 g of triisopropyl benzene sulfonyl chloride in 15 ml of anhydrous dimethylformamide.
  • reaction medium is poured into 500 ml of water + ice containing 8 ml of a 2N hydrochloric acid solution. Purified on silica with the eluent mixture cyclohexane
  • the suspension is poured into 100 ml of water.
  • the aqueous phase is acidified with a 2N hydrochloric acid solution, then is extracted with three times 50 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 500 ml of water and dried.
  • Example 3 The procedure is as in Example 3, starting from 1.5 g of methyl gallate in 45 ml of anhydrous dimethylformamide, 0.76 g of 50% sodium hydride in oil, 1.35 ml of triethylborate and 2.4 g of 4-methoxy benzene sulfonyl chloride in 15 ml of anhydrous dimethylformamide.
  • the reaction medium is poured into 500 ml of water + ice containing 8 ml of a 2N hydrochloric acid solution.
  • EXAMPLE 10 5- ((((l, l'-biphenyl) -4-yl) sulfonyl) oxy) -3, - methyl dihydroxy benzoate
  • Example 3 The procedure is as in Example 3, starting from 1.5 g of methyl gallate in 45 ml of anhydrous dimethylformamide, 0.76 g of 50% sodium hydride in oil, 1.35 ml of triethylborate and a solution of 2.02 g of 4-biphenyl sulfonyl chloride in 15 ml of anhydrous dimethylformamide.
  • the reaction medium is poured into 500 ml of water + ice containing 8 ml of a 2N hydrochloric acid solution. Purification is carried out on silica with the eluent mixture of cyclohexane 5 / ethyl acetate 5 and 3.1 g of white crystals are obtained, of which 2.7 g are recrystallized from 120 ml of ethyl acetate and 20 ml of cyclohexane.
  • Aromatic 1620-1550 EXAMPLE 11 3, -dihydroxy-5- ((((4-methylphenyl) sulfonyl) oxy) - ethyl benzoate
  • Aromatic 1620-1534 STAGE 2 3,4-dihydroxy-5- (((4-methylphenyl) sulfonyl) oxy) - ethyl benzoate
  • Example 3 The procedure is as in Example 3, starting from 2 g of the product obtained in stage 1 above in 60 ml of anhydrous dimethylformamide, 0.97 g of sodium hydride at 50% in oil, 1.7 ml of triethylborate and 1.9 g of tosyl chloride in 15 ml of anhydrous dimethylformamide.
  • reaction medium is poured into 500 ml of water + ice containing 11 ml of a 2N hydrochloric acid solution. It is filtered, washed with isopropyl ether and dried.
  • Example 3 The procedure is as in Example 3, starting from 1.5 g of methyl gallate in 45 ml of anhydrous dimethylformamide, 0.76 g of 50% sodium hydride in oil, 1.35 ml of triethylborate and a solution of 1.75 g of 4-isopropyl benzene sulfonyl chloride in 15 ml of anhydrous dimethylformamide.
  • reaction medium is poured into 500 ml of water + ice containing 8 ml of a 2N hydrochloric acid solution.
  • F 185 ° C.
  • the manganese oxide is washed with ethyl acetate, and the filtrate evaporated to dryness and then dissolved in 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 150 ml of a 2N hydrochloric acid solution and evaporated to dryness.
  • reaction medium is poured into 100 ml of water.
  • the aqueous phase is neutralized with a 2N hydrochloric acid solution, then is extracted with three times 50 ml of methylene chloride.
  • the organic phase is washed with 100 ml of water and evaporated to dryness.
  • Example 14 The procedure is as in Example 14 from 0.5 g of the product obtained in Stage 2 of Example 15 in 20 ml of anhydrous methylene chloride, 0.31 ml of triethylamine at 0 ° C and 0.47 g tosyl chloride.
  • reaction medium is poured into 100 ml of water.
  • the aqueous phase is neutralized with a 2N hydrochloric acid solution, then is extracted with three times 50 ml of methylene chloride.
  • the organic phase is washed with 100 ml of water and evaporated to dryness.
  • the reaction medium is poured into 300 ml of water.
  • the aqueous phase is neutralized with a 2N hydrochloric acid solution, then extracted with three times 75 ml of methylene chloride.
  • the organic phase is washed with 500 ml of water and evaporated to dryness. Impasto in 75 ml of isopropyl ether and 3.56 g of white crystals are obtained, 3 g of which are purified by recrystallization from 60 ml of ethyl acetate and 1 ml of cyclohexane. 1.2 g of expected product are obtained (white crystals)
  • F 165 ° C.
  • Example 3 The procedure is as in Example 3 from 2 g of gai- methyl late in 90 ml of anhydrous dimethylformamide, 0.96 g of 50% sodium hydride in oil, 1.75 ml of triethylborate and a solution of 2.3 g of 2-carbomethoxy benzene sulfonyl chloride in 15 ml of anhydrous dimethylformamide.
  • the reaction medium is poured into 500 ml of water + ice containing 11 ml of a 2N hydrochloric acid solution.
  • the aqueous phase is extracted with three times 150 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with water and evaporated to dryness.
  • EXAMPLE 19 3 - (((4-butyloxyphenyl) sulfonyl) oxy) -4 -5- methyl dihydroxy-benzenecarboxylate
  • the procedure is as in Example 3, starting with 3 g of methyl gal ⁇ late in 90 ml of dimethylformamide anhydrous, 1.56 g of 50% sodium hydride in oil, 2.7 ml of triethylborate and a solution of 3.98 g of 4- (n butoxy) benzene sulfonyl chloride in 30 ml of anhydrous dimethylformamide .
  • the reaction medium is poured into 500 ml of water + ice containing 16 ml of a 2N hydrochloric acid solution.
  • the aqueous phase is extracted with three times 150 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed and concentrated to dryness.
  • Aromatic 1615-1596-1575-1525-1498 EXAMPLE 20 methyl 3,4-dihydroxy-5- ( ⁇ (4-methylphenyl) sulfonyl) amino) -benzenecarboxylate
  • Example 15 0.3 g of the product of Example 15 is introduced into 75 ml of 1.2 dichloroethane.
  • the suspension is poured into 100 ml of water.
  • the aqueous phase is acidified with a 2N hydrochloric acid solution, then is extracted with three times 50 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 500 ml of water and evaporated to dryness.
  • the reaction medium is poured into 500 ml of water + ice containing 16 ml of a 2N hydrochloric acid solution.
  • reaction medium is poured into 500 ml of water.
  • the aqueous phase is neutralized with a 2N hydrochloric acid solution, then extracted with three times 120 ml of methylene chloride.
  • the organic phase is washed with 500 ml of water, dried and evaporated to dryness.
  • Example 14 The procedure is as in Example 14 from 0.5 g of the product of Example 13 in 120 ml of anhydrous methylene chloride, 0.22 ml of triethylamine at 0 ° C and 0.34 g of tosyl chloride dissolved in 35 ml of methylene chloride.
  • the reaction medium is poured into 100 ml of water.
  • the aqueous phase is neutralized with a 2N hydrochloric acid solution, then is extracted with three times 50 ml of methylene chloride.
  • reaction medium is poured into 100 ml of water.
  • the aqueous phase is neutralized with a 2N hydrochloric acid solution, then is extracted with three times 50 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 100 ml of dried water and evaporated to dryness.
  • Example 25 0.5 g of the product of Example 25 is introduced into 100 ml of tetrahydrofuran, 0.05 g of palladium on activated carbon at 5% and hydrogen for two hours.
  • Example 27 1.2 g of the product of Example 27 are introduced into 120 ml of tetrahydrofuran. 0.5 g of palladium on 18% activated carbon and hydrogen are added for 16 hours. We wash with ethyl acetate and the filtrate is evaporated.
  • Example 28 The procedure is as in Example 28 from 0.5 g of the product of Example 29 in 120 ml of tetrahydrofuran, 0.1 g of palladium on activated carbon at 18% and hydrogenation. Purification is carried out on silica with the cyclohexane 5 / ethyl acetate 5 mixture and 0.150 g of expected product is obtained (white crystals).
  • IR NUJOL (cm "1 ) Absorption of OH / NH region - 3450-3305 Aromatic 1610-1598-1520-1498
  • STAGE 1 3- (((4-methylphenyl) sulfonyl) oxy) -4,5-bis (phenylmethoxy) -benzoate 3 g of the product of Example 1 of EP 0491.600 are introduced into 120 ml of anhydrous dimethylformamide.
  • Aromatic 1599-1585-1501 STAGE 2 3- (((4-methylphenyl) sulfonyl) oxy) -4,5-bis (phenylmethoxy) -benzenemethanol
  • STAGE 3 4- (Methoxymethyl) -2,3-bis (phenylmethoxy) -phenyl 4-methylbenzenesulfonate 2.85 g of the product obtained in step 2 above are introduced into 140 ml of anhydrous tetrahydrofuran. Cool to -50 ° C, and add 5.8 ml of 1 M butyllithium solution in hexane, allow the temperature to rise to 0 ° C and add 1.08 ml of methyl iodide and then heat to reflux for 4 hours. Poured into 300 ml of water, the aqueous phase is extracted with three times 100 ml of ethyl acetate and the organic phase is washed with 300 ml of water, dried and evaporated to dryness.
  • Example 26 The procedure is as in Example 26, starting from 1 g of product obtained in stage 3 above in 80 ml of tetrahydrofuran, 0.1 g of palladium on activated carbon at 5% and hydrogen under pressure of 400 mbar.
  • stage 2 of example 1 The procedure is carried out as in stage 2 of example 1 starting from 1 g of the product obtained in stage 1 of example 1 in
  • Example 2 The procedure is as in Example 2, starting with 1.4 g of the product of Example 32 in the 140 ml acetic acid / 30 ml water mixture.
  • the mixture is heated at 110 ° C for 8 hours.
  • the solution is poured into 500 ml of water and the crystals obtained are drained and washed with 30 ml of isopropyl ether and then purified by recrystallization from 25 ml of ethyl acetate and 5 ml of cyclohexane.
  • Aromatic 1620-1610-1552-1490 EXAMPLE 34 2-diphenyl-7- ((((4-methylphenyl) sulfonyl) oxy) - 1 3-benzodioxole-5-carboxamide
  • stage 2 of example 1 The procedure is carried out as in stage 2 of example 1 starting from 1 g of the product obtained in stage 1 of example 1 in 60 ml of methylene chloride with 0.8 ml of triethylamine and 1.5 ml of alphatoluene sulfonyl chloride .
  • EXAMPLE 36 3,4-dihydroxy-5 - (((phenyl ethyl) sulfonyl) oxy) - methyl benzoate
  • the procedure is as in Example 2 starting from 1.45 g of the product of Example 35 in 100 ml of an acetic acid 80 / water 20 mixture.
  • EXAMPLE 38 3,4-dihydroxy-5 - (((4- (methoxycarbony1) hényl) sulfonyl) oxy) -benzoate 3 g of the product of Example 37 are introduced into 400 ml of methanol. The mixture is left to stir for 15 minutes at room temperature, 1.7 ml of thionyl chloride are added and the mixture is stirred for approximately three hours.
  • Aromatic 1614-1580-1540 EXAMPLE 39 methyl 2,2-diphenyl-7- (((2-nitrophenyl) sulfonyl) oxy) - 1,3-benzodioxole-5-carboxylate
  • stage 2 of example 1 The procedure is carried out as in stage 2 of example 1 from 2 g of the product obtained in stage 1 of example 1 in 100 ml of methylene chloride with 1.6 ml of triethylamine and 1.26 g of 2 nitrobenzene sulfonyl chloride.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 from 3 g of the product of Example 39 in 100 ml of an acetic acid 80 / water 20 mixture and left for 12 hours at reflux.
  • stage 2 of example 1 The procedure is carried out as in stage 2 of example 1 from 2 g of the product obtained in stage 1 of example 1 in 100 ml of methylene chloride with 1.6 ml of triethylamine and 0.72 g of pentafluorobenzene chloride sulfonyl. After crystallization from isopropyl ether, 2.8 g of the expected product are obtained.
  • ANALYSIS: IR CHC13 (cm -1 ) Absence of OH ⁇ 0 1722
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 starting from 2.7 g of the product of Example 41 in 100 ml of a mixture of acetic acid 80 / water 20.
  • the mixture is heated at reflux overnight.
  • the solution is poured into 300 ml of water and extracted with three times 100 ml of isopropyl ether.
  • the organic phase is washed with water, dried and evaporated to dryness.
  • the mixture is heated at reflux for 9 hours.
  • the solution is poured into 300 ml of water and the crystals are drained and washed with 75 ml of water. After chromatography on silica with the eluent mixture of methylene chloride 98 / methanol 2, it is purified by recrystallization from 30 ml of ethyl acetate.
  • Example 34 The procedure is as in Example 34 by dissolving for 10 minutes, at -30 °, dimethylamine in 120 ml of anhydrous methylene chloride by adding at 0 ° C, 3.9 ml of a solution of trimethylaluminum 2 M in hexane and by allowing it to return to room temperature in 45 minutes, 2 g of the product of Example 23 in solution in 50 ml of methylene chloride.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2, starting with 2.1 g of the product of Example 44 in 100 ml of an acetic acid 80 / water 20 mixture.
  • the mixture is heated at reflux for 12 hours.
  • the solution is poured into 150 ml of water, extracted with three times 100 ml of isopropyl ether and the organic phase is evaporated to dryness.
  • Example 34 The procedure is as in Example 34 using a solution of methylamine in 120 ml of anhydrous methylene chloride, obtained by bubbling for 10 minutes at -30 ° C, 3.9 ml of a solution of trimethylaluminiumm in solution 2 M in hexane and from 2 g of product of Example 23 in solution in 50 ml of methylene chloride. 0.8 g of expected product is thus obtained.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2, starting with 0.8 g of the product of Example 46 in 100 ml of a mixture of acetic acid 80 / water 20.
  • the mixture is heated at reflux for 24 hours.
  • the solution is poured into 150 ml of water and the crystals are drained, washed with 30 ml of isopropyl ether and then purified by recrystallization from 20 ml of ethyl acetate.
  • reaction medium is poured into 300 ml of water, the aqueous phase neutralized with a solution of 2N hydrochloric acid, then extracted with three times 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 3 ml of water and dried.
  • reaction medium is poured onto 150 ml of concentrated hydrochloric acid and 200 ml of ice and the suspension is stirred for 2 hours at 0 ° C. The crystals are wrung, washed with water, dried.
  • STAGE 4 2,2-diphenyl-7-benzyloxy-1,3-benzodioxole5-yl) -1-ethanone 5.2 g of the product obtained in stage 3 above is introduced into 85 ml of anhydrous hexamethyl phosphotriamide, add 1.62 ml of tetramethyltin then 0.052 mg of chloro- (benzyl) bis (triphenylphosphine) palladium II and heats for four hours at 60 ° C. It is left overnight at room temperature, then poured into 150 ml of water. The aqueous phase is extracted with three times 50 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed with water and evaporated to dryness.
  • reaction medium is poured into 200 ml of water, the aqueous phase neutralized with a 2N hydrochloric acid solution, then extracted with three times 50 ml of methylene chloride.
  • the organic phase is washed with 200 ml of water and evaporated to dryness.
  • Example 48 0.7 g of the product of Example 48 is introduced into 170 ml of dioxane. 15 ml of a 6N hydrochloric acid solution are added.
  • the solution is poured into 300 ml of water, extracted with three 100 ml of isopropyl ether and the organic phase is washed with water and evaporated to dryness.
  • Example 28 The procedure is as in Example 28 starting from 0.52 g of the product of Example 40 in 40 ml of tetrahydrofuran, adding 0.05 g of palladium on activated carbon at 18% and hydrogenating for one hour.
  • Aromatic -NH2 1625-1615-1603-1570-1534-1490 EXAMPLE Si: 2,2-diphenyl-7- (((2- (trifluoromethyl) phenyl) sulfonyl) oxy) -1,3-benzodioxole-5-carboxylate methyl
  • Example 2 The procedure is as in Example 2, starting with 2.1 g of the product of Example 51 in 100 ml of a mixture of acetic acid 80 / water 20.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2, starting from 2.1 g of the product of Example 53 in 100 ml of an acetic acid mixture 80 / water 20.
  • the mixture is heated at reflux for 8 hours.
  • the solution is poured into 300 ml of water, the crystals are drained, washed with 30 ml of isopropyl ether.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 from 2.9 g of the product of Example 55 in 100 ml of an acetic acid mixture 80 / water 20. The mixture is heated under reflux for 12 hours.
  • the solution is poured into 300 ml of water, extracted with three times 100 ml of isopropyl ether and the organic phase is washed with water and evaporated to dryness.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 from 3 g of the product of Example 57 in 100 ml of an acetic acid 80 / water 20 mixture.
  • Aromatic + heterocycle 1620-1600-1568-1499 EXAMPLE 60: 3,4-dihydroxy-5- ((((8-quinoleinyl) sulfonyl) oxy) - methyl benzoate The procedure is as in Example 2 from 1.8 g of the product of Example 59 in 100 ml of an acetic acid 80 / water 20 mixture.
  • the mixture is heated at reflux for 18 hours.
  • the suspension is poured into 300 ml of water and the crystals are drained and washed with 80 ml of isopropyl ether.
  • stage 2 of example 1 The procedure is carried out as in stage 2 of example 1 from 2 g of the product obtained in stage l of example 1 in 100 ml of methylene chloride with 1.6 ml of triethylamine and 1.1 g of chloride of 3 , 5-dimethyl isoxazol-4-sulfonyl.
  • the mixture is heated at reflux for 15 hours.
  • the suspension is poured into 300 ml of water, extracted with three times 150 ml of isopropyl ether and the organic phase is washed with water and evaporated to dryness.
  • Aromatic Heteroatom 1602-1538-1505 EXAMPLE 63: 7- ((((5-chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) sulfonyl) oxy) -2,2-diphenyl-1,3-benzodioxole- Methyl 5-carboxylate
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 from 2.2 g of product from Example 63 in 100 ml of an acetic acid 80 / water 20 mixture.
  • the mixture is heated at reflux for 18 hours.
  • the solution is poured into 300 ml of water, extracted with three times 150 ml of isopropyl ether and the organic phase is washed with water and evaporated to dryness.
  • Aromatic Heteroatom 1613-1538-1503 EXAMPLE 65 methyl 2,2-diphenyl-7 - (((2-methylphenyl) sulfonyl) oxy) - methyl 1,3-benzodioxole-5-carboxylate
  • stage 2 of example 1 The procedure is carried out as in stage 2 of example 1 from 2 g of the product obtained in stage 1 of example 1 in 100 ml of methylene chloride with 1.6 ml of triethylamine and 1.08 g of chloride orthotoluene sulfonyl.
  • EXAMPLE 66 3,4-dihydroxy-5 - (((2-methylphenyl) sulfonyl) oxy) - methyl benzoate The procedure is as in Example 2 from 2.8 g of product from Example 65 in 100 ml of an acetic acid 80 / water 20 mixture.
  • the mixture is heated at reflux for 1 night.
  • the solution is poured into 300 ml of water, extracted with three times 100 ml of isopropyl ether and the organic phase is washed with water and dried.
  • Aromatic 1618-1604-1536 EXAMPLE 67: methyl 7- (((2,6-dinitro-4-methylphenyl) sulfonyl) oxy) - 2,2-diphenyl-1,3-benzodioxole-5-carboxylate
  • stage 2 of example 1 The procedure is carried out as in stage 2 of example 1 starting from 1 g of the product obtained in stage 1 of example 1 in 70 ml of methylene chloride with 0.6 ml of triethylamine and 0.7 g of chloride of 3 , 5-dinitro p toluene sulfonyl.
  • EXAMPLE 68 methyl 3,4-dihydroxy-5- (((2,6-dinitro-4-methylphenyl) sulfonyl) oxy) -benzoate
  • the procedure is as in Example 2, using 1.4 g of product from Example 67 in 100 ml of an acetic acid 80 / water 20 mixture.
  • the mixture is heated at reflux for 12 hours.
  • the solution is poured into 300 ml of water and the crystals are drained, washed with water and then with 40 ml of isopropyl ether.
  • Aromatic 1620-1572-1540 EXAMPLE 69 methyl 2,2-diphenyl-7 - (((2,2,2, -trifluoroethyl) sulfonyl) oxy) -1,3-benzodioxol ⁇ -5-carboxylate
  • stage 2 of example 1 The procedure is carried out as in stage 2 of example 1 starting from 2 g of the product obtained in stage 1 of example 1 in 100 ml of methylene chloride with 1.6 ml of triethylamine and 0.64 ml of chloride of 2 -trifluoroethyl sulfonyl.
  • EXAMPLE 70 3,4-dihydroxy-5 - (((2,2,2-trifluoroethyl) sulfonyl) oxy) -benzoate
  • the procedure is as in Example 2 starting from 2.4 g of product example 69 in 100 ml of a mixture of acetic acid 80 / water 20.
  • the solution is poured into 300 ml of water, extracted with three times 100 ml of isopropyl ether and the organic phase is washed with water and evaporated to dryness.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 from 1.8 g of product from Example 71 in 100 ml of a mixture of acetic acid 80 / water 20.
  • the mixture is heated at reflux for 20 hours.
  • the solution is poured into 300 ml of water, extracted with three times 100 ml of isopropyl ether and the organic phase is washed with water and evaporated to dryness.
  • Example 71 3.2 g of product of Example 71 are introduced into 400 ml of methanol and the mixture is stirred for 15 minutes at ambient temperature. 3.1 ml of thionyl chloride are added and then stirred at room temperature overnight and heated for 3 hours at reflux.
  • EXAMPLE 74 7 - ((((5-bromo-2-methoxyphenyl) sulfonyl) oxy) -2,2-diphenyl-1,3-benzodioxole-5-carboxylate The procedure is carried out as in stage 2 of Example 1 with starting from 2.5 g of the product obtained in stage 1 of Example 1 in 120 ml of methylene chloride with 2.1 ml of triethylamine and 2.05 g of 5-bromo-2-methoxy sulfonyl chloride.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2, starting from 3 g of product of Example 74 in 100 ml of an acetic acid 80 / water 20 mixture.
  • the suspension is poured into 300 ml of water, extraction is carried out with three times 100 ml of isopropyl ether and the organic phase is washed with water and evaporated to dryness.
  • Aromatic 1622-1608-1590-1570-1528 EXAMPLE 76 methyl 3,4-dihydroxy-5- (((2-methoxyphenyl) sulfonyl) oxy) -benzoate
  • Example 75 1 g of product of Example 75 is introduced into 25 ml of methanol and 6 ml of water, 0.8 ml of triethylamine and 15 mg of 5% palladium on barium sulphate are added. One hour hydrogenation at room temperature under 300 mbar pressure.
  • Aromatic 1624-1607-1592-1580-1525-1487 EXAMPLE 77 methyl 2,2-diphenyl-7- (((4-nitrophônyl) sulfonyl) oxy) - 1,3-benzodioxole-5-carboxylate
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 from 2.5 g of product from Example 77 in 100 ml of an acetic acid mixture 80 / water 20. The mixture is heated under reflux for 15 hours.
  • the suspension is poured into 300 ml of water, extraction is carried out with three times 100 ml of isopropyl ether and the organic phase is washed with water and evaporated to dryness.
  • Aromatic 1620-1610-1502 EXAMPLE 80 3,4-dihydroxy-5 - ((((3-nitrophenyl) sulfonyl) oxy) - methyl benzoate
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 from 2.5 g of product from Example 79 in 100 ml of an acetic acid mixture 80 / water 20. The mixture is heated under reflux for 15 hours.
  • the suspension is poured into 300 ml of water, extraction is carried out with three times 100 ml of isopropyl ether and the organic phase is washed with water and evaporated to dryness.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2, using 2.2 g of product from Example 81 in 100 ml of an acetic acid 80 / water 20 mixture.
  • EXAMPLE 83 3 - (((4-aminophenyl) sulfonyl) oxy) -4,5-methyl dihydroxy benzoate
  • the procedure is as in Example 2 starting from 0.43 g of product from Example 78 in 40 ml of tetrahydrofuran, add 0.05 g of palladium on activated carbon at 18% and hydrogen for one hour at 600 mbar of pressure.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 from 3 g of product of Example 85 in 100 ml of an acetic acid 80 / water 20 mixture.
  • the mixture is heated at reflux for 20 hours.
  • the solution is poured into 300 ml of water and the crystals are drained and washed with 80 ml of isopropyl ether.
  • stage 2 of example l The procedure is carried out as in stage 2 of example l from 2 g of the product obtained in stage l of example 1 in 100 ml of methylene chloride with 1.6 ml of triethylamine and 1.7 g of chloride of 3 -bromo-2-chloro-thiophene-5-sulfonyl.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2, starting with 1.6 g of product from Example 87 in 100 ml of an acetic acid mixture 80 / water 20.
  • the mixture is heated at reflux for 20 hours.
  • stage 2 of example 1 The procedure is carried out as in stage 2 of example 1 from 2 g of the product obtained in stage 1 of example 1 in 120 ml of methylene chloride with 1.2 ml of triethylamine and 1.5 g of chloride of 2 -chloro-3-nitrothiophene-5-sulfonyl.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 from 2.1 g of product from Example 89 in 100 ml of an acetic acid 80 / water 20 mixture.
  • the mixture is heated at reflux for 18 hours.
  • the suspension is poured into 300 ml of water and the crystals are drained and washed with 80 ml of isopropyl ether.
  • stage 2 of example 1 The procedure is carried out as in stage 2 of example 1 starting from 2 g of the product obtained in stage 1 of example 1 in 100 ml of methylene chloride with 0.27 g of sodium hydride at 50% in the oil and 2.87 g of 3,5-dichloro-2-hydroxybenzene sulfonyl chloride.
  • EXAMPLE 92 5 - (((3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl) oxy) - 3,4-methyl dihydroxy benzoate
  • the procedure is as in Example 2 starting from 1.8 g of product Example 91 in 100 ml of an acetic acid 80 / water 20 mixture.
  • the solution is poured into 300 ml of water, extracted with three times 100 ml of isopropyl ether and the organic phase is washed with water and evaporated to dryness.
  • stage 2 of example 1 The procedure is carried out as in stage 2 of example 1 from 2 g of the product obtained in stage 1 of example 1 in 120 ml of methylene chloride with 1.2 ml of triethylamine and
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 from 0.8 g of product of Example 95 in 100 ml of an acetic acid mixture 80 / water 20. The mixture is heated under reflux for 24 hours.
  • the solution is poured into 300 ml of water, extracted with three times 100 ml of isopropyl ether and the organic phase is washed with water and evaporated to dryness.
  • the mixture is allowed to cool to room temperature and is purified on silica with the eluent mixture of cyclohexane 8 / ethyl acetate 2.
  • reaction medium is filtered, the manganese oxide washed with ethyl acetate, the filtrate washed with water and the organic phase is dried and then evaporated to dryness.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2, starting with 0.7 g of product from Example 97 in 100 ml of an acetic acid mixture 80 / water 20.
  • the mixture is heated at reflux for 4 hours.
  • Example 23 4.5 g of the product of Example 23 are introduced into 45 ml of anhydrous toluene and 18 g of Lawesson reagent are gradually added over 8 days of reflux.
  • the reaction medium is poured into 150 ml of water.
  • the aqueous phase is extracted with three times 50 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with water and dried. After purification on silica with the eluent mixture cyclohexane 7 / ethyl acetate 3, 1.3 g of the expected product are obtained (yellow crystals).
  • the suspension is poured into 300 ml of water, extraction is carried out with three times 100 ml of isopropyl ether and the organic phase is washed with water, dried and evaporated to dryness.
  • STAGE 1 3,4-dihydroxy-5- (phenylmethoxy) -2- (phenylmethyl) - methyl benzoate
  • the procedure is as in Example 3 from 3 g of methyl gallate in 90 ml of dimethylformamide, 1.56 g sodium hydride, 2.7 ml of triethylborate and 2.9 ml of benzyl bromide.
  • the solution is poured into 150 ml of water.
  • the sentence aqueous solution is extracted with three times 50 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed thoroughly with water, dried and evaporated to dryness.
  • the solution is poured into 150 ml of water.
  • the aqueous phase is extracted with three times 150 ml of methylene chloride.
  • the organic phase is washed thoroughly with water, then with 5 ml of a 2N hydrochloric acid solution and dried.
  • Aromatic 1620-1596-1518-1494 EXAMPLE 102 3,4-dihydroxy-2- (phenylmethyl) -5- (phenyl ⁇ methoxy) -benzoic acid
  • aqueous phase is extracted with three times 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 500 ml of water, dried and evaporated to dryness.
  • Purification is carried out on silica with the eluent mixture of methylene chloride 95 / methanol 5 and then by recrystallization from 35 ml of ethyl acetate and 10 ml of cyclohexane and 0.45 g of expected product is obtained (white crystals)
  • F 177 ° C .
  • EXAMPLE 104 Methyl 3,4-dihydroxy-5 - (((3-methylphenyl) sulfonyl) oxy) benzoate The procedure is as in Example 2, starting with 1.9 g of product from Example 103, 70 ml of acetic acid and 15 ml of water.
  • reaction medium is poured into 150 ml of water and 50 ml of 2N hydrochloric acid.
  • the aqueous phase is extracted with three times 50 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with water, dried and concentrated to dryness.
  • the manganese oxide is washed with ethyl acetate, the filtrate is evaporated to dryness, then dissolved in 50 ml of ethyl acetate and washed with water; the organic phase is evaporated to dryness.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 from 1.2 g of product from Example 37 in 100 ml of an acetic acid mixture 80 / water 20 and heating under reflux for 48 hours. The solution is poured into 300 ml of water. The crystals are drained and washed with 30 ml of isopropyl ether.
  • Aromatic 1615-1580-1534 EXAMPLE 107 methyl 2,2-diphenyl-7- (((2,4,6-trimethylphenyl) sulfonyl) oxy) -1,3-benzodioxole-5-carboxylate
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 from 1.6 g of the product of Example 107, 50 ml of acetic acid and 5 ml of water.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2, starting with 1.5 g of product from Example 109, 50 ml of acetic acid and 10 ml of water. It is heated to 120 ° C for 15 hours and poured onto a water + ice mixture. It is extracted with three times 100 ml of ethyl acetate and dried. The crystals are drained and washed with ethyl ether. After purification by recrystallization from ethyl acetate + hexane, 0.53 g of expected product is obtained (crystals).
  • EXAMPLE 111 7 - ((((4- (acetylamino) phenyl) sulfonyl) oxy)) -2,2-diphenyl-1,3-benzodioxole-5-carboxylate
  • the procedure is carried out as in stage 2 of Example 1 starting from 2.1 g of the product obtained in stage 1 of Example 1 in 20 ml of methylene chloride, 1 ml of triethylamine and 1.7 g of N-acetylsulfanilyl chloride.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2, starting with 1.5 g of product from Example 111, 50 ml of acetic acid and 10 ml of water.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 from 1.9 g of product of Example 113, 70 ml of acetic acid and 15 ml of water.
  • STAGE 2 2,2-diphenyl-6-hydroxy-1,3-benzodioxole-5-methyl carboxylate 0.6 g of the product obtained in stage 1 above is introduced into 0.6 ml of dichlorodiphenylmethane, brings to 180 ° C for 10 minutes then pour over 50 ml of water.

Abstract

L'invention a pour objet les produits de formule (ID), dans laquelle R1 représente hydrogène, carboxy, formyle, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, carbamoyle, N-alkyl-carbamoyle, NNdialkylcarbamoyle, alcoxycarbothioate ou alkylcarbonyle, V1 représente oxygène ou -NH-, V2 représente -V1H ou hydrogène et A représente alkyle ou aryle éventuellement substitués, lesdits produits de formule (ID) étant sous toutes les formes isomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases desdits produits de formule (ID).

Description

Dérivés de l'acide gallique, leur procédé de préparation et leur application à titre de médicaments
La présente invention concerne une nouvelle application des dérivés de l'acide gallique, de nouveaux dérivés, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
La présente invention a pour objet à titre de médica¬ ments les produits de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle R-^ représente :
- l'atome d'hydrogène - le radical formyle
- un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, aryle, carboxy libre, salifié, esterifié ou amidifié, carbonyle, amino, amino substitué, carbamoyle et carbamoyle substitué,
- un radical aryle éventuellement substitué,
- les radicaux mercapto, alkylthio, arylthio,
- les radicaux alkylcarbonyloxy ou phénylcarbonyloxy,
- le radical carboxy libre ou salifié, - le radical C-R7
dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R7 représente un radical alkyle, alcoxy, phényle ou amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyl, tous ces radicaux alkyl, alcoxy et phényle étant éventuellement substitués, R3, R4 et R5 sont tels que ou bien identiques ou différents, ils sont choisis parmi : a) l'atome d'hydrogène, b) le radical hydroxyle éventuellement substitué par un radi¬ cal alkyle, aryle ou A-sulfonyl- dans lequel le radical A représente un radical alkyle ou aryle, tous les radicaux al¬ kyle et aryle étant éventuellement substitués, c) le radical amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle et A-sulfonyl- tel que défini ci-dessus, ou bien l'un de R3 et Rg est choisi parmi les valeurs indiquées ci-dessus et les deux autres forment ensemble le radical
/ \
CH, )
dans lequel n représente 1 ou 2, ou le radical
/ \
Figure imgf000004_0001
R2 et R6, identiques ou différents entre eux et de R5, sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus pour R5 et les radicaux nitro, carboxy libre, salifié, estérifié ou a idifie et les radicaux alkyl éventuellement substitués par un radi¬ cal hydroxyle, alcoxy ou aryle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) . Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus sont de préférence tels que deux au moins de R2, R3, R4, 5 et R6 ou bien, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux hydroxyle et amino, ces radicaux hydroxyle et amino étant éventuellement substitués ainsi qu'il est indiqué ci-άesssus, ou bien forment ensemble l'un des radicaux
/ \
Figure imgf000005_0001
OU
/ \
Figure imgf000005_0002
tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomè¬ res et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addi- tion avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
Les radicaux alkyle, alcoxy et aryle tels que définis ci-dessus et ci-après sont éventuellement substitués par, de préférence, un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle ; alkyl ; alcoxy; cyano ; nitro ; carbamoyle ; trifluorométhyle ; trifluoromé- thoxy ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifie ; amino éventuellement substitué par un ou.deux radicaux alkyl ; acylamino ; arylcarbonyle ; alkylcarbonyle ; pyridinyl, isoxazolyl et phényl éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifie et phényle lui-même éventuellement sub¬ stitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, cyano, nitro, carbonyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifie.
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
- le terme alkyle désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et désigne de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle et également pentyle, hexyle, isopentyle et isohexyle,
- le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode, - le terme alcoxy désigne un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et désigne de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopro- poxy, et également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire,
- le radical acyle désigne de préférence un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que par exemple le radical for- myle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, et également le radical pentanoyle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle,
- le radical aryle désigne un radical monocyclique comprenant 5, 6 ou 7 chaînons ou un radical constitué de cycles conden¬ sés comprenant 8 à 14 chaînons, carbocyclique ou hétérocy- clique, étant entendu que les radicaux hétérocycliques peu¬ vent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents.
Comme exemples de tel radical aryle monocyclique, on peut citer les radicaux phényle, thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyridyle tel que 2- pyridyle et 3-pyridyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, triazolyle, tétrazolyle, tétrazo- lyle salifié, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle ; comme exemples de groupes condensés carbocycliques ou hétérocycliques conte¬ nant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer les radicaux naphtyl, benzothié- nyle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, indolinyle, quinolyle ou isoquinolyle, purinyle,
- le terme arylalkyle ou alkyle substitué par aryle désigne des radicaux dans lesquels respectivement les radicaux alkyle et aryle peuvent prendre les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux ; comme exemples de tels radicaux arylalkyle, on peut citer les radicaux benzyle, diphénylméthyle, triphényl- méthyle, naphtylméthyle, indénylméthyle, thiénylméthyle tel que 2-thiénylméthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyri- dylméthyle, pyridyléthyle, pyri idylméthyle ou pyrrolylmé- thyle, étant entendu que dans la liste non exhaustive d'exemples de radicaux telle que citée ci-dessus, le radical alkyle peut être représenté par méthyle tout aussi également que par les radicaux éthyle, propyle ou butyle tel que, par exemple, dans les radicaux phénylalkyle tel que phenyléthyle, phénylpropyle ou phénylbutyle ;
- le terme radical arylthio désigne de préférence les radi¬ caux dans lesquels le radical aryle représente les radicaux tels que définis ci-dessus comme par exemple dans phénylthio, pyridylthio ou pyrimidylthio, imidazolylthio ou N-méthylimi- dazolylthio,
- le terme radical alkylthio désigne de préférence les radi¬ caux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci- dessus : on peut citer par exemple méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert- butylthio, isopentylthio ou isohexylthio, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisi par exemple parmi ceux définis ci-dessus ; parmi ces substituants, on peut citer à titre d'exemple et de façon non exhaustive les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, amino, alcoxy et aryle tel que par exemple dans les radicaux trifluorométhyl- thio, trifluoroéthylthio ou encore pentafluoroéthylthio, benzylthio ou phénéthylthio.
Dans tous les radicaux définis ci-dessus, les atomes de soufre peuvent ne pas être oxydés comme dans les radicaux alkylthio et arylthio, ou au contraire être oxydés pour donner les radicaux alkylsulfinyle, arylsulfinyle, alkyl- sulfonyle ou arylsulfonyle dans lesquels les radicaux alkyle et aryle ont les valeurs indiquées ci-dessus. On peut citer par exemple les radicaux méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, méthylsulfonyle ou éthylsulfonyle, phénylsulfinyle ou phényl- sulfonyle. Lorsque le radical alkyle tel que défini ci-dessus est substitué par un ou plusieurs radicaux choisis pour les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alky- thio, carbamoyle tels que définis ci-dessus, il peut repré¬ senter par exemple les radicaux bromoéthyle, trifluorométhy- le, trifluoroéthyle, pentafluoroéthyle, hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle, propy- loxypropyle, propylthiopropyle, propylthioéthyle, méthyl- thiométhyle, carbamoylméthyle ou carbamoyléthyle.
Le radical carbonyle désigne les radicaux alkylcarbonyle et arylcarbonyle dans lesquels les radicaux alkyle et aryle sont tels que définis ci-dessus et éventuellement substitués. On peut ainsi citer par exemple les radicaux méthylcarbonyle, éthylecarbonyle, benzylcarbonyle, phényléthylcarbonyle, phé- nylcarbonyle, éventuellement substitué comme par exemple dans nitrophénylcarbonyle.
Le radical hydroxyle substitué peut être par exemple : - le radical aryloxy qui désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle est tel que défini ci-dessus comme par exemple dans phénoxy, - le radical arylalcoxy qui désigne de préférence les radi¬ caux dans lesquels le radical aryle et le radical alcoxy représentent les radicaux tels que définis ci-dessus comme par exemple dans benzyloxy ou phényléthoxy, - le radical acyloxy qui désigne par exemple un radical dans lequel le radical acyle a les valeurs indiquées ci-dessus désigne de préférence un radical formyloxy, acétyloxy, pro- pionyloxy, butyryloxy ou benzoyloxy, - le radical alcoxy tel que défini ci-dessus éventuellement susbtitué comme par exemple dans hydroxyalcoxy et notamment hydroxyéthoxy
- le radical haloalcoxy désigne les radicaux dans lesquels le radical alcoxy est tel que défini ci-dessus et peut renfermer un ou plusieurs atomes d'halogène tel que défini ci-dessus comme par exemple dans bromoéthoxy, trifluorométhoxy, tri- fluoroéthoxy ou encore pentafluoroéthoxy,
Le radical hydroxyle peut également être substitué par un groupement protecteur connu de l'homme du métier dans la chimie des phénols et, en particulier, ceux cités dans l'ou¬ vrage de référence "Protective Groups in Organic synthesis" de Th. Green. (John Wiley et Sons Ed.).
Les radicaux carbamoyle et amino que peuvent représenter ou porter l'un ou plusieurs des éventuels substituants des radicaux définis dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, désignent des radicaux non substitués ou substitués notamment par les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus pour donner les radicaux monoalkyl- ou dialkyl-amino ou -carbamoyle dans lesquels les radicaux alkyles sont éventuel- lement substitués et tels que définis ci-dessus et ci-après. A titre d'exemple et de façon non exhaustive :
- le radical carbamoyle substitué désigne les groupes N-mo- noalkyl tel que N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle ; N,N- dialkyl carbamoyle, tel que N,N-diméthylcarbamoyle, N,N- diéthylcarbamoyle ; N-(hydroxyalkyl carbamoyle, tel que N- (hydroxyéthyl) carbamoyle ; phénylcarba oyle ; pyridylcarba- oyle ; benzylcarbamoyle ; N-méthyl N-phénylcarbamoyle ; pyridylméthylcarbamoyle.
- le radical amino substitué désigne les radicaux méthylami- no, éthylamino, isopropylamino, diméthyla ino, diéthylamino ou méthyléthylamino ces radicaux étant éventuellement substi¬ tués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, comme par exemple dans hydroxyalkylamino ou alcoxyalkylamino tels que éthoxy- méthylamino, méthoxyéthylamino ou éthoxyéthylamino.
Le radical amino substitué peut être aussi un radical alcoxycarbonylamino, tel que notamment tert-butyloxycarbony- lamino ou benzyloxycarbonylamino ou un radical acyla ino dans lequel le radical acyl représente un radical alkylcarbonyle ou arylcarbonyle tels que notamment dans les radicaux acéty- lamino ou benzoylamino.
Les radicaux amino et carbamoyle peuvent encore notam¬ ment être substitués par un ou deux acides aminés choisis parmi les 20 acides aminés naturels tels que notamment la proline ou par exemple la glycine, l'alanine, la leucine, l'isoleucine, la valine ou la phénylalanine ou l'un des autres acides aminés naturels connus de l'homme de métier. Les radicaux hydroxyle, amino et carbamoyle peuvent notamment être substitués par les radicaux alcényles tels que allyle, alcanoyle tel que pivaloyle, aryle, arylalkyle, et A- sulfonyl- tels que définis ci-dessus et ci-après.
On peut citer notamment les radicaux arylsulfonyloxy et arylsulfonylamino dans lesquels le radical arylsulfonyle représente par exemple, le radical paratoluène sulfonyle. Les radicaux carbocycliques ou hétérocycliques qui peuvent constituer des substituants des radicaux hydroxyle, amino ou carbamoyle et également des radicaux alkyle et alcoxy peuvent être les radicaux aryle tels que définis ci- dessus mais également des radicaux partiellement ou totale¬ ment saturés, ces radicaux étant éventuellement substitués.
Parmi de tels substituants, on peut citer notamment les radicaux phényle, benzyle, phénéthyle, naphtyle, indolyle, indolinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrrolidi- nyle, piperidino, morpholino, pipérazinyle, ces radicaux pou¬ vant être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que définis ci-dessus comme par exemple dans méthylpipérazinyle, fluorométhylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazi- nyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salificatipn obtenus avec des bases minérales on peut citer, par exemple, un équivalent de so¬ dium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou avec des bases organiques on peut citer, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolami- ne, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la mor- pholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbo- nyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthy- le, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoé- thyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi¬ ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succini- que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide alpha, bêta-étha- nedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. L'invention a notamment pour objet à titre de médica¬ ments les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IA) :
Figure imgf000012_0001
. A dans laquelle R1A représente - l'atome d'hydrogène
- le radical formyle
- un radical alkyl éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou alcoxy,
- le radical phényle, pyridyle, pyrimidyle, imidazole, oxazo- lyle ou oxazolinyle,
- le radical carboxy libre ou salifié,
- un radical C-R7A
dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R7A représente un radical alkyle, alcoxy ou amino éventuelle¬ ment substitués par un ou deux radicaux alkyl R3A, R4A et R5A sont tels que deux d'entre eux : soit identiques, représentent le radical hydroxyle, soit consécutifs, forment ensemble un radical
/ \
Figure imgf000012_0002
soit sont choisis parmi les radicaux hydroxyle et amino éven- tuellement protégés ainsi qu'il est défini ci-après et l'au¬ tre de R A, R4A et R5A est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical amino et le radical hydroxyle éventuellement substitué pour former les radicaux suivants : - Q-alkyle-Aa
- Q-Aa ,
- Q-S02-Aa, dans lesquels Q représente -O- ou -NRg- avec R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Aa représente un radical alkyle ou aryle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle ; alkyl ; alcoxy ; cyano ; nitro ; carbamoyle ; trifluorométhyle ; trifluorométhoxy ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; amino éventuellement substitué par un ou deux radical alkyl ; acyla ino ; arylcar¬ bonyle ; alkylcarbonyle ; pyridinyl, isoxazolyl et phényl éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choi¬ sis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, cyano, nitro, carbonyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,
R2A et R6A identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux arylalkyle et arylsulfo- nyloxy dans lesquels le radical aryle est éventuellement sub¬ stitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, cyano, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, phényl et amino éven¬ tuellement substitué par un ou deux radicaux alkyl, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomè- res racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques phar¬ maceutiquement acceptables desdits produits de formule (IA) . L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I), telle que définie ci-dessus dans laquelle Rχ, R2, R3, R4 et R5 ont les signifi¬ cations indiquées ci-dessus et l'un au moins de R2 et R6 représente un atome d'hydrogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énan¬ tiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement accepta- blés desdits produits de formule (I) .
L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments les produits de formules (I) et (IA) telles que définies ci-dessus et répondant à la formule (IB) :
Figure imgf000014_0001
4 B dans laquelle R1B représente :
- l'atome d'hydrogène
- le radical formyle - le radical méthyle, hydroxyméthyle ou méthoxyméthyle,
- le radical carboxy libre, estérifié par un radical alkyl, salifié ou amidifié en radical carbamoyle éventuellement substitué sur le radical amino par un ou deux radicaux alkyl,
- un radical alkylcarbonyle, - le radical C-R7A
dans lequel R7A représente un radical alcoxy, R3B et R4B sont tels que : soit R3B et R4B sont identiques et représentent le radical hydroxyle, soit R3B et R4B forment ensemble le radical :
/ \
Figure imgf000014_0002
soit R3B et R4B différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux amino et hydroxyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux alkyle, phénylsulfonyl et benzyl, les radicaux alkyl et phényl étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle ou alcoxy et le radical phényle étant éventuellement substi¬ tué par un radical alkyle, R5B représente : i) l'atome d'hydrogène, ii) le radical hydroxyle éventuellement substitué en radical alcoxy ou arylsulfonyloxy dans lequel le radical aryle est choisi parmi :
- le radical phényl éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle ; alkyl ; alcoxy ; cyano ; nitro ; trifluorométhyle ; trifluorométhoxy ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyl ; acylamino ; arylcarbonyle ; alkyl¬ carbonyle ; pyridinyl, isoxazolyl et phényl eux-mêmes éven- tuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié et phényle lui-même éventuellement substitué par les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, cyano, nitro, carbonyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy et car¬ boxy libre, salifié, estérifié ou amidifié
- le radical quinolyle ;
- le radical isoxazolyl éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et thiényl ;
- le radical pyrazolyle éventuellement substitué sur un atome de carbone ou d'azote par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et les atomes d'halogène ;
- le radical thiényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux nitro, pyridinyl et isoxazolyl ;
- le radical naphtyl ; iii) le radical amino éventuellement substitué par un radical phénylsulfonyl ou benzoyl dans lesquels le radical phényl est éventuellement substitué par un radical alkyl, R2B est choisi parmi l'atome d'hydrogène et le radical phé- nylsulfonyloxy dans lequel le radical phényle est éventuel- lement substitué par un radical alkyl, lesdits produits de formule (IB) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi¬ bles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques phar- maceutiquement acceptables desdits produits de formule (IB) . L'invention a encore plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) , telle que définie ci-dessus dans laquelle Rlf R2, R5 et Rg ont les significations indiquées ci-dessus et R3 et R4 identiques représentent le radical hydroxyle, lesdits produits de for¬ mule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) , telle que défi¬ nie ci-dessus répondant aux formules suivantes :
- 3-O-tosyl gallate de méthyle, - 3-O-tosyl gallate de propyle,
- 4-méthylbenzènesulfonate de (2,3-dihydroxyphényle) .
L'invention a également pour objet les produits de for¬ mule (IN) correspondant aux produits de formule (I) telle que définie ci-dessus à l'exception : a) des produits dans lesquels R-^ représente un radical alcoxycarbonyle, R2 et R6 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un radical hydroxyle éventuellement substitué par un radical méthyle, alkylsulfonyle, phénylsulfonyle, phénylalkylsulfonyle et alkylphénylsulfonyle et R3 et R5 sont identiques et représentent un radical hydroxyle éventuelle¬ ment substitué par le radical benzyle, alkylsulfonyle, phé¬ nylsulfonyle, phénylalkylsulfonyle, alkylphénylsulfonyle ou méthyle comprenant au moins deux substituants, b) et des produits dans lesquels deux de R3, R4, R5 et Rg, consécutifs sur le cycle qui les porte, représentent un radical hydroxyle, les deux autres de R3, R4, R5 et Rg sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxyle, éventuellement protégé et R^ est choisi parmi :
- l'atome d'hydrogène,
- le radical alkyl non substitué,
- le radical formyle et - le radical carboxy libre ou estérifié, lesdits produits de formule (IN) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi¬ bles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IN) .
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) , telle que définie ci-dessus et répondant à la formule (ID) :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène ou le radical carboxy libre ou estérifié, formyle, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, carbamoyle, N alkylcarbamoyle, NN-dialkylcarba- moyle, alcoxycarbothioate ou alkylcarbonyle, Vj^ représente un atome d'oxygène ou le radical -NH- et V2 représente -V1H ou un atome d'hydrogène et A a la signification indiquée ci- dessus, lesdits produits de formule (ID) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoiso¬ mères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et orga¬ niques desdits produits de formule (ID) . L'invention a plus particulièrement pour objet les pro¬ duits de formule (I) , telle que définie ci-dessus dans la¬ quelle R5 représente un radical arylsulfonyloxy, éventuelle¬ ment substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyl, alcoxy, cyano, amino, nitro, carboxy libre ou estérifié, trifluorométhoxy, trifluorométhyle, phényle, pyridinyl et isoxazolyl, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organi¬ ques ou avec les bases minérales et organiques desdits pro¬ duits de formule (I) .
L'invention a tout particulièrement pour objet les produits suivants : - 2-( ( (2,3-dihydroxy 5-(méthoxycarbonyl) phényl) oxy) sulfo- nyl) benzoate de méthyle,
- 3,4-dihydroxy 5-( ( (2-(trifluorométhyl) phényl) sulfonyl) oxy) benzoate de méthyle,
- 3,4-dihydroxy 5-( ( (2-thiényl) sulfonyl) oxy) benzoate de méthyle.
Les produits de formule (I) qui ne sont pas des produits de formule (IN) ou (ID) peuvent être préparés ainsi qu'il est indiqué notamment dans EP 0491600 ou BF 2.001.654
Les produits de formule (IN) ou (ID) peuvent être pré- parés comme suit.
L'invention a ainsi également pour objet un procédé de préparation des produits de formules (IN) et (ID) , telles que définies ci-dessus caractérisé en ce que ou bien l'on traite un polyphénol de formule (II) :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle R'^ a la signification indiquée ci-dessus pour Rη dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, Z' -^ et Z'2 représentent deux des radicaux R2, R3, R4, R5 et Rg tels que définis ci-dessus dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'hydrogène. soit par au moins deux équivalents d'une base dans des condi¬ tions aprotiques et anhydres pour obtenir le dianion corres¬ pondant, que l'on traite par un borate de trialkyle de for¬ mule B (Oalc)3, dans laquelle aie représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (III) :
Figure imgf000019_0001
R'
dans laquelle aie, R' - , Z, Z'•-_ et Z'2 sont définis comme précédemment soit par le composé de formule (IV) ou (IV) :
Figure imgf000019_0002
Hal-(CH2)n-Hal (IV)
dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène et n représente 1 à 3 pour obtenir le produit de formule (I ) ou (I2,) :
Figure imgf000020_0001
dans lesquelles R' l t Z, Z' l r n et Z'2 ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (III) , (I2) et (I2,) que lorsque Z représente un radical hydroxyle l'on traite éventuellement in situ par un réactif susceptible d'introduire un substituant W sur le radical hydroxy, pour obtenir respectivement le produit correspondant de formule (V), (I3) ou (I3.) :
Figure imgf000020_0002
s. /
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
dans laquelle W, Z'-^ Z'2, aie, n et R^ ont les significa¬ tions indiquées ci-dessus, que l'on peut si désiré, hydroly- ser en produit de formule (Ij :
K
H
Figure imgf000021_0003
dans laquelle Z'1, Z'2 et R' ± ont les significations indi¬ quées ci-dessus et W représente un substituant du radical hydroxyle, soit par un agent salifiant pour salifier l'un des radicaux hydroxyle libre du produit de formule (II) et traiter ensuite in situ pour introduire un substituant sur le radical hy¬ droxyle salifié, produit ainsi obtenu ou produit de formule (II) que l'on traite éventuellement in situ pour introduire un substituant sur l'un ou, le cas échéant, plusieurs des radicaux hydroxyle libre, ou bien l'on traite un composé de formule (VI) :
Figure imgf000022_0001
OH dans laquelle Z' représente un atome d'hydrogène ou un radi¬ cal hydroxyle substitué et R'1# z^ et Z'2 ont les significa- tions indiquées ci-dessus, par un agent réducteur pour obtenir le produit de for¬ mule (I4) :
Figure imgf000022_0002
OH dans laquelle R' 1 , Z', Z'j et Z'2 ont les significations indiquées ci-dessus que l'on traite éventuellement in situ pour introduire un substituant sur le radical hydroxy ou le radical amino pour obtenir les produits correspondants de formule (I5) et (I6) :
Figure imgf000022_0003
0 v
Figure imgf000023_0001
dans lesquelles '^ Z', Z'1 et Z'2 ont les significations indiquées ci-dessus et i^ et W2 identiques ou différents, représentent des substituants des radicaux hydroxyle et amino, produit de formules (I4) , (I5) et (I6) que lorsque Z' repré¬ sente un radical hydroxyle substitué l'on peut hydrolyser, pour obtenir les produits de formule (I7) :
Figure imgf000023_0002
dans laquelle R' ^ , Z^ et Z'2 ont les significations indi¬ quées ci-dessus et S^ et S2 représentent tous les deux un atome d'hydrogène ou bien l'un un atome d'hydrogène et l'autre le substituant )^ ou W2 tel que défini ci-dessus, produits de formules (1^ , (I2) , (I3) , (I4) , (I5) , (I6) et (I7) qui peuvent être des produits de formule (IN) ou (ID) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (IN) ou (ID) , l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivan¬ tes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonc¬ tion acide, c) une réaction de transformation de radical hydroxyalkyle en radical alkyle d) une réaction de transformation de fonction ester en fonc¬ tion acyle, e) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, f) une réaction de transformation de fonction acide en fonc¬ tion amide, puis éventuellement en fonction thioamide, g) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonc¬ tion alcool, h) une réaction de réduction du radical nitro en radical amino i) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonc¬ tion hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, j) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, k) une réaction de transformation du radical formyle en radical carboxy estérifié
1) une réaction de transformation du radical formyle en radical carbamoyle, m) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile, n) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, o) une réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo, p) une réaction de transformation de fonction acide en fonction
Figure imgf000024_0001
'. -, •< *<
H q) une réaction de transformation de la fonction β-céto- sulfoxyde en fonction α-céto thio ester, r) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, s) une réaction de salification par un acide minéral ou orga¬ nique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, t) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formules (IN) et (ID) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énan¬ tiomères et diastéréoisomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de la façon suivante.
W, W-L et W2 représentent des substituuants du radical hydroxyle en amino tels que définis ci-dessus et notamment des groupements protecteurs.
Le procédé qui consiste à faire réagir le produit de formule (II) telle que définie ci-dessus avec un borate pour obtenir le produit de formule (III) telle que définie ci- dessus peut être réalisé en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou encore un organométallique tel que notamment un alkyllithium dans un solvant tel que le tétra- hydrofuranne ou le diméthylformamide par un borate tel que notamment les borates de triméthyle et triéthyle ou encore de tripropyle, trisopropyle ou tributyle.
Dans les produits de formule (IV) et (IV), les atomes d'haloσène représentent de préférence les atomes de brome ou de chlore.
La réaction du produit de formule (II) telle que définie ci-dessus avec les composés de formules (IV) ou (IV) peut être réalisée à chaud par exemple dans du toluène ou du diméthylformamide ou encore en absence de solvant. L'introduction d'un substituant sur le radical hydroxyle qui peut représenter Z dans les produits de formules (III) , (I2) et (I /) peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène de préférence anhydre ou le diméthylformamide en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine ou la pyridine.
Le substituant à introduire peut être sous forme de dérivé halogène tel que notamment un chlorure ou bromure d'alkyle, d'aryle, d'arylalkyle d'alkylsulfonyle ou d'aryl- sulfonyle tels que définis ci-dessus par le radical A-sulfo¬ nyl : on peut citer à titre d'exemple le chlorure de tosyle et le bromure de benzyle ou ceux utilisés dans les exemples décrits ci-après. L'hydrolyse des produits de formules (I3) et (I'3), telles que définies ci-dessus, peut être réalisé par exemple, pour les produits de formule (I3) ou (I3,) dans un mélange d'acide acétique et d'eau puis chauffage au reflux ou dans l'acide chlorhydrique 6N à chaud, ou l'acide trifluoro- acétique à température ambiante ou encore pour les produits de formule (I3) dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou l'éthanol dans des conditions d'hydrogénation telles que par exemple en présence de palladium sur charbon activé.
L'hydrolyse du produit de formule (V) peut être réalisée par un acide tel que l'acide chlorhydrique.
Le produit de formule (II) peut être salifié dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier tel que notamment par de la soude ou de la potasse dans un solvant tel que par exemple l'éthanol, l'introduction d'un substi- tuant sur le radical hydroxyle ainsi salifié peut être réa¬ lisée dans un solvant tel que par exemple le diméthyl¬ formamide par un dérivé halogène comme indiqué ci-dessus.
La réduction du produit de formule (VI) en produit de formule (I4) peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par hydrogénation en présence de palladium dans du tétrahydrofu¬ ranne ou de l'éthanol.
L'introduction d'un substituant sur le radical hydroxyle du composé de formule (I4) pour obtenir le produit de formule (I5) peut être réalisée comme indiqué ci-dessus pour le composé de formule (III) et l'introduction d'un substituant sur le radical amino du composé de formule (I4) pour obtenir le produit de formule (Ig) peut être réalisée dans les mêmes conditions. L'hydrolyse des produits de formules (I4) , (I5) et (Ig) en produit de formule (I7) pour libérer le groupement hy¬ droxyle peut être réalisé de façon usuelle dans un solvant tel que par exemple le dichloroethane en présence de chlorure d'aluminium.
Les produits de formules (Iχ) , (I2) , (I3), (I4) , (I5) - (Ig) et (I7) peuvent donner des produits de formule (IN) ou (ID) , ou être transformés en d'autres produits de formule (IN) ou (ID) en étant soumis à une ou plusieurs des réactions a) à t) indiquées ci-dessus.
Ainsi les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exem- pie des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protec¬ tion de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsi- lyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropy- rannyle, benzyle ou acétyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, phtalimido,
- les groupements acyles tel que le groupement formyle peu¬ vent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'ethylène dioxycétal, ou le diethylthiocetal ou l'éthylènedithiocétal,
- les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une aminé primaire ou secon¬ daire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de l-éthyl-3-(diméthylamino- propyl) carbodiimide à la température ambiante :
- les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter-butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
Les réactions auxquelles les produits de formules (I1) , (I2), (I3), (I4), (I5), (I6) et (I7), telles que définies ci- dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire. peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les métho- des usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoo¬ lique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. c) la réaction de transformation de radical hydroxyalkyle en radical alkyle peut être réalisée de façon usuelle, notamment par halogénation puis réduction en présence par exemple d'hydrure de lithium et aluminium. d) la réaction d'addition sur la fonction ester -C-O-Ej^
II o dans laquelle E peut représenter un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué et éventuellement protégé en fonction acyle -C - peut être réalisée notamment par
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
action de l'anion carboné —C— E2 dans lequel E2, E3 et E4, identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydro- gène, les radicaux alkyl, alkylthioaryle, alkylsulfoxyde, arylsulfoxyde, alkylsulfone, arylsulfone, acyle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux alkyle, alkylthio et aryle étant éventuellement substitués et éven¬ tuellement protégés ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. Une telle réaction est réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. e) Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par une double hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux. f) la réaction de transformation de fonction acide en fonc¬ tion amide peut notamment être réalisée par formation d'abord d'un chlorure d'acide selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier et par exemple par action de S0C12 puis amidification ci-dessus, ou encore par amidification directe de l'acide ci-dessus.
L'amide ainsi obtenue peut alors si désiré, être trans¬ formée en thioamide par action notamment du réactif de LAWESSON dans le toluène, g) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxanne ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonc¬ tion alcool notamment par de l'hydrure de bore, h) la réaction de réduction du radical nitro en radical amino peut être réalisée comme indiquée ci-dessus par hydrogénation sur palladium ou encore par action de chlorure d'étain dans l'éthanol. i) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment mé- thoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tri- bromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlo¬ rure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de py- ridine ou par du chlorure d'aluminium dans du dichloroethane ou du chlorobenzène. j) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides, k) la réaction de transformation du radical formyle en radi¬ cal carboxy estérifié peut être réalisée de façon usuelle telle que par exemple dans du mêthanol ou de l'éthanol en présence d'oxyde de manganèse et de cyanure de sodium.
1) m) Les réactions de transformation de radical formyle en radical carbamoyle et de radical carbamoyle en radical nitrile, sont réalisées selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple par passage par le céto nitrile et déplacement par une aminé (Chem. Comm. 1971, p. 733) . n) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métal¬ lique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit : J. Organometallic Chemistry. , J33., 337 (1971) KOZIMA S.& coll. o) la réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo peut être réalisée notamment par le réactif de LAWESSON dans les conditions définies ci-dessus, p) La réaction de transformation de fonction acide en fonc- tion tétrazolylcarboxy peut être réalisée par exemple par transformation préalable de la fonction acide en chlorure d'acide ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, puis par action de CU-C*EN, selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier sur le chlorure d'acide ainsi obtenu, on obtient ainsi le radical -C-C≡N que l'on peut transformer en radical
Figure imgf000031_0001
5. / N N
H par exemple par action du composé Sn(Bu)3N3 dans le toluène, q) la réaction de transformation de la fonction β céto sul- foxyde en fonction α céto thioester, peut être réalisée par 0 bromation en a du cétosulfoxyde par exemple par action du NBS dans par exemple le chlorure de méthylène puis par une réac¬ tion de PUMMERER réalisée dans un mélange d'acide trifluoro¬ acétique et de chlorure de méthylène ou encore un mélange d'acide sulfurique et de dioxanne. 5 r) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène 0 sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra- zine.
On trouvera une liste de différents groupements protec- 5 teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. s) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. 0 t) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus 5 sont données dans la préparation des exemples décrits ci- après.
Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, sont doués de propriétés antagonistes pour les récepteurs à l'endotheline et sont ainsi notamment inhibiteurs des effets de l'endotheline, notamment des effets vasoconstricteurs et hypertenseurs induits par l'endotheline. On note en particu¬ lier un effet antiischémique, l'activité vasoconstrictrice de l'endotheline étant abolie.
Les produits de formule (I) sont également capables de s'opposer aux effets stimulants de l'endotheline au niveau de tous les types cellulaires, notamment les cellules muscu¬ laires lisses, les cellules neuronales et les cellules osseuses.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeu- tique et l'invention a également pour objet à titre de médi¬ caments, les produits tels que définis par la formule (I) ci- dessus, les dits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement acti¬ ves, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule
(I).
L'invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formules (IN) et (ID) telles que définies ci-dessus.
L'invention a encore plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et répondant à la formule (ID) :
dans laquelle R-^ représente l'atome d'hydrogène ou le radical carboxy libre ou estérifié, formyle, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, carbamoyle, N alkylcarbamoyle, NN-dialkylcarba- moyle, alcoxycarbothioate ou alkylcarbonyle, V1 représente un atome d'oxygène ou le radical -NH- et V2 représente -V^^H ou un atome d'hydrogène et A a la signification indiquée ci- dessus, lesdits produits de formule (ID) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréo¬ isomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (ID) et tout particulièrement ceux dans laquelle R5 représente un radical arylsulfonyloxy, éventuellement substi¬ tué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyl, alcoxy, cyano, amino, nitro, carboxy libre ou estérifié, trifluorométhoxy, trifluo¬ rométhyle, phényle, pyridinyl et isoxarzolyl, lesdits pro¬ duits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organi- ques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceuti¬ quement acceptables desdits produits de formule (I) .
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après dans les exemples et notamment les produits suivants : - 2-( ((2,3-dihydroxy 5-(méthoxycarbonyl) phényl) oxy) sulfo¬ nyl) benzoate de méthyle,
- 3,4-dihydroxy 5-( ( (2-(trifluorométhyl) phényl) sulfonyl) oxy) benzoate de méthyle,
- 3,4-dihydroxy 5-( ( (2-thiényl) sulfonyl) oxy) benzoate de méthyle.
Les médicaments, objet de l'invention, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de tous les spasmes vasculaires, dans le traitement des post-hémorragies céré¬ brales, dans le traitement des spasmes coronariens, des spasmes vasculaires périphériques ainsi que dans le traite¬ ment des insuffisances rénales. Ces médicaments peuvent également être utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'insuffisance cardiaque congestive, dans la prévention des resténoses post-angioplastie, dans le traite¬ ment de l'athérosclérose, de certains formes d'hypertension comme notamment l'hypertension pulmonaire, ainsi que dans le traitement de l'asthme. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également trouver une application dans le traitement de l'ostéoporose, de l'hypertrophie prostatique et en tant que protecteurs neuronaux.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médica¬ ments tels que définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis¬ trées par voie buccale, rectale, par voie parentêrale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra¬ musculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les compri- mes simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exem¬ ple, de 1 à 300 mg par jour chez l'adulte, par voie orale ou de 1 à 100 mg par jour par voie intraveineuse. Des exemples des produits de départ de formules (II) , (IV), (IV) et (VI) sont donnés dans la préparation des exemples décrits ci-après.
Certains produits de départ de formules (II) et (VI) sont commerciaux tels que notamment le gallate de méthyle, le 3,5 dihydroxybenzoate de méthyle ou encore la nitrovaniline, à partir de laquelle peuvent être préparés d'autres produits de départ de formule (VI) par des méthodes usuelles. Parmi les produits de formule (II) , des analogues ou des dérivés de l'acide gallique sont décrits dans, par exemple, les références suivantes : G.J. Kapadia et coll. J. Pharm. Sci. 58 n°9(1969) p.1157, ou encore Y. Takuma et al. Mitsu¬ bishi Chemical. "An efficient synthesis of cotamine" Congrès IUPAC de Kyoto 29/05/-03/06/1988 ou encore Y. Kato. Synth. Comm. 172 (1980).
Des exemples de produits commerciaux de formule (II) sont donnés dans les brevets EP 0491600 ou BF 2 001 654.
On peut encore notamment préparer certains produits de formules (II) à partir d'autres produits de formule (II) en les soumettant à une ou des réactions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple à une ou plusieurs des réactions décrites ci-dessus en a) à t) , réalisées dans les conditions usuelles ou décrites ci-dessus. Les produits de départ de formule (IV) et (IV) sont commerciaux tels que notamment le dichlorure de biphénylmé- thyle ou le dibromure d'éthyle.
La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, certains composés de formules (III) et (IV) dans lesquels Z, '1# Z'2 et R' -^ sont choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour les radi¬ caux R2, R3, R4, R5 et Rg dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et peuvent être déprotégées. La présente invention a enf **in pour objet l'utilisation des produits de formules (I) , (IA) et (IB) et plus particu¬ lièrement l'utilisation des produits de formules (IN) et (ID) telles que définies ci-dessus, pour la préparation de compo¬ sitions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs de l'endotheline.
L'invention a ainsi particulièrement pour objet l'utili¬ sation des produits de formules (I) , (IA) , (IB) , (IN) et (ID) telles que définies ci-dessus, pour la préparation de compo¬ sitions pharmaceutiques notamment destinées au traitement de l'hypertension induite par l'endotheline, de tous les spasmes vasculaires, au traitement des post-hémorragies cérébrales, des insuffisances rénales, de l'infarctus du myocarde et à la prévention des resténoses post-angioplastie.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute¬ fois la limiter. EXEMPLE 1 : 2,2-diphényl-7-(((5-(diméthylamino)-l-naphtyl) sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle STADE 1 : 2,2-diphényl-7-hydroxy-l,3-benzodioxole-5- carboxylate de méthyle
On introduit 10 g de gallate de méthyle dans 10,2 ml de dichlorodiphénylméthane et agite 5 minutes à 180°C. On laisse refroidir à température ambiante, solubilise dans 100 ml de toluène, filtre, ajoute 150 ml d'hexane et agite 1 heure. Les cristaux sont essorés, lavés à l'hexane et séchés.
On obtient ainsi 18,7 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 165°C. ANALYSES IR CHC13 (cm-1) -OH 3576 + associé
-C-OMe 1714-1438
II o
Aromatique 1642-1617-1586-1514-1504
STADE 2 : 2,2-diphényl-7-( ( (5-(diméthylamino)-1-naphtyl) sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On introduit 2 g du produit obtenu du stade 1 ci-dessus dans 100 ml de chlorure de méthylène, ajoute 0,95 ml de triéthylamine et 1,53 g de chlorure de dansyle. On agite deux heures à température ambiante. On verse sur 500 ml d'eau et extrait trois fois avec
120 ml de chlorure de méthylène.
On purifie sur silice avec pour éluant le mélange cy- clohexane 7/acétate d'éthyle 3 et obtient 2,3 g de produit attendu (huile)
EXEMPLE 2 : 3, -dihydroxy-5-( ( (5-(diméthylamino)-1-naphtyl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle
On introduit 2,1 g du produit de l'exemple 1 dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20 et on chauffe au reflux 16 heures.
On verse dans 300 ml d'eau et on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique. La phase organique est lavée à l'eau et séchée. Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, on obtient 0,5 g de produit attendu (mousse jaune) F = 7 °C. ANALYSES IR CHC13 cm"1 OH - 3550
^ 0 1724
Aromatiques 1620-1602-1592-1575-1501
EXEMPLE 3 : 3,4-dihydroxy-5-( (phénylsulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle On introduit 3 g de gallate de méthyle dans 90 ml de diméthylformamide anhydre.
La solution est refroidie à 15°C. On ajoute sans que la température ne dépasse 20°C, 1,56 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On agite une heure à température ambiante, ajoute 2,7 ml de triéthylborate et agite pendant 30 minutes.
On ajoute en une heure, une solution de 2,04 ml de chlorure de benzène sulfonyle dans 30 ml de diméthylformamide anhydre et agite pendant 4 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 36 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N.
La phase aqueuse est extraite avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau et séchée.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3 et obtient 3 g de produit dont 2,5 g sont recristallisés dans 65 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane.
On obtient ainsi 1,65 g de produit attendu (cristaux blancs) . ANALYSES IR NUJOL cm"1
OH 3420-3340
C=0 1708 Aromatiques 1620-1602-1590-1537
EXEMPLE 4 : 3,5-dihydroxy-4-(((4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- benzoate de méthyle
STADE 1 : 3,4,5-trihydroxy-benzoate de méthyle,mono sel de potassium On introduit 5 g de gallate de méthyle dans 40 ml d'é- thanol anhydre à 99,9 %.
On ajoute, pendant 30 minutes, 4 ml de solution potas¬ sique 5N dans l'éthanol et agite dix minutes à température ambiante. Les cristaux sont essorés puis séchés.
On obtient 5,5 g de produit attendu (cristaux jaunes) STADE 2 : 3,5-dihydroxy-4-( ( (4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)- benzoate de méthyle
On introduit 1 g du sel de potassium obtenu au stade 1 ci-dessus dans 15 ml de diméthylformamide anhydre.
On ajoute 0,86 g de chlorure de tosyle et agite une heure à température ambiante.
Le milieu réactionnel est versé dans 75 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau et séchée.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, puis par recristallisation dans 40 ml de chlorure de méthylène. On obtient 0,4 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 190°C. ANALYSES IR NUJOL (cm-1) Absorption complexe région OH/NH ^=0 1700
Aromatique 1620-1598-1542
EXEMPLE 5 : acide 3,4-dihydroxy-5-( ( (4-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-benzoique
On introduit 0,6 g du produit obtenu à l'exemple 1 de la demande de brevet européen EP 0491600 dans 40 ml de dioxanne.
On ajoute 6 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6N et le milieu réactionnel est chauffé pendant environ trois journées à une température de 60°C.
Le milieu réactionnel est refroidi à température am¬ biante, versé dans 150 ml d'eau, avec trois fois 50 ml d'acé¬ tate d'éthyle et séché.
Le produit brut obtenu est recristallisé dans 25 ml d'acétonitrile et on obtient 0,45 g de produit attendu (cris¬ taux blancs) F = 225°C. AWV YSgS : IR NUJOL cπT1 Absorption région OH/NH Max 3452 } + absorption générale Max 3322 }
^ =0 1701-1681
Aromatique 1605-1596-1536-1497
EXEMPLE 6 : 4-méthylbenzenesulfonate de (2,3-dihydroxy-5- (hydroxyméthyl) hényle)
On introduit 4 g du produit obtenu à l'exemple 1 de la demande de brevet européen EP 0491600 dans 40 ml de tétra- hydrofuranne anhydre et ajoute lentement 11,8 ml d'une solu¬ tion d'hydrure de lithium et d'aluminium à 1 M à température ambiante. On maintient le reflux pendant une heure et agite à température ambiante pendant environ 13 heures.
On verse dans 100 ml de glace + 3 ml d'acide chlorhy¬ drique concentré, agite pendant 30 minutes à 0°C et ajoute 300 ml d'eau (pH 2) . La phase aqueuse est extraite avec trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 500 ml d'eau et séchée.
Après purification par recristallisation dans l'acéto- nitrile, on obtient 0,75 g de produit attendu (cristaux blancs) F : > 220°C.
ANALYSES :
IR NUJOL cm"1
Absorption complexe région OH/NH
Aromatique 1620-1603-1595-1537 -OS02- 1356-1182-1166
EXEMPLE 7 : 3,4-dihydroxy-5-( ((2,4,6-tris(1-méthyléthyl) phényl)sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 3 à partir de 1,5 g de gallate de méthyle dans 45 ml de diméthylformamide anhydre, 0,76 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 1,35 ml de triéthylborate et 2,4 g de chlorure de triisopropyl benzène sulfonyle dans 15 ml de diméthylformamide anhydre.
Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 8 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane
7/acétate d'éthyle et obtient 3,5 g de cristaux roses dans
500 ml de chlorure de méthylène, ajoute du charbon actif et agite une heure à température ambiante, sèche, purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 8/acétate d'éthyle 2 et obtient 1,4 g de produit attendu (cristaux blancs)
ANA YSES :
IR CHC13 cm"1
-OH - 3550 cm"1 + associé - 3390
-C=0 1720 |
OMe 1438
Aromatique 1620-1602-1568-1552-1510
-S02 - 1168
EXEMPLE 8 : 3-hydroxy-5-( ( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- benzoate de méthyle
On introduit 3 g du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle dans 35 ml d'acétone anhydre.
On ajoute 4,9 g de carbonate de potassium et 2,6 g de chlorure de tosyle et agite une nuit à température ambiante, puis chauffe au reflux pendant 24 heures.
La suspension est versée dans 100 ml d'eau. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 500 ml d'eau et séchée.
Après purification sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 6/acétate d'éthyle 4, on obtient 3,67 g de pro- duit attendu (cristaux blancs) F = 150°C. ANALYSES : IR CHC13 (cm-1) -OH 3590-3440
-C≈O 1725 I
OMe 1440 aromatique 1600-1495
-S02 1375-1190-1180
EXEMPLE 9 : 3, -dihydroxy-5( ( (4-méthoxyphényl)suifonyl)oxy)- benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 3 à partir de 1,5 g de gallate de méthyle dans 45 ml de diméthylformamide anhydre, 0,76 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 1,35 ml de triéthylborate et 2,4 g de chlorure de 4-méthoxy benzène sulfonyle dans 15 ml de diméthylformamide anhydre.
Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 8 ml d'une solution acide chlorhydrique 2N.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 15 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de cyclohexane.
On obtient ainsi 0,195 g de produit attendu (cristaux beiges) F = 170°C. ANALYSES IR NUJOL cm"1 - Absorption générale OH/NH -C≈O 1685
Aromatique 1613-1598-1580-1535-1500 -S02 - 1320-1170 EXEMPLE 10 : 5-( ( ( (l,l'-biphenyl)-4-yl)suifonyl)oxy)-3, - dihydroxy-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 3 à partir de 1,5 g de gallate de méthyle dans 45 ml de diméthylformamide anhydre, 0,76 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 1,35 ml de triéthylborate et une solution de 2,02 g de chlorure de 4- biphényl sulfonyle dans 15 ml de diméthylformamide anhydre.
Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 8 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 et obtient 3,1 g de cristaux blancs dont 2,7 g sont recristallisés dans 120 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml de cyclohexane.
On obtient 2,3 g de produit attendu (cristaux blancs) ANALYSES
IR NUJOL cm"1 Absorptions région OH/NH
^ =0 1698
Aromatique 1620-1550 EXEMPLE 11 : 3, -dihydroxy-5-( ( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- benzoate d'éthyle
STADE 1 : gallate d'éthyle
On introduit 5 g d'acide gallique monohydraté dans 45 ml d'éthanol à 99 %, ajoute 0,5 ml d'acide sulfurique et 20 ml de 1,2-dichloroéthane et agite 16 heures au reflux.
On refroidit à température ambiante et sèche puis solu¬ bilise dans 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de soude à 0,1 N et séchée.
On obtient 5,03 g de produit attendu (cristaux blancs). ANALYSES
IR NUJOL cm"1
Absorption complexe OH/NH
^ =0 1700
Aromatique 1620-1534 STADE 2 : 3,4-dihydroxy-5-( ( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- benzoate d'éthyle
On procède comme à l'exemple 3 à partir de 2 g du pro¬ duit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 60 ml de diméthylforma- mide anhydre, 0,97 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 1,7 ml de triéthylborate et 1,9 g de chlorure de tosyle dans 15 ml de diméthylformamide anhydre.
Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 11 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On essore, lave à l'éther isopropylique et sèche.
On obtient 3,15 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 142°C. ANALYSES IR NUJOL (cm-1) -OH 3430 + absorption générale
-C≈O 1682
-aromatique 1615-1600-1532-1495 -S02 - 1335-1180
EXEMPLE 12 : 3, -dihydroxy-5-(( (4-(1-méthyléthyl) hényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 3 à partir de 1,5 g de gallate de méthyle dans 45 ml de diméthylformamide anhydre, 0,76 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 1,35 ml de triéthylborate et une solution de 1,75 g de chlorure de 4- isopropyl benzène sulfonyle dans 15 ml de diméthylformamide anhydre.
Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 8 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml de cyclohexane et on obtient ainsi 0,7 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 185°C. ANALYSES
IR NUJOL cm"1 Région OH/NH max 3480-3300
^ =0 1710 Aromatique 1615-1602-1537-1497
-OS02 1308-1176
EXEMPLE 13 : 3,5-dihydroxy-4-(phénylméthoxy)-benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 4 à partir de 0,5 g du sel de potassium obtenu au stade 1 de l'exemple 4 dans 15 ml de diméthylformamide anhydre et 0,26 ml de bromure de benzyle.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane
7/acétate d'éthyle 3 et obtient 0,6 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 140βC.
ANALYSES
IR NUJOL (cm"1)
-OH - 3510 cm"1 + 3320 + absorption générale
-C≈O 1685 -Aromatique 1605-1545-1530
EXEMPLE 14 : 3-amino-4-( ( (4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)- benzoate de méthyle
On introduit 2 g de 3-amino-4-hydroxy benzoate de mé¬ thyle dans 20 ml de chlorure de méthyle, ajoute 1,4 ml de triéthylamine et agite 15 minutes.
On ajoute goutte à goutte 2,28 g de chlorure de tosyle en solution dans 15 ml de chlorure de méthylène, agite deux heures à température ambiante et laisse au repos une nuit. Le milieu réactionnel est versé dans 300 ml d'eau. La phase aqueuse est neutralisée par une solution d'acide chlo¬ rhydrique 2N, puis extraite avec trois fois 75 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 500 ml d'eau et séchée.
Le produit brut est cristallisé dans 20 ml d'acétate d'éthyle et 3 ml de méthanol et on obtient 2 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 14l°C.
ANALYSES
IR NUJOL (cm-1)
Absorption OH/NH2 = max - 3496-3400
^ =0 1722
NH2 def + Aromatique 1629-1608-1592-1506-1498 EXEMPLE 15 : 4-hydroxy-3-méthoxy-5*--(( (4-méthylphényl) sulfonyl)amino)-benzoate de méthyle
STADE 1 : [4-hydroxy-3-méthoxy]nitro[benzoate de méthyle]
On introduit 4 g de 5-nitrovaniline dans 150 ml de méthanol anhydre, ajoute 6,4 g de cyanure de sodium et agite dix minutes à température ambiante.
On ajoute 30 g d'oxyde de manganèse et agite 24 heures à température ambiante.
On filtre, l'oxyde de manganèse est lavé à l'acétate d'éthyle, et le filtrat évaporé à sec puis solubilisé dans 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 150 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N et évaporé à sec.
Après purification par filtration sur célite et sur silice avec de l'acétate d'éthyle, on obtient 2,5 g de pro¬ duit attendu (cristaux jaunes) . ANALYSES IR NUJOL (cm"1) Absorption générale OH/NH
^ =0 1710
Aromatique + NH2 def 1610-1568-1540
STADE 2 : (4-hydroxy-3-méthoxy-5-amino(benzoate de méthyle)
On introduit 2,4 g du produit obtenu au stade 1 ci- dessus dans 120 ml de méthanol, ajoute 0,1 g de palladium sur charbon activé à 18 %, maintient sous atmosphère d'hydrogène pendant 4 heures.
La suspension est filtrée, le catalyseur lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat évaporé.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 1/acétate d'éthyle 9 et obtient 1,4 g de produit attendu. ANALYSES IR CHC13 (cm"1) -OH 3544-3474-3394 NH2
^ =0 1711 NH2 def + Aromatique 1629-1609-1594-1516 STADE 3 : 4-hydroxy-3-méthoxy-5-( ( (4-méthylphényl) sulfonyl)amino)-benzoate de méthyle
A une solution de 0,5 g du produit obtenu au stade 2 ci- dessus dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute à 0βC, 0,31 ml de pyridine agite 15 minutes et à 0°C ajoute par portions 0,47 g de chlorure de tosyle.
Le milieu réactionnel est versé dans 100 ml d'eau. La phase aqueuse est neutralisée par une solution d'acide chlo- rhydrique 2N, puis est extraite avec trois fois 50 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau et évaporé à sec.
On chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 et obtient 0,8 g de cristaux jaunes que l'on purifie par recristallisation dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de chlorure de méthylène.
On obtient ainsi 0,4 g de produit attendu (cristaux jaunes) F = 148°C. ANALYSES : IR CHC13 (cm"1)
-OH 3531
NH 3354
^ =0 1715
Aromatique 1619-1599-1514-1498 EXEMPLE 16 : 3-amino-5-méthoxy-4-( ( (4-méthylphényl) sulfonyl) oxy)-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 14 à partir de 0,5 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 15 dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre, 0,31 ml de triéthylamine à 0°C et 0,47 g de chlorure de tosyle.
Le milieu réactionnel est versé dans 100 ml d'eau. La phase aqueuse est neutralisée par une solution d'acide chlo¬ rhydrique 2N, puis est extraite avec trois fois 50 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau et évaporée à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de chlorure de méthylène. On obtient ainsi 0,45 g de produit attendu (cristaux jaunes) F ≈ 158βC. ANALYSES :
=C-NH2 3494-3406
^ =0 1719
NH2 def + Aromatique 1626-1599-1499
EXEMPLE 17 : 4-hydroxy-3-( ( (4-méthylphényl)sulfonyl)amino)- benzoate de méthyle
On introduit 2 g de 3-amino-4-hydroxy benzoate de mé¬ thyle dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre.
A 0°C, on ajoute lentement 1,4 ml de pyridine et agite 15 minutes. On ajoute goutte à goutte 2,28 g de chlorure de tosyle en solution dans 15 ml de chlorure de méthylène et agite deux heures à température ambiante.
Le milieu réactionnel est versé dans 300 ml d'eau. La phase aqueuse est neutralisée par une solution d'acide chlo- rhydrique 2N, puis extraite avec trois fois 75 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 500 ml d'eau et évaporée à sec. On empâte dans 75 ml d'éther isopropylique et obtient 3,56 g de cristaux blancs dont 3 g sont purifiés par recristallisation dans 60 ml d'acétate d'éthyle et 1 ml de cyclohexane. On obtient 1,2 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 165°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm"1) -Absorptions OH/NH + absorption générale
^ =0 1680
Aromatique 1610-1520-1492
EXEMPLE 18 : 2-( ( (2,3-dihydroxy-5-(méthoxycarbonyl) phényl)oxy)sulfonyl)-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 3 à partir de 2 g de gai- late de méthyle dans 90 ml de diméthylformamide anhydre, 0,96 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 1,75 ml de triéthylborate et une solution de 2,3 g de chlorure de 2- carbométhoxy benzène sulfonyle dans 15 ml de diméthylforma- mide anhydre.
Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 11 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N.
La phase aqueuse est extraite avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau et évaporé à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène 8/acétate d'éthyle 2 puis par recristallisation dans 8 ml d'acétate d'éthyle et 2 ml de cyclohexane. On obtient ainsi 0,26 g de produit attendu (cristaux) F = 169βC. ANALYSES :
Figure imgf000048_0001
-OH - 3543
-C02Me 1714-1438
Aromatique 1622-1604-1590-1575-1515
-so2 - 1171
EXEMPLE 19 : 3-(((4-butyloxyphényl)suifonyl)oxy)-4 -5- dihydroxy-benzenecarboxylate de méthyle On procède comme à l'exemple 3 à partir de 3 g de gal¬ late de méthyle dans 90 ml de diméthylformamide anhydre, 1,56 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 2,7 ml de triéthylborate et une solution de 3,98 g de chlorure de 4-(n butoxy) benzène sulfonyle dans 30 ml de diméthylformamide anhydre.
Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 16 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N.
La phase aqueuse est extraite avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée et concen¬ trée à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 120 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml de cyclohexane.
On obtient ainsi 3,6 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 135 °C ANALYSES : IR NUJOL (cm-1)
Absorption OH/NH - 3419
^ ≈O 1686
Aromatique 1615-1596-1575-1525-1498 EXEMPLE 20 : 3,4-dihydroxy-5-( < (4-méthylphényl)sulfonyl) amino)-benzenecarboxylate de méthyle
On introduit 0,3 g du produit de l'exemple 15 dans 75 ml de 1,2 dichloroethane.
On ajoute 0,42 g de chlorure d'aluminium, chauffe 4 heures au reflux puis verse le milieu réactionnel dans 100 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau et séchée.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par solubilisation à chaud dans 7 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute du charbon actif, la solution est filtrée et le filtrat est refroidi.
On obtient 0,090 g de produit attendu (cristaux gris) F = 212°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm"1)
Absorption OH/NH - 3343
^ =0 1686
Aromatique 1610-1595-1525
EXEMPLE 21 : 4-hydroxy-3-(( (4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)- benzoate de méthyle
On introduit 1 g du 3,4-dihydroxybenzoate de méthyle dans 70 ml de diméthylformamide anhydre puis 0,56 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile à température ambiante. Après deux heures d'agitation, on ajoute goutte à goutte, 1,13 g de chlorure de tosyle en solution dans 30 ml de diméthylforma¬ mide et agite une heure à température ambiante.
La suspension est versée dans 100 ml d'eau. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 500 ml d'eau et évaporée à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane.
On obtient 0,6 g de produit attendu (cristaux blancs) F » 140°C. ANALYSES ; IR CHC13 (cm"1) -C-OMe 1719-1439
II o
-OH 3559
Aromatique 1613-1598-1511 -OS02 1380-1178
EXEMPLE 22 : 4-méthylbenzenesulfonate de (2,3-dihydroxy-5- formylphényle)
On procède comme à l'exemple 3 à partir de 1 g de 3,4,5, trihydroxy benzaldéhyde hydraté dans 35 ml de diméthylforma- mide anhydre, 0,83 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile,
1 ml de triéthylborate et une solution de 1,1 g de chlorure de tosyle dans 30 ml de diméthylformamide anhydre.
Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 16 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane
5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane.
On obtient ainsi 0,43 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 125°C.
ANALYSES :
IR NUJOL (cm"1)
Absorption complexe OH/NH ^ =0 1694 -1650
Aromatique 1598-1543-1494 -OS02 - 1310-1180
EXEMPLE 23 : 2,2-diphényl-7-( ( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carboxylatβ de méthyle
On introduit 7 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple l dans 320 ml de chlorure de méthylène anhydre, ajoute 4,8 ml de triéthylamine et agite 15 minutes.
On ajoute goutte à goutte 3,8 g de chlorure de tosyle en solution dans 150 ml de chlorure de méthylène et agite à température ambiante.
Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau. La phase aqueuse est neutralisée par une solution d'acide chlo¬ rhydrique 2N, puis extraite avec trois fois 120 ml de chlo- rure de méthylène. La phase organique est lavée avec 500 ml d'eau, séchée et évaporée à sec.
On obtient 10,08 g de mousse blanche dont 3 g sont purifiés par recristallisation dans 60 ml d'éther éthylique et 40 ml d'éther isopropylique. On obtient ainsi 2,1 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 130°C. ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) Absence d'OH -C-OMe 1718-1441
II o
-OS02 1301-1179
Aromatique 1627-1617-1599-1499 EXEMPLE 24 : 3-hydroxy-4-(phényl éthoxy)-5-( ( (4-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 14 à partir de 0,5 g du produit de l'exemple 13 dans 120 ml de chlorure de méthylène anhydre, 0,22 ml de triéthylamine à 0°C et 0,34 g de chlorure de tosyle en solution dans 35 ml de chlorure de méthylène.
Le milieu réactionnel est versé dans 100 ml d'eau. La phase aqueuse est neutralisée par une solution d'acide chlo¬ rhydrique 2N, puis est extraite avec trois fois 50 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau, séchée et évaporée à sec. On purifie sur silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène 9/acétate d'éthyle 1 et obtient 0,160 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 125°C. ANALYSES : IR CHC13 cm"1 -OH - 3527
-C≈O 1723-1437
I OMe
-Aromatique 1620-1598-1587-1502 -S02 1380-1193-1180
EXEMPLE 25 : 3-(2-hydroxyethoxy)-5-( ( (4-môthylphényl) sulfonyl)oxy)-4-(phénylméthoxy)-benzoate de méthyle
On introduit 1,4 g du produit de l'exemple 24, 0,3 g de carbonate d'éthylène, 0,2 g de bromure de tétraéthylammonium et chauffe à 140°C pendant une heure.
Le milieu réactionnel est versé dans 100 ml d'eau. La phase aqueuse est neutralisée par une solution d'acide chlo¬ rhydrique 2N, puis est extraite avec trois fois 50 ml d'acé¬ tate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau séchée et évaporée à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5, cristallise l'huile obtenue dans 20 ml d'éther isopropylique et obtient 0,180 g de cristaux blancs dont 0,150 g sont recristallisés dans 2 ml d'acétate d'éthy- le, 1 ml de cyclohexane et 2 ml d'éther isopropylique.
On obtient ainsi 0,1 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 115°C ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) OH complexe - 3610
^ =0 1721 Aromatique 1599-1584-1501
EXEMPLE 26 : 4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(((4- mόthylphényl)sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle
On introduit 0,5 g du produit de l'exemple 25 dans 5 100 ml de tétrahydrofuranne, 0,05 g de palladium sur charbon activé à 5 % et hydrogène pendant deux heures.
On filtre, lave avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat est évaporé.
On recristallise le résidu dans 15 ml d'acétate d'éthyle 0 et obtient 0,32 g de produit attendu (cristaux blancs). F = 190°C ANALYSES : IR NUJOL (cm-1) Absorption OH/NH
5 ^ =0 1709-1694
Aromatique 1612-1598-1520
EXEMPLE 27 : 2,2-diphényl-7-( (éthylsuifonyl)oxy)-1,3-benzo- dioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 0 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 60 ml de chlorure de méthylène avec 0,8 ml de triéthylamine et 0,26 ml de chlorure d'éthyle sulfonyle.
On obtient ainsi 1,25 g de produit attendu (huile)
ANALYSE? 5 IR CHC13 (cm"1) Absence d'OH -OS02- 1304-1173 -C-OMe 1720
II 0 O
Aromatique 1627-1620-1580-1500
EXEMPLE 28 : 3, -dihydroxy-5-( (ethylsulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle
On introduit 1,2 g du produit de l'exemple 27 dans 5 120 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 0,5 g de palladium sur charbon activé à 18 % et hydrogène pendant 16 heures. On lave avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat est évaporé.
On purifie sur silice avec le mélange cyclohexane 5/acé¬ tate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 35 ml d'acé¬ tate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane. On obtient ainsi 0,4 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 146°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm"1) Max - 3492 OH/NH
^ =0 1688
Aromatique 1612-1604-1532
EXEMPLE 29 : 4-méthylbenzenesulfonate de (2,2-diphényl-6-
(méthoxyméthyl)-l,3-benzodioxole-4-ol)
STADE 1 : 2,2-diphényl-7-( ( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)-1,3- benzodioxole-5-hydroxyméthyle
On introduit 2,8 g du produit de l'exemple 23 dans 280 ml de tétrahydrofuranne anhydre.
On refroidit à 5°C, ajoute, goutte à goutte, 5,5 ml de solution 1M d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne, sans que la température ne dépasse 8°C et agite 30 minutes à 5°C
On ajoute à 5°C, 2 ml de solution 80/20 de tétrahydrofu¬ ranne/eau, puis 1 ml de solution saturée de tartrate double de sodium et de potassium. On essore, lave avec 50 ml d'a- cétate d'éthyle, sèche puis solubilise dans 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 300 ml d'eau et évaporée à sec.
On obtient 2,3 g de produit attendu ANALYSES : IR CHC13 (cm"1)
Absence de =0
OH 3610
Aromatique 1631-1602-1503 -OS02- 1380-1180 STADE 2 : 4-méthylbenzenesulfonate de (2,2-diphényl- 6(méthoxyméthyl)-1,3-benzodioxole-4-ol)
On introduit 4,5 g du produit obtenu au stade 1 ci- dessus dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit à -50βC, ajoute 6,8 ml de solution de butyllithium à 1,4 molaire dans l'hexane, laisse remonter la température à 0°C et ajoute goutte à goutte 1,2 ml d'iodure de méthyle puis agite 16 heures à température ambiante.
On verse dans 300 ml d'eau. La phase aqueuse est ex- traite avec trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 300 ml d'eau et évapore à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 8/acétate d'éthyle 2 et obtient 1,4 g de produit attendu (cristaux jaune pâle) ANALYSES :
IR CHC13 (cm"1)
Absence d'OH
Aromatique 1628-1597-1502
EXEMPLE 30 : 1-(4-méthylbenzenesulfonate) de 5-méthyl-l,2,3- benzenetriol
On procède comme à l'exemple 28 à partir de 0,5 g du produit de l'exemple 29 dans 120 ml de tétrahydrofuranne, 0,1 g de palladium sur charbon activé à 18 % et hydrogéna¬ tion. On purifie sur silice avec le mélange cyclohexane 5/acé¬ tate d'éthyle 5 et obtient 0,150 g de produit attendu (cris¬ taux blancs) . IR NUJOL (cm"1) Absorptions région OH/NH - 3450-3305 Aromatique 1610-1598-1520-1498
EXEMPLE 31 : 4-méthyl-benzenesulfonate de (2,3-dihydroxy-5- (méthoxyméthyl)phényle)
STADE 1 : 3-( ( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)-4,5-bis (phénylméthoxy)-benzoate de méthyle On introduit 3 g du produit de l'exemple 1 de EP 0491.600 dans 120 ml de diméthylformamide anhydre.
On ajoute 0,85 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, agite une heure à température ambiante et ajoute 2,1 ml de chlorure de benzyle en solution dans 20 ml de dimé¬ thylformamide puis agite une nuit à température ambiante.
On verse dans 300 ml d'eau, la phase aqueuse est neutra¬ lisée avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis extraite avec 3 fois 75 ml d'acétate d'éthyle. La phase orga¬ nique est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3 puis recristallise dans l'éther isopro¬ pylique et obtient 3,3 g de produit attendu (cristaux blancs) ANALYSES :
IR CHC13 (cm"1) Absence d'OH
^ =0 1720
Aromatique 1599-1585-1501 STADE 2 : 3-( ( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)-4,5-bis (phénylméthoxy)-benzeneméthanol
On introduit 3,2 g du produit obtenu au stade 1 ci- dessus dans 210 ml de tétrahydrofuranne anhydre.
On refroidit à 5°C, et on ajoute 6,2 ml de solution 1M d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne en maintenant à température à 6°C et agite 30 minutes à 5°C.
On ajoute à 5°C, 1,5 ml de solution 80/20 de tétrahy¬ drofuranne/eau, puis 1 ml de solution saturée de tartrate double de sodium et de potassium et agite 2 heures à 0°C puis essore, lave avec 50 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On solubilise dans 200 ml d'acétate d'éthyle et la phase orga¬ nique est lavée avec 300 ml d'eau, séchée et évaporée à sec.
On obtient 3,2 g de produit attendu (cristaux blancs) ANALYSES : IR CHC13 (cm"1)
-OH - 3608
Aromatique 1599-1588-1502
STADE 3 : 4-méthylbenzenesulfonate de 5-(méthoxyméthyl)-2,3- bis(phénylméthoxy)-phényle On introduit 2,85 g du produit obtenu au stade 2 ci- dessus dans 140 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit à -50°C, et ajoute 5,8 ml de solution de butyllithium à 1 M dans l'hexane, laisse remonter la tempéra¬ ture à 0°C et ajoute 1,08 ml d'iodure de méthyle puis chauffe au reflux pendant 4 heures. On verse dans 300 ml d'eau, la phase aqueuse est ex¬ traite avec trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec 300 ml d'eau, séchée et évaporée à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3 et obtient 1,3 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) -OMe - 2830 -OH 3525
STADE 4 : 4-méthyl-benzenesulfonate de (2,3-dihydroxy-5- (méthoxyméthyl)phényle)
On procède comme à l'exemple 26 à partir de 1 g de produit obtenu au stade 3 ci-dessus dans 80 ml de tétrahydro- furanne, 0,1 g de palladium sur charbon activé à 5 % et hydrogène sous 400 mbar de pression.
On filtre, lave avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé.
On purifie sur silice avec le mélange cyclohexane 5/acé- tate d'éthyle 5 puis par empâtage dans l'éther isopropylique et obtient 0,42 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 130βC ANALYSES : IR NUJOL (cm"1) OH - 3505 + absorption générale Aromatique 1609-1600-1513
EXEMPLE 32 : 7-(( (4-cyanophényl)sulfonyl)oxy) -2 ,2-diphényl- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans
100 ml de chlorure de méthylène avec 0,8 ml de triéthylamine et 0,58 g de chlorure de 4-cyanobenzène sulfonyle.
On obtient ainsi 1,4 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm-1) Absence d'OH C≈N - 2236 =0 1720
Aromatique 1620-1586-1500
EXEMPLE 33 : 5-( ( (4-cyanophényl)sulfonyl)oxy)-3,4-dihydroxy- benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,4 g du pro- duit de l'exemple 32 dans le mélange acide acétique 140 ml/eau 30 ml.
On chauffe à 110°C pendant 8 heures.
La solution est versée dans 500 ml d'eau et les cristaux obtenus sont essorés et lavés avec 30 ml d'éther isopropy- lique puis purifiés par recristallisation dans 25 ml d'acé¬ tate d'éthyle et 5 ml de cyclohexane.
On obtient 0,4 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 200βC. ANALYSES : IR NUJOL (cm-1)
Absorptions OH/NH - 3465-3310 C»N 2240
^ =0 1694
Aromatique 1620-1610-1552-1490 EXEMPLE 34 : _ ,2-diphényl-7-( ( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- 1 3-benzodioxole-5-carboxamide
On solubilise pendant dix minutes, à -30°C, de l'ammo¬ niac dans 120 ml de chlorure de méthylène anhydre puis ajoute à 0°C 3,9 ml d'une solution de trimethylaluminium en solution 2 M dans l'hexane et agite 45 minutes en laissant remonter à température ambiante.
On ajoute 2 g du produit de l'exemple 23 en solution dans 50 ml de chlorure de méthylène et agite trois heures à température ambiante, puis chauffe au reflux 16 heures. On verse sur 200 ml d'eau contenant 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 100 ml de chlorure de méthylène. La phase orga¬ nique est lavée avec 200 ml d'eau, séchée et évaporée à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 et obtient 1,6 g de produit attendu (cristaux blancs) .
ANALYSES :
IR CHC13 (cm-1)
=C-NH2 3530-3414
^ -0 1678
Aromatique + NH2 def 1626-1599-1587-1502
EXEMPLE 35 : 2,2-diphényl-7-(((phénylmôthyl)sulfonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 60 ml de chlorure de méthylène avec 0,8 ml de triéthylamine et 1,5 ml de chlorure alphatoluène sulfonyle.
On obtient ainsi 1,2 g de produit attendu (cristaux blancs) . ANALYSES : spectre RMN
^-H RMN(CDC13,200MHZ) :ppm 7,6-7,3 Ar(m, 17H) ;4,6 CH2S02(s,2H) ; 3,85 C02CH3(s,3H)
EXEMPLE 36 : 3,4-dihydroxy-5-(( (phényl éthyl)suifonyl)oxy)- benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,45 g du produit de l'exemple 35 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.
Le mélange réactionnel est chauffé à 150°C pendant 10 heures. La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau puis séchée et évaporée à sec. On purifie par recristallisation dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml de cyclohexane puis dans 10 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de cyclochexane et obtient 0,205 g de pro¬ duit atendu (cristaux beiges) F = 172°C. EXEMPLE 37 : 7-(((4-carboxyphényl)sulfonyl)oxy)-2,2-diphény - l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,25 g d'acide 4 chlorosulfonyl benzoique.
On obtient ainsi 1,7 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) Région -OH - 3505 + absorption générale
^ ≈O 1718-1708
Aromatique 1616-1603-1558-1499
EXEMPLE 38 : 3,4-dihydroxy-5-(( (4-(méthoxycarbony1) hényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle On introduit 3 g du produit de l'exemple 37 dans 400 ml de méthanol. On laisse agiter 15 minutes à température am¬ biante, ajoute 1,7 ml de chlorure de thionyle et agite pen¬ dant environ trois heures.
La solution est évaporée. On purifie sur silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène 8/méthanol 2 puis par recristallisation dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20.
On obtient ainsi 0,8 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 215βC. ANALYSES :
IR NUJOL cm"1
Région OH/NH - 3465-3400
^ =0 1721-1698
Aromatique 1614-1580-1540 EXEMPLE 39 : 2,2-diphényl-7-( ( (2-nitrophényl)suifonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,26 g de chlorure de 2 nitrobenzène sulfonyle.
On obtient ainsi 3 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) Absence d'OH
^ ≈O 1722
Aromatique 1ère bande N02 1621-1597-1551-1501 -OS02- 1304-1195
EXEMPLE 40 : 3,4-dihydroxy-5-(((2-nitrophényl)suifonyl)oxy)- benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 3 g du pro¬ duit de l'exemple 39 dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20 et laisse 12 heures au reflux.
On verse dans 300 ml d'eau, les cristaux sont essorés, lavés avec 30 ml d'éther isopropylique.
On purifie par recristallisation dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 1 ml de cyclohexane et obtient 1,43 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 185βC. ANALYSES : IR NUJOL (cm-1)
Région OH/NH : max 3460-3280
^ =0 1690
Aromatique 1619-1597-1555
EXEMPLE 41 : 2,2-diphényl-4-(( (pentafluorophényl)- sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 0,72 g de chlorure de pentafluorobenzène sulfonyle. On obtient, après cristallisation sous l'éther isopro¬ pylique, 2,8 g de produit attendu. ANALYSES : IR CHC13 (cm-1) Absence d'OH ^ =0 1722
Aromatique 1646-1624-1522-1505 -0S02- 1304-1195
EXEMPLE 42 : 3,4-dihydroxy-5-(((pentafluorophényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,7 g du produit de l'exemple 41 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant une nuit. La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique. La phase orga¬ nique est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3 puis par recristallisation dans 25 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane.
On obtient ainsi 0,63 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 210°C ANALYSES : IR NUJOL (cm-1) Région OH/NH : max 3470-3290
^ =0 1692
Aromatique 1648-1620-1542-1520-1503
EXEMPLE 43 : 3,4-dihydroxy-5-( ((4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)- benzamide On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,6 g du produit de l'exemple 34 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 9 heures.
La solution est versée dans 300 ml d'eau et les cristaux sont essorés et lavés avec 75 ml d'eau. Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène 98/méthanol 2, on purifie par recristallisation dans 30 ml d'acétate d'éthyle.
On obtient ainsi 0,43 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 220βC.
ANALYSES :
IR NUJOL (cm"1)
Absorptions OH/NH max 3575-3430
/ =° 1691
Aromatique + NH2 def 1660-1620-1592-1522
EXEMPLE 44 : N,N-dimêthyl-2,2-diphényl-7-( ( (4-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-1,3-benzodioxole-5-carboxamide
On procède comme à l'exemple 34 en solubilisant pendant 10 minutes, à -30°, de la diméthylamine dans 120 ml de chlo¬ rure de méthylène anhydre en ajoutant à 0°C, 3,9 ml d'une solution de trimethylaluminium 2 M dans l'hexane et en lais¬ sant revenir à température ambiante en 45 minutes, 2 g du produit de l'exemple 23 en solution dans 50 ml de chlorure de méthylène.
On obtient ainsi 2,2 g de produit attendu (cristaux blancs) ANALYSES : IR CHC13 cml"l Absence de -c-OMe
≈O amide Aromatique 1632-1619
EXEMPLE 45 : 3,4-dihydroxy-N,N-diméthyl-5-( ((4-méthyphényl) sulfonyl)oxy)-benzenecarboxamide
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,1 g du produit de l'exemple 44 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 12 heures. La solution est versée dans 150 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est évaporée à sec.
On recristallise dans 40 ml d'acétate d'éthyle et obtient 0,9 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 190°C ANALYSES :
IR NUJOL (cm"l)
Région OH/NH max 3420 + absorption générale
^ =0 1580-1492
EXEMPLE 46 : 2,2-diphényl-N-méthyl-7-< ((4-méthylphényl) suifonyl)oxy)-1,3-benzodioxole-5-carboxamide
On procède comme à l'exemple 34 en utilisant une solu¬ tion de méthylamine dans 120 ml de chlorure de méthylène anhydre, obtenue par barbotage pendant 10 minutes à -30°C, 3,9 ml d'une solution de triméthylaluminiumm en solution 2 M dans l'hexane et à partir de 2 g de produit de l'exemple 23 en solution dans 50 ml de chlorure de méthylène. On obtient ainsi 0,8 g de produit attendu.
ANALYSES : IR CHC13 (cm"l) =C-NH 3470
^ =0 1665
Aromatique amide II 1623-1601-1535-1492
EXEMPLE 47 : 3,4-dihydroxy-N-méthyl-5-(((4-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-benzenecarboxamide
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 0,8 g du produit de l'exemple 46 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 24 heures. La solution est versée dans 150 ml d'eau et les cristaux sont essorés, lavés avec 30 ml d'éther isopropylique puis purifiés par recristallisation dans 20 ml d'acétate d'éthyle.
On obtient 0,3 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 240°C ANALYSES :
IR NUJOL (cm"l)
Absorptions OH/NH Max - 3428
^ =0 1648 Aromatique + amide II 1616-1606-1558-1532-1492 EXEMPLE 48 : l-(2,2-diphényl-7-( ({4-môthylphβnyl) sulfonyl)oxy)-1,3-benzodioxol-5-yl)-ethanone
STADE 1 : 2,2-diphényl-7-benzyloxy-l,3-benzodioxole-5- carboxylate de méthyle
On introduit 8,1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 160 ml de diméthylformamide anhydre, ajoute 6,2 g de carbonate de potassium, agite 5 minutes, ajoute 2,9 ml de bromure de benzyle et agite 24 heures à température ambiante.
Le milieu réactionnel est versé dans 300 ml d'eau, la phase aqueuse neutralisée par une solution d'acide chlorhy¬ drique 2N, puis extraite avec trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 3 ml d'eau et séchée.
On obtient 10 g de produit attendu (cristaux blancs)
ANALYSES :
IR CHC13 (cm"l)
- Absence de OH - C02Me 1713
- Aromatique 1634-1605-1585-1507-1497
STADE 2 : [acide 2,2-diphényl-7-benzyloxy-l,3-benzodioxole-5- carboxy1ique
On introduit 10 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 150 ml de soude concentrée et on chauffe à 100°C pendant
2 heures.
Le milieu réactionnel est versé sur 150 ml d'acide chlorhydrique concentré et 200 ml de glace et la suspension est agitée 2 heures à 0°C. Les cristaux sont essorés, lavés à l'eau, séchés.
On obtient 9,2 g de produit attendu (cristaux roses) F ≈
170°C.
ANALYSES :
IR CHC13 (cm-1) -OH - 3520 + absorption générale type acide
-C≈O 1718-1687
-Aromatique 1632-1603-1577-1508-1496
STADE 3 : chlorure d' [acide 2,2-diphényl-7-benzyloxy-l,3- benzodioxole-5-carboxylique
On introduit 5 g du produit obtenu au stade 2 ci-dessus dans 150 ml de toluène anhydre, ajoute lentement sans dépas¬ ser 5°C, 3,2 ml de chlorure d'oxalyle, laisse remonter la température, agite une nuit à température ambiante et évapore à sec.
On obtient 5,1 g de produit attendu (cristaux blancs) F ≈ 135βC. ANALYSES : IR CHCL3 (cm-1) -C≈O - 1807-1746
Aromatique - 1628-1601-1586-1503-1496
STADE 4 : 2,2-diphényl-7-benzyloxy-l,3-benzodioxole5-yl)-l- éthanone On introduit 5,2 g du produit obtenu au stade 3 ci- dessus dans 85 ml d'hexaméthyl phosphotriamide anhydre, ajoute 1,62 ml de tétraméthylétain puis 0,052 mg de chloro- (benzyl)bis (triphénylphosphine) palladium II et chauffe quatre heures à 60°C. On laisse une nuit à température ambiante, puis verse dans 150 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.
Après purification sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, on obtient 2,5 g de produit attendu (cristaux blancs) ANALYSES : IR CHC13 (cm"1)
^ =0 1678
Aromatique 1628-1605-1589-1510-1499
STADE 5 : 2,2-diphényl-7-hydroxy-l,3-benzodioxole-5-yl) 1- éthanone
On introduit 2,5 g du produit obtenu au stade 4 ci- dessus dans 120 ml de tétrahydrofuranne, ajoute 0,05 g de palladium sur charbon activé à 5 % et hydrogène sous 60 mbar pendant deux heures. La suspension est filtrée, le catalyseur lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat évaporé.
Après purification sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, on obtient 0,9 g de produit attendu (cristaux blancs) . ANALYSES : IR CHC13 (cm-1) -OH - 3580 + associé - 3350 -C≈O - 1677 -Aromatique 1638-1610-1590-1518-1505
STADE 6 : 2,2-diphényl-7-tosyl-l,3-benzodioxole-5-yl)-l- éthanone
On introduit 0,9 g du produit obtenu au stade 5 ci- dessus dans 70 ml de chlorure de méthylène, ajoute 0,51 ml de triéthylamine, agite 15 minutes, ajoute goutte à goutte
0,51 g de chlorure de tosyle en solution dans 5 ml de chlo¬ rure de méthylène et agite deux heures à température ambiante.
Le milieu réactionnel est versé dans 200 ml d'eau, la phase aqueuse neutralisée par une solution d'acide chlorhy¬ drique 2N, puis extraite avec trois fois 50 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 200 ml d'eau et évaporée à sec.
Après purification sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, on obtient 1,01 g de pro¬ duit attendu (cristaux blancs) . ANALYSES : RMN CDC13 (300 MHz)
2,36 (s) et 2,45 (s) : ΦCH3 et -COCH3 ; 7,21 et 7,76 J=8Hz : AA'BB et 7,30 à 7,50 les autres aromatiques.
EXEMPLE 49 : 4-méthyl-benzenesulfonate de (5-acétyl-2,3- dihydroxyphényle)
On introduit 0,7 g du produit de l'exemple 48 dans 170 ml de dioxanne. On ajoute 15 ml d'une solution acide chlo- rhydrique 6N.
On chauffe au reflux une nuit.
La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 15 ml d'acétate d'éthyle. On empâte dans 20 ml d'éther isopropylique et obtient 0,18 g de produit attendu (cristaux jaunes) F = 215βC
ANALYSES :
IR NUJOL (cm"1)
^ =0 1660
Aromatique 1612-1590-1544
EXEMPLE 50 : 5-(((2-aminophényl)suifonyl)oxy)-3,4-dihydroxy- benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 28 à partir de 0,52 g du produit de l'exemple 40 dans 40 ml de tétrahydrofuranne, ajoute 0,05 g de palladium sur charbon activé à 18 % et met à hydrogéner une heure.
On filtre, le catalyseur est lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat évaporé.
On purifie sur silice avec le mélange cyclohexane 5/ acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 20 ml d'acétate d'éthyle et on obtient 0,205 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 160°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm"1)
^ =0 1674
Aromatique -NH2 1625-1615-1603-1570-1534-1490 EXEMPLE Si : 2,2-diphényl-7-( ( (2-(trifluorométhyl)phényl) sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade l de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,39 g de chlorure de 2-trifluorobenzene sulfonyle.
On obtient ainsi 2,3 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) Absence d'OH -C-OMe 1721
O
Aromatique 1624-1621-1502
EXEMPLE 52 : 3, -dihydroxy-5-(((2-(trifluorométhyl) hényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,1 g du produit de l'exemple 51 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 20 heures. La solution est versée dans 300 ml d'eau, les cristaux sont essorés, lavés avec 30 ml d'éther isopropylique. On purifie par recristallisation dans 15 ml d'acétate d'éthyle et obtient 0,6 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 190βC ANALYSES : IR NUJOL (cm"1) Région OH/NH max - 3460-3300
\ =0 1693
/
Aromatique 1620-1541
EXEMPLE 53 : 2,2-diphényl-7-(( (4-(trifluorométhyl)phényl) sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,05 g de chlorure de 4-trifluorobenzene sulfonyle.
On obtient ainsi 2,4 g de produit attendu (gomme) ANALYSES :
IR CHC13 (cm"l) Absence d'OH
\ =0 1720
/
Aromatique 1625-1617-1588-1501 EXEMPLE 54 : 3,4-dihydroxy-5-( ( (4-trifluorométhyl) hényl) sulfonyl) oxy)-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,1 g du produit de l'exemple 53 dans 100 ml d'un mélange acide acé- tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 8 heures.
La solution est versée dans 300 ml d'eau, les cristaux sont essorés, lavés avec 30 ml d'éther isopropylique.
On purifie par recristallisation dans 15 ml d'acétate d'éthyle et 8 ml de cyclohexane et obtient 0,78 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 218βC. ANALYSES : IR NUJOL (cm"2) Absorptions région OH/NH 3265-3310
^ =0 1698
Aromatique 1618-1544
EXEMPLE 55 :7-({ (2,5-diméthoxyphônyl)suifonyl)oxy)-2,2- diphényl-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,4 g de chlorure de 2,5-diméthoxybenzène sulfonyle.
On obtient ainsi 2,9 g de produit attendu (gomme blanche qui cristallise) . EXEMPLE 56 : 3,4-dihydroxy-5-(( (2,5-dimêthoxyphényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,9 g du produit de l'exemple 55 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20. On chauffe au reflux pendant 12 heures.
La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.
Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3 puis purification par re¬ cristallisation dans un mélange cyclohexane 1/acétate d'é- thyle 4, on obtient 0,43 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 180°C.
ANALYSES : IR NUJOL (cm"l) Absorptions région OH/NH - 3430
^ ≈O 1690
Aromatique 1618-1606-1580-1536-1504-1490
EXEMPLE 57 : 2,2-diphén l-7-(((3,5-bis(trifluorométhyl) phényl)sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,78 g de chlorure de 3,5 trifluorométhane benzène sulfonyle. On obtient ainsi 3,22 g de produit attendu (gomme) ANALYSES : IR CHC13 (cm"l) Absence d'OH
^ =0 1726
Aromatique 1630-1502
EXEMPLE 58 : 5-(( (3,5-bis(trifluorométhyl) hényl) sulfonyl)oxy)-3 ,4-dihydroxy-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 3 g du pro¬ duit de l'exemple 57 dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 15 heures. La suspension est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 150 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et séchée. Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, puis purification par recristallisation dans 40 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane, on obtient 0,5 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 180°C. ANALYSES :
IR NUJOL (cm"1)
Région OH/NH max - 3490-3340
^ =0 1697
Aromatique 1620-1610-1541
EXEMPLE 59 :2,2-diphényl-7-( ( (8-quinoleinyl)suifonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,3 g de chlorure de 8-quinoléine sulfonyle.
On obtient ainsi 1,9 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) Absence d'OH
^ ≈O 1720
Aromatique + hétérocycle 1620-1600-1568-1499 EXEMPLE 60 : 3,4-dihydroxy-5-( ((8-quinoleinyl)suifonyl)oxy)- benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir du 1,8 g du produit de l'exemple 59 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 18 heures.
La suspension est versée dans 300 ml d'eau et les cris- taux sont essorés et lavés avec 80 ml d'éther isopropylique.
On obtient 1,2 g de produit attendu (cristaux blancs) F : >260°C
ANALYSES : IR NUJOL (cm-1) Absorption OH/NH - 3420
^ =0 1702
Aromatique + Hétérocycle 1604-1570-1530-1498 EXEMPLE 61 : 7-(( (3,5-diméthyl-4-isoxazoly)sulfonyl)oxy)-2,2- diphényl)l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade l de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,1 g de chlorure de 3,5-diméthyl isoxazol-4-sulfonyle.
On obtient ainsi 2,9 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) Absence d'OH
^ =0 1722
Aromatique Hétéroatome 1620-1593-1502
EXEMPLE 62 : 3,4-dihydroxy-5-( ((3,5-diméthyl-4-isoxazolyl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,8 g du produit de l'exemple 61 dans 100 ml d'une mélange acide acétique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 15 heures. La suspension est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 150 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.
On purifie par recristallisation dans 60 ml d'acétate d'éthyle et obtient 1,3 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 210°C. ANALYSES :
IR NUJOL (cm"1)
^ =0 1786-1712-1690
Aromatique Hétéroatome 1602-1538-1505 EXEMPLE 63 : 7-( ( (5-chloro-l,3-diméthyl-lH-pyrazol-4-yl) sulfonyl)oxy)-2,2-diphényl-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade l de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,5 g de chlorure de 5-chloro 1,3-diméthyl pyrazol-4-sulfo- nyle.
On obtient ainsi 2,2 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR NUJOL (cm"1)
^ =0 1720-1704
Aromatique hétéroatome 1620-1583-1503 -S02- possible
EXEMPLE 64 : 5-( ( (5-chloro-l,3-diméthyl-lH-pyrazol-4-yl) sulfonyl)oxy)-3,4-dihydroxy-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,2 g de produit de l'exemple 63 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 18 heures. La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 150 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.
On purifie par recristallisation dans 40 ml d'acétate d'éthyle et obtient 1,2 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 207°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm-1)
^ =0 1703-1688
Aromatique Hétéroatome 1613-1538-1503 EXEMPLE 65 :2,2-diphényl-7-(((2-méthylphényl)sulfonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,08 g de chlorure d'orthotoluène sulfonyle.
On obtient ainsi 3,2 g de produit attendu (huile) ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) ^ =0 1720
Aromatique 1624-1601-1502
EXEMPLE 66 : 3,4-dihydroxy-5-(( (2-méthylphényl)suifonyl)oxy)- benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,8 g de produit de l'exemple 65 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 1 nuit. La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et séchée.
Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, on obtient 1,8 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 175βC. ANALYSES :
IR NUJOL (cm-1)
Absorption région OH/NH - 3405
^ =0 1726
Aromatique 1618-1604-1536 EXEMPLE 67 :7-( ( (2,6-dinitro-4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)- 2,2-diphényl-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 70 ml de chlorure de méthylène avec 0,6 ml de triéthylamine et 0,7 g de chlorure de 3,5-dinitro p toluène sulfonyle.
On obtient ainsi 1,5 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm-1)
\ =0 1722 y Aromatique + N02 1642-1620-1549-1502
EXEMPLE 68 : 3,4-dihydroxy-5-( ( (2,6-dinitro-4-môthylphényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,4 g de produit de l'exemple 67 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 12 heures. La solution est versée dans 300 ml d'eau et les cristaux sont essorés, lavés avec de l'eau puis avec 40 ml d'éther isopropylique.
On purifie par recristallisation dans 25 ml d'acétate d'éthyle et 6 ml de cyclohexane et obtient 0,31 g de produit attendu (cristaux blancs) F *-** 192°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm-lj
^ ≈O 1693
Aromatique 1620-1572-1540 EXEMPLE 69 :2,2-diphênyl-7-(((2,2,2,-trifluoroéthyl) sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxolβ-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 0,64 ml de chlorure de 2-trifluoroéthyl sulfonyle.
On obtient ainsi 2,2 g de produit attendu (gomme) ANALYSES : IR CHC13 (cm-1) Absence d'OH
^ ≈O 1723
Aromatique 1623-1502 -OS02 1304-1185
EXEMPLE 70 : 3,4-dihydroxy-5-(( (2,2,2-trifluoroéthyl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,4 g de produit de l'exemple 69 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant une nuit.
La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3 puis par recristallisation dans 40 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane et obtient 0,8 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 155"C.
ANALYSES :
IR NUJOL (cm"1)
Région OH/NH : max : 3420 + absorption générale
^ ≈O 1688
Aromatique 1620-1604-1533
EXEMPLE 71 :7-( ( (3-carboxyphényl)suifonyl)oxy)-2,2-diphényl- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 4 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 120 ml de chlorure de méthylène avec 3,4 ml de triéthylamine et 2,53 g d'acide 3-chlorosulfonyl benzoique.
On obtient ainsi 5,5 g de produit attendu (gomme blanche) ANALYSES :
IR CHC13 (cm-1)
^ ≈O 1722
Aromatique 1620-1605-1569-1502 EXEMPLE 72 : 3,4-dihydroxy-5-( ( (3-carboxyphényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,8 g de produit de l'exemple 71 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 20 heures. La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.
Après recristallisation dans 40 ml d'acétate d'éthyle, on obtient 1,1 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 246βC.
ANALYSES :
IR NUJOL (cm"1)
Région OH/NH : max : 3460-3310 + absorption générale
/ =0 1696
Aromatique Hétéroatome 1619-1606-1592
EXEMPLE 73 : 3, -dihydroxy-5-(((3-méthoxycarbonyl)phényl) sulfonyl)oxy) enzoate de méthyle
On introduit 3,2 g de produit de l'exemple 71 dans 400 ml de méthanol et agite 15 minutes à température am¬ biante. On ajoute 3,1 ml de chlorure de thionyle puis agite à température ambiante une nuit et chauffe 3 heures à reflux.
La solution est évaporée. On purifie sur silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène 8/méthanol 2 puis par recristallisation dans 80 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de cyclohexane et obtient 0,9 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 205°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm"l) Région OH/NH : max : 3480-3265
^ ≈O 1721-1692
Aromatique 1616-1538
EXEMPLE 74 : 7-(( (5-bromo-2-méthoxyphényl)sulfonyl)oxy)-2,2- diphényl-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2,5 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 120 ml de chlorure de méthylène avec 2,1 ml de triéthylamine et 2,05 g de chlorure de 5-bromo-2-méthoxy sulfonyle.
On obtient ainsi 3 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES :
IR CHC13 (cm"l)
^ =0 1720 Aromatique 1622-1590-1570-1502
EXEMPLE 75 : 5-( ( (5-bromo-2-méthoxyphényl)suifonyl)oxy)-3,4- dihydroxy-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 3 g de pro- duit de l'exemple 74 dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant une nuit.
La suspension est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.
Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 et purification par recris¬ tallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,36 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 167°C. ANALYSES :
IR NUJOL (cm~l)
Absorptions OH/NH 3414-3380
^ ≈O 1692
Aromatique 1622-1608-1590-1570-1528 EXEMPLE 76 : 3,4-dihydroxy-5-( ( (2-méthoxyphényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle
On introduit 1 g de produit de l'exemple 75 dans 25 ml méthanol et ajoute 6 ml d'eau, 0,8 ml de triéthylamine et 15 mg de palladium à 5 % sur sulfate de baryum. On hydrogène une heure à température ambiante sous 300 mbar de pression.
On filtre, le catalyseur est lavé avec du méthanol et le filtrat est évaporé. On solubilise dans 75 ml d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau avec 100 ml et évaporée à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 35 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de cyclohexane et obtient 0,29 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 171°C. ANALYSES :
IR NUJOL (cm~l) Région OH/NH : max 3400 + absorption générale
^ ≈O 1695
Aromatique 1624-1607-1592-1580-1525-1487 EXEMPLE 77 : 2,2-diphényl-7-( ((4-nitrophônyl)sulfonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade l de l'exemple 1 dans 120 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,27 g de chlorure de 4 nitrobenzène sulfonyle. On obtient ainsi 2,6 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES :
IR CHC13 (cm"l) Absence d'OH -C≈O 1721 I OMe
-Aromatique 1657-1621-1609-1587
-N02 1537-1500-1480
-S02 1301-1131 EXEMPLE 78 : 3,4-dihydroxy-5-( ( (4-nitrophényl)sulfonyl)oxy)- benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,5 g de produit de l'exemple 77 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20. On chauffe au reflux pendant 15 heures.
La suspension est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.
Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5, on empâte dans 30 ml d'éther isopropylique et obtient 0,55 g de produit attendu
(cristaux blancs) F = 220°C.
ANALYSES :
IR NUJOL (cm"l) Région OH/NH : max : 3459-3307 ^ =0 1696
Aromatique 1617-1608-1531
EXEMPLE 79 : 2,2-diphόnyl-7-( ((3-nitrophényl)suifonyl)oxy)- l,3-bβnzodioxole-5-carboxylate de méthyle On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 120 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,27 g de chlorure de 4-nitrobenzène sulfonyle.
On obtient ainsi 2,6 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES :
IR CHC13 (cm"l)
^ ≈O 1720
-N02 1540-1354
Aromatique 1620-1610-1502 EXEMPLE 80 : 3,4-dihydroxy-5-(((3-nitrophényl)suifonyl)oxy)- benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,5 g de produit de l'exemple 79 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20. On chauffe au reflux pendant 15 heures.
La suspension est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.
Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 et purification par recris¬ tallisation dans 40 ml d'acétate d'éthyle et obtient 0,180 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 224°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm"1) -OH - 3462-3302 -C≈O 1697
-Aromatique + N02 1620-1607-1531 -S02 - 1313-1190 EXEMPLE 81 : 2,2-diphényl-7-(((2-trifluorométhoxy)phényl) sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de
2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,49 g de chlorure de 2-trifluorométhoxy benzène sulfonyle. On obtient ainsi 2,54 g de produit attendu (cristaux)
ANALYSES :
IR CHC13 (cm-1)
Absence d'OH
^ ≈O 1720
Aromatique 1622-1593-1502
EXEMPLE 82 : 3-( ( (2-(trifluorométhoxy)phényl)suifonyl)oxy)-
4,5-dihydroxy-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,2 g de produit de l'exemple 81 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 15 heures. La suspension est versée dans 300 ml d'eau et les cris¬ taux sont essorés, lavés à l'eau et à l'éther isopropylique. Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5, on obtient 1,5 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 138βC. ANALYSES : IR NUJOL (cm-1) Région OH/NH : max : 3476-3316 + absorption générale
^ ≈O 1693
Aromatique 1617-1608-1593-1540
EXEMPLE 83 : 3-(( (4-aminophényl)sulfonyl)oxy)-4,5-dihydroxy- benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 0,43 g de produit de l'exemple 78 dans 40 ml de tétrahydrofuranne, ajoute 0,05 g de palladium sur charbon activé à 18 % et hydrogène une heure sous 600 mbar de pression.
Après purification sur silice avec le mélange cyclo- hexane 5/acétate d'éthyle 5 puis recristallisation dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on obtient 0,120 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 165°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm"l) Absorption OH/NH
^ =0 1706
Aromatique +NH2 def 1646-1612-1598-1537-1507
EXEMPLE 84 : 3-( {(3-aminophényl)suifonyl)oxy)-4,5-dihydroxy- benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 28 à partir de 0,25 g de produit de l'exemple 80 dans 30 ml de tétrahydrofuranne, ajoute 0,05 g de palladium sur charbon activé à 18 % et hydrogène une heure sous 600 mbar de pression. Après purification sur silice avec le mélange cyclo¬ hexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient 0,035 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 194βC. ANALYSES : IR NUJOL (cm"l)
Absorptions complexes OH/NH
^ ≈O 1680-1692
Aromatique NH2 1614-1603-1537-1518
EXEMPLE 85 : 4-( ( (2-cyanophény1)sul onyl)oxy)-2,2-diphény1- ι,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de
2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et
1,2 g de chlorure de 2-cyano benzène sulfonyle. On obtient ainsi 3 g de produit attendu (cristaux)
ANALYSES :
IR CHC13 (cm"l)
Absence de fonction OH ^ =0 1722
Aromatique 1624-1589-1572-1502 -C-N 2240
EXEMPLE 86 : 3-(((2-cyanophényl)sulfonyl)oxy)-4,5-dihydroxy- benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 3 g de pro¬ duit de l'exemple 85 dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 20 heures. La solution est versée dans 300 ml d'eau et les cristaux sont essorés et lavés avec 80 ml d'éther isopropylique.
Après purification par recristallisation dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane, on essore, lave à l'éther isopropylique et obtient 1,1 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 195βC.
ANALYSES :
IR NUJOL (cm"1)
Absorptions : OH/NH 3470-3310
C«N - 2235
^ ≈O 1694
Aromatique 1618-1610-1565-1544
EXEMPLE 87 : 7-(((3-bromo-2-chloro-5-thiényl)sulfonyl)oxy)-
2,2-diphényl-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple l à partir de 2 g du produit obtenu au stade l de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,7 g de chlorure de 3-bromo-2-chloro-thiophène-5-sulfonyle.
On obtient ainsi 3,39 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm-1)
^ =0 1720
Système conj. + Aromatique 1621-1585-1501 EXEMPLE as : 5-(((3-bromo-2-chloro-5-thiényl)suifonyl)oxy)- 3,4-dihydroxy-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,6 g de produit de l'exemple 87 dans 100 ml d'un mélange acide acé- tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 20 heures.
La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 150 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec. On recristallise dans 45 ml d'acétate d'éthyle et ob¬ tient 0,6 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 195βC. ANALYSES : IR NUJOL (cm"1) Région OH/NH : max - 3480-3290
^ =0 1701
Aromatique Hétéroatome 1613-1536
EXEMPLE 89 : 7-( ( (2-chloro-3-nitro-5-thiényl)sulfonyl)oxy)-
2,2-diphényl-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 120 ml de chlorure de méthylène avec 1,2 ml de triéthylamine et 1,5 g de chlorure de 2-chloro-3-nitrothiophène-5-sulfonyle.
On obtient ainsi 2,35 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) Absence d'OH
^ ≈O 1720
Hétérocycle + Aromatique + N02 1624-1590-1549-1516-1504 EXEMPLE 90 : 5-(((2-chloro-3-nitro-5-thiényl)suifonyl)oxy)- 3,4-dihydroxy-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,1 g de produit de l'exemple 89 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 18 heures. La suspension est versée dans 300 ml d'eau et les cris¬ taux sont essorés et lavés avec 80 ml d'éther isopropylique.
On recristallise dans 45 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml de cyclohexane et obtient 0,46 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 223°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm"1) Absorptions OH/NH 3465-3310
^ =0 1696
Système conj + Aromatique + N02 1618-1610-1545-1512
EXEMPLE 91 : 7-( ( (3,5-dichloro-2-hydroxyphényl)sulfonyl)oxy)- 2,2-diphényl-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 0,27 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 2,87 g de chlorure de 3,5-dichloro-2- hydroxybenzène sulfonyle.
On obtient ainsi 1,9 g de produit attendu (gomme) ANALYSES : IR CHC13 (cm"1)
^ ≈O 1722
Aromatique 1627-1619-1587-1498
EXEMPLE 92 : 5-(((3,5-dichloro-2-hydroxyphényl)suifonyl)oxy)- 3,4-dihydroxy-benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,8 g de produit de l'exemple 91 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant une nuit.
La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.
On recristallise dans 60 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane et obtient 0,45 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 197°C. ANALYSES :
IR NUJOL (cm"1)
Absorptions région OH/NH
^ =0 1704
Aromatique 1612-1536
EXEMPLE 93 : 2,2-diphényl-7-( ( (5-(3-isoxazolyl)-2-thiényl) sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 120 ml de chlorure de méthylène avec 1,2 ml de triéthylamine et
1,45 g de chlorure de 5-(isoxazol-3-yl)thiophène-2-sulfonyle. On obtient ainsi 2 g de produit attendu (cristaux)
ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) Absence d'OH
^ ≈O 1722
Aromatique 1624-1606-1502
EXEMPLE 94 : 3,4-dihydroxy-5-( ((5-(3-isoxazolyl)-2-thiényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,9 g de produit de l'exemple 93 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 15 heures. La suspension est versée dans 300 ml d'eau et les cris- taux sont essorés et lavés avec 80 ml d'éther isopropylique. On purifie par recristallisation dans 45 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml de cyclohexane et obtient 0,55 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 198°C.
ANALYSES : IR NUJOL (cm"1)
Absorptions OH/NH : max - 3414
^ =0 1694 Aromatique + hétérocycle 1605-1536 EXEMPLE 95 : l-<2,2-diphényl-7-(< (4-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-1,3-benzodioxole-5-yl)- -propanone
STADE 1 : l-(2,2-diphényl-7-( (benzyl)oxy)-1,3-benzodioxole-5- y1)-l-propanone
On procède comme au stade 4 de l'exemple 48 à partir de
3.2 g du produit obtenu au stade 3 de l'exemple 48 dans 50 ml d'hexaméthyl phosphotriamide anhydre, ajoute 1,1 ml de tré- traéthylétain puis 0,032 mg de chloro(benzyl)bis (triphénylphosphine)palladium II et chauffe cinq heures à
60βC.
On obtient ainsi 1,35 g de produit attendu (cristaux jaune pâle) .
ANALYSES : IR CHC13 (cm"1)
^ ≈O 1678
Aromatique 1627-1603-1586-1508-1497
STADE 2 : l-(2,2-diphényl-7-hydroxy-l,3-benzodioxole-5-yl-l- propanone On procède comme au stade 5 de l'exemple 48 à partir de
1.3 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 60 ml de tétrahydrofuranne, ajoute 0,1 g de palladium à 5 % sur char¬ bon activé et hydrogène pendant deux heures sous 600 mbar de pression. On obtient ainsi 0,8 g de produit attendu (gomme blanche qui cristallise) . ANALYSES :
IR NUJOL (cm-1) Absorption générale OH/NH Région C≈O } 1640
COO θ } large complexe aromatique } STADE 3 : 1-(2,2-diphényl-7-( ((4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)- 1,3-benzodioxole-5-y1)-l-propanone On procède comme au stade 6 de l'exemple 48 à partir de 0,8 g du produit obtenu au stade 2 ci-dessus dans 60 ml de chlorure de méthylène avec 0,5 ml de triéthylamine et 0,48 g de chlorure de tosyle en solution dans 5 ml de chlorure de méthylène.
On obtient ainsi 0,9 g de produit attendu (huile) ANALYSES :
IR CHC13 (cm"1)
^ =0 1682
Aromatique 1617-1599-1496 S02 1379-1192-1179 EXEMPLE 96 : 4-méthyl-benzenesul onate de (2,3-dihydroxy-5- (l-oxopropy1)phényle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 0,8 g de produit de l'exemple 95 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20. On chauffe au reflux pendant 24 heures.
La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.
Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5, et recristallisation dans 10 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de cyclohexane, on obtient 0,20 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 178°C.
ANALYSES : IR NUJOL (cm"1) Absorption complexe région OH/NH
^ =0 1670
Aromatique 1616-1602-1545-1498
EXEMPLE 97 : 2,2-diphényl-7-(benzoylamino)-l,3-benzodioxole-
5-carboxylate de méthyle STADE 1 : 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzaldehyde
On introduit 10 g de nitrovaniline dans 100 g de chlo¬ rhydrate de pyridine et chauffe à 180°C pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée abondamment avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, séchée et évaporée à sec. Les cristaux obtenus sont empâtés dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 6,3 g de produit attendu (cristaux 5 marrons) . ANALYSES : IR NUJOL (cm"1) Absorption complexe OH/NH
^ ≈O 1687
10 Aromatique 1ère bande N02 1621-1592-1579-1545
STADE 2 : 2,2-diphény1-7-nitro-l,3-benzodioxole-5- carboxaldehyde
On introduit 1 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 1,02 ml de dichlorodiphénylméthane et agite 3 minutes à 15 180βC.
On laisse refroidir à température ambiante et purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 8/acétate d'éthyle 2.
On obtient ainsi 1,1 g de produit attendu. 20 ANALYSES :
IR CHC13 (cm-1) Absence d'OH
^ =0 1701
Aromatique + N02 1628-1620-1609-1586-1541-1495 25 STADE 3 : 2,2-diphényl-7-nitro-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On introduit 1,1 g du produit obtenu au stade 2 ci- dessus dans 110 ml de méthanol anhydre, ajoute 0,6 g de cyanure de sodium et agite trente minutes à température 30 ambiante.
On ajoute 0,2 ml d'acide acétique glacial et 10 g de bioxyde de manganèse et agite 24 heures à température am¬ biante.
Le milieu réactionnel est filtré, l'oxyde de manganèse lavé à l'acétate d'éthyle, le filtrat lavé à l'eau et la phase organique est séchée puis évaporée à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3 et obtient 1,2 g de produit attendu (cristaux jaunes) .
STADE 4 : 2,2-diphényl-7-amino-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On introduit 1,3 g de produit obtenu au stade 3 ci- dessus dans 60 ml de tétrahydrofuranne, ajoute 0,1 g de palladium à 18 % sur charbon activé et hydrogène 2 heures sous 600 mbar de pression.
On filtre, le catalyseur est lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat évaporé.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/ acétate d'éthyle 3 et obtient 1,1 g de produit attendu (gomme blanche) ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) =C-NH2 3430-3390
^ =0 1713
NH2 + Aromatique 1649-1609-1586-1508
STADE 5 : 2,2-diphényl-7-(benzoylamino)-1,3-benzodioxole-5- carboxylate de méthyle
On introduit 0,4 g du produit obtenu au stade 4 ci- dessus dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre, ajoute
0,25 ml de pyridine et 0,15 ml de chlorure de benzoyle et agite une nuit à température ambiante.
On verse dans 100 ml d'eau, la phase aqueuse est neutra¬ lisée par une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau, séchée et évaporée à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclo- hexanne 7/acétate d'éthyle 3 et obtient 0,5 g de produit attendu.
ANALYSES : IR CHC13 (cm"1)
Peu ou pas de =C—NH2
=C-NH 3430
^ =0 1716-1685
Aromatique + amide II 1639-1619-1602-1580-1536-1496 EXEMPLE 98 : 3,4-dihydroxy-5-(benzoylamino)-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 0,7 g de produit de l'exemple 97 dans 100 ml d'un mélange acide acé- tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 4 heures.
La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec. Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5, puis purification par recristallisation dans 10 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de cyclohexane, on obtient 0,21 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 211°C. ANALYSES :
IR NUJOL (cm"1)
Absorption OH/NH - 3420 + absorption générale
-C≈O - 1675
Aromatique + amide II 1610-1580-1550-1510-1488 EXEMPLE 99 : 2,2-diphényl-7-(((4-méthylphéyl)suifonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carbothioate de o-méthyle
On introduit 4,5 g du produit de l'exemple 23 dans 45 ml de toluène anhydre et ajoute progressivement 18 g de réactif de Lawesson pendant 8 jours de reflux. Le milieu réactionnel est versé dans 150 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau et séchée. Après purification sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, on obtient 1,3 g de produit attendu (cristaux jaunes) .
ANALYSES : IR CHC13 (cm" 1)
Système conj + Aromatique 1620-1600-1498 EXEMPLE îoo : 3,4-dihydroxy-5-(4-mêthylphényl)- benzβneearbothioate de O-méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,2 g de produit de l'exemple 99 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant une nuit.
La suspension est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec.
Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant clycohexane 5/acétate d'éthyle 5, puis recristallisation dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane, on obtient 0,33 g de produit attendu. ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) -OH -3563
Aromatique 1619-1598-1508-1495 -S02 -1192-1178
EXEMPLE 101 : 4,5-dihydroxy-3-( ((4-méthylphényl)sulfonyl) oxy)-2-(phénylméthyl)benzoate de méthyle
STADE 1 : 3,4-dihydroxy-5-(phénylméthoxy)-2-(phénylméthyl)- benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 3 à partir de 3 g de gallate de méthyle dans 90 ml diméthylformamide, 1,56 g d'hy¬ drure de sodium, 2,7 ml de triéthylborate et 2,9 ml de bro¬ mure de benzyle.
On obtient ainsi 1 g de produit attendu. STADE 2 : 3 hydroxy 4,5-(diphénylméthoxy)-2-(phénylméthyl)- benzoate de méthyle
On introduit 2 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 50 ml de diméthylformamide, ajoute 0,26 g d'hydrure de sodium, agite une heure à température ambiante, ajoute 0,65 ml de bromure de benzyle en solution dans 15 ml de diméthylformamide et agite deux heures à température ambiante.
La solution est versée dans 150 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée abondamment à l'eau, séchée et évaporée à sec.
On purifie par recristallisation dans l'éther isopropy- lique et obtient 2,39 g de produit attendu (cristaux jaunes). ANALYSES :
IR CHC13 (cm" -1 )
-OH - 3515 ° 1718
Aromatique 1605-1576-1502-1495
STADE 3 : 3-(((4-méthylphényl)sulfonyl)oxy) 4,5- (diphényl éthoxy)-2-(phénylméthyl)-benzoate de méthyle
On introduit 0,4 g du produit obtenu au stade 2 ci- dessus dans 40 ml de chlorure de méthylène anhydre, ajoute 0,15 ml de triéthylamine, agite 5 minutes à température ambiante, 0,170 g de chlorure de tosyle en solution dans 10 ml de chlorure de méthylène et agite deux heures à tempé¬ rature ambiante.
La solution est versée dans 150 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 150 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée abondamment à l'eau, puis avec 5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N et sé¬ chée.
On purifie par chromatographie sur silice avec le mé- lange éluant cyclohexane /7 acétate d'éthyle 3 et obtient 0,6 g de produit attendu (cristaux blancs) . ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) Absence d'OH
^ ≈O 1722
Aromatique 1599-1565-1500-1495
STADE 4 : 4,5-dihydroxy-3-( ((4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)-2-
(phénylméthyl)-benzoate de méthyle
On introduit 0,6 g du produit obtenu au stade 3 ci- dessus dans 30 ml de tétrahydrofuranne, ajoute 0,1 g de palladium sec à 10 % sur charbon activé et hydrogène pendant une heure sous une pression de 500 mbar.
On filtre, le catalyseur est lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat évaporé.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle puis par rescritallisation dans 5 ml d'acétate d'éthyle et 3 ml de cyclohexane et obtient 0,180 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 169βC. ANALYSES :
IR NUJOL (cm"1) Absorption OH/NH - 3418
^ ≈O 1702
Aromatique 1620-1596-1518-1494 EXEMPLE 102 :acide 3,4-dihydroxy-2-(phénylméthyl)-5-(phényl¬ méthoxy)-benzoique
On introduit 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exem¬ ple 101 dans 25 ml de soude concentrée et chauffe 1 h 30 à 80βC. On verse sur 300 ml de glace + 26 ml d'acide chlorhy¬ drique concentré et agite une heure.
La phase aqueuse est extraite avec trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 500 ml d'eau, séchée et évaporée à sec. On purifie sur silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène 95/méthanol 5 puis par recristallisation dans 35 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane et obtient 0,45 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 177°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm-1)
Région OH/NH : max : 3515 + absorption générale
^ =0 1688
Aromatique 1620-1604-1588-1510-1506-1497
EXEMPLE 103 : 2,2-diphényl-7-(( (3-méthylphényl)sulfonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2,1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène, 1 ml de triéthylamine et 1,22 g de métatoluène sulfonyl chloride dans 5 ml de chlorure de méthy¬ lène.
On obtient ainsi 1,9 g de produit attendu (cristaux). ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) Absence d'OH
^ ≈O 1720
Aromatique 1622-1588-1502
EXEMPLE 104 : 3,4-dihydroxy-5-(((3-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,9 g de produit de l'exemple 103, 70 ml d'acide acétique et 15 ml d'eau.
On chauffe à 120°C pendant douze heures et verse sur un mélange eau + glace. On extrait par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle et évapore à sec.
Après chromatographie sur silice dans le mélange acétate d'éthyle 5/cyclohexane 5, on lave à l'éther isopropylique et obtient 0,65 g de produit attendu (cristaux blancs) ANALYSES :
IR NUJOL (cm"1)
Absorption région OH/NH 3460-3270
^ =0 1708
Aromatique 1616-1538 EXEMPLE 105 : 4-hydroxy-3-(4-méthylphénylsul onyl)oxy)-5- nitro benzoate de méthyle
STADE 1 : 4 hydroxy-3-(4-méthylphénylsulfonyl)oxy)-5-nitro benzaldehyde
On introduit 0,5 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 97 dans 60 ml de diméthylformamide anhydre, ajoute 0,26 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et agite 1 H 30 à température ambiante.
On ajoute goutte à goutte 0,51 g de chlorure de tosyle en solution dans 15 ml de diméthylformamide et agite 4 heures à température ambiante.
Le milieu réactionnel est versé dans 150 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée à sec.
On recristallise dans 12 ml d'acétate d'éthyle puis chromatographie sur silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle et obtient ainsi 0,3 g de produit attendu (cristaux jaunes) . ANALYSES :
IR NUJOL (cm"1) Absorption OH/NH
^ =0 1686
Aromatique + N02 1624-1598-1548 STADE 2 : 4-hydroxy-3-(4-méthylphénylsulfonyl)oxy)-5-nitro benzoate de méthyle
On introduit 0,36 g du produit obtenu au stade 1 ci- dessus dans 40 ml de méthanol anhydre, ajoute 0,16 g de cyanure de sodium et agite trente minutes à température ambiante.
On ajoute 0,08 ml d'acide acétique glacial et 3 g de bioxyde de manganèse et agite 24 heures à température am¬ biante.
On filtre, l'oxyde de manganèse est lavé à l'acétate d'éthyle, le filtrat est évaporé à sec, puis solubilisé dans 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé à l'eau ; la phase organique est évaporée à sec.
On recristallise dans 6 ml d'acétate d'éthyle et 2 ml de cyclohexane et obtient 0,31 g de produit attendu (cristaux jaunes) . ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) OH - 3598
\ =0 1729 /
Aromatique + N02 1629-1599-1551 EXEMPLE 106 : acide 4-(((2,3-dihydroxy-5-(méthoxycarbonyl) phényl)oxy)sulfonyl)-benzoique
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,2 g de produit de l'exemple 37 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20 et chauffe au reflux pendant 48 heures. La solution est versée dans 300 ml d'eau. Les cristaux sont essorés et lavés avec 30 ml d'éther isopropylique.
Après purification par recristallisation dans 15 ml de méthanol, on obtient 0,33 g de produit attendu (cristaux blancs) F >260βC. ANALYSES :
IR NUJOL (cm"1)
Absorption région OH/NH max - 3455-3308
\ =0 1695 /
Aromatique 1615-1580-1534 EXEMPLE 107 : 2,2-diphényl-7-( ((2,4,6-trimôthylphônyl) sulfonyl)oxy)-1,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de
2,1 g de produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène, 1 ml de triéthylamine et 1,44 g de 2 mésitylène sulfonyl chloride.
On obtient ainsi 2,4 g de produit attendu (cristaux).
ANALYSES :
IR CHC13 (cm"1)
Absence d'OH
\ =0 1720 /
Aromatique 1628-1618-1605-1570-1502 S02 1305-1180 EXEMPLE 108 : 3,4-dihydroxy-5-(((2,4,6-triméthylphényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,6 g du produit de l'exemple 107, 50 ml d'acide acétique et 5 ml d'eau.
On chauffe à 120°C pendant 15 heures et verse sur un mélange eau + glace. Les cristaux sont essorés et lavés à l'éther isopropylique.
Après purification par chromatographie sur silice dans le mélange acétate d'éthyle 5/cyclohexane 5, on obtient 0,52 g de produit attendu (cristaux). ANALYSES : IR NUJOL (cm"1) Absorption complexe région OH/NH
^ ≈O 1576
Aromatique 1612-1604-1565-1536
EXEMPLE 109 : 2,2-diphényl-7-(( (5-(2-pyridinyl)-2-thienyl) sulfonyl)oxy)-1,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2,1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène, 1 ml de triéthylamine et 1,9 g de chlorure de 2-(pyrid 2-yl)thiophène 5 sulfonyle.
On obtient ainsi 3 g de produit attendu (cristaux) . ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) Absence d'OH
^ ≈O 1720
Aromatique Hétéroatome 1628-1620-1588-1570-1502 -OS02- 1304-1186 EXEMPLE 110 : 3,4-dihydroxy-5-(((5-(2-pyridinyl)-2-thiényl- sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,5 g de produit de l'exemple 109, 50 ml d'acide acétique et 10 ml d'eau. On chauffe à 120°C pendant 15 heures et verse sur un mélange eau + glace. On extrait par trois fois 100 ml d'acé¬ tate d'éthyle et sèche. Les cristaux sont essorés et lavés à l'éther éthylique. Après purification par recristallisation dans l'acétate d'éthyle + hexane, on obtient 0,53 g de produit attendu (cristaux) .
ANALYSES : IR NUJOL (cm"1) Absorption complexe OH/NH
^ ≈O 1703-1689
Aromatique Hétéroatome 1612-1588-1570-1535
EXEMPLE 111 : 7-(( (4-(acetylamino)phényl)suifonyl)oxy)-2,2- diphényl-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2,1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène, 1 ml de triéthylamine et 1,7 g de chlorure de N-acétylsulfanilyle.
On obtient ainsi 2,9 g de produit attendu (cristaux). ANALYSES :
IR CHC13 (cm"1)
Absence d'OH
=C-NH- 3440
\ 1713
/
Aromatique + Amide II 1629-1620-1593-1513-1503
EXEMPLE 112 : 3,4-dihydroxy-5-(((4-(acetylamino)phényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,5 g de produit de l'exemple 111, 50 ml d'acide acétique et 10 ml d'eau.
On chauffe à 120°C pendant 12 heures et verse sur un mélange eau + glace. Les cristaux sont essorés et lavés à l'éther éthylique puis séchés.
Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,65 g de produit attendu.
ANALYSES :
IR NUJOL (cm"l)
Absorptions complexes région OH/NH
^ ≈O 1720-1674
Aromatique amide II 1604-1593-1537
EXEMPLE 113 : 2,2-diphényl-7-(((2-thiényl)sulfonyl)oxy)-1,3- benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2,1 g du produit de l'exemple 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène, 1,25 ml de triéthylamine et 1,4 g de chlorure de thiophène sulfonyle dans 5 ml de chlorure de méthylène.
On obtient ainsi 2,1 g de produit attendu (cristaux). ANALYSES : IR CHC13 (cm~l) -C- Me 1720
II o
Aromatique Hétéroatome 1641-1626-1620-1503 -OS02- 1303-1186
EXEMPLE 114 : 3,4-dihydroxy-5-(((2-thiényl)sulfonyl)oxy)- benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,9 g de produit de l'exemple 113, 70 ml d'acide acétique et 15 ml d'eau.
On chauffe à 120°C pendant 12 heures et verse sur un mélange eau + glace. Les cristaux sont essorés et lavés à l'eau puis à l'éther isopropylique.
Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle + hexane, on obtient 0,30 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR NUJOL (cm~l) Région OH/NH : max - 3400 + absorption générale
^ ≈O 1688 Aromatique Hétéroatome 1612-1540
EXEMPLE 115 : 2,2-diphényl-6-(( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
STADE 1 : 2,4,5-trihydroxy benzoate de méthyle On introduit 0,9 g de 2,5-dihydroxy-4-méthoxy benzoate de méthyle, 2,7 g de chlorure d'aluminium et 50 ml de dichlo¬ roethane.
On chauffe au reflux pendant 5 heures et verse sur un mélange eau + HCL 2N. On extrait par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase acétate d'éthyle totale est séchée. On chromatographie sur silice dans le mélange cyclohexane 5/acétate d'éthyle 55 et obtient 0,4 g de produit attendu. ANALYSES : IR NUJOL (cm~l)
Absorptions OH/NH 3460-3330
Aromatique 1608-1590-1530
STADE 2 : 2,2-diphényl-6-hydroxy-l,3-benzodioxole-5- carboxylate de méthyle On introduit 0,6 g du produit obtenu au stade 1 ci- dessus dans 0,6 ml de dichlorodiphénylméthane, porte à 180°C pendant 10 minutes puis verse sur 50 ml d'eau.
On extrait par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase acétate d'éthyle est séchée puis évaporée à sec. Après chromatographie sur silice dans le mélange cyclo¬ hexane 8/acétate d'éthyle 2, on obtient 1,5 g d'une huile qui cristallise ; les cristaux sont lavés à l'hexane puis séchés à 50°C sous vide.
On obtient 0,55 g de produit attendu (cristaux). ANALYSES :
IR CHC13 (cm"l)
-OH chélaté de 3500 à 3000
—C≈O 1666 (ester conj chélaté)
I OMe 1440
Aromatique 1640-1625-1602-1528-1508-1483
STADE 3 : 2,2-diphényl-6-( ( (4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)-1,3- benzodioxole-5-carboxylate de méthyle On introduit 0,3 g du produit obtenu au stade 2 ci- dessus dans 5 ml de diméthylformamide et 0,17 ml de triéthy¬ lamine puis 0,25 g de chlorure de tosyle et agite environ 48 heures. On verse le milieu réactionnel sur eau + HC1 2N. On extrait par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle, la phase acétate d'éthyle totale est évaporée à sec.
On chromatographie sur silice dans le mélange cyclo¬ hexane 5/acétate d'éthyle 5 puis dans le mélange cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3 et obtient 0,25 g de produit attendu (huile) . ANALYSES :
Figure imgf000103_0001
—C≈O complexe - 1728-1710 -C≈O chélaté 1655-1627 + Aromatique 1599-1577-1491 OS02 1194-1178
EXEMPLE 116 : 4,5-dihydroxy-2-( ((4-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 0,25 g de produit de l'exemple 115, 10 ml d'acide acétique et 2 ml d'eau.
On chauffe à 120°C pendant 12 heures et verse sur un mélange eau + glace. On extrait par trois fois 50 ml d'acé¬ tate d'éthyle et sèche. Après chromatographie sur silice dans le mélange acétate d'éthyle 5/cyclohexane 5, on lave au pentane et on obtient 0,1 g de produit attendu (cristaux blancs). ANALYSES : IR NUJOL (cm"l) -OH - 3450-3425 -C≈O 1720
-Aromatique 1620-1612-1595-1530 -OS02 possible - 1295-1190-1175 EXEMPLE 117 : 2,2-diphényl-4-(( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
STADE 1 : 2,3,4 trihydroxy benzoate de méthyle
On introduit 5 g d'acide 2,3,4-trihydroxybenzoique dans 75 ml de méthanol et ajoute 6,5 ml de chlorure de thionyle. On porte au reflux pendant 24 heures, élimine l'excès de chlorure de thionyle par entraînement à l'hexane, chroma¬ tographie sur silice dans le mélange cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 et obtient 4 g de produit attendu. ANALYSES :
IR NUJOL (cm"l)
Absorption complexe région OH/NH
^ =0 1660
Aromatique 1615-1520 STADE 2 : 2,2-diphényl-4-hydroxy-l,3-benzodioxole-5-carboxy- late de méthyle
On introduit 2 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 2,2 ml de dichlorodiphénylméthane et porte à 160°C-180°C pendant 20 minutes. On laisse refroidir, dilue le milieu réactionnel par
20 ml d'acétate d'éthyle et chromatographie sur silice dans le mélange cyclohexane 9/acétate d'éthyle 1.
On obtient ainsi 3,5 g de produit attendu (cristaux).
ANALYSES : IR CHC13 (cm"l)
OH sous forme chélaté
^ ≈O 1682
Aromatique 1630-1615-1609-1496
STADE 3 : 2,2-diphényl-4-( ( (4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)-1,3- benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On introduit 1,4 g du produit obtenu au stade 2 ci- dessus dans 20 ml de diméthylformamide, 0,8 ml de triéthy¬ lamine et 0,84 g de chlorure de tosyle.
On agite 4 heures à température ambiante, verse le milieu réactionnel sur eau + HCl 2N, extrait par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle et la phase acétate d'éthyle totale est évaporée à sec.
On chromatographie sur silice dans le mélange cyclo¬ hexane 7/acétate d'éthyle 3 et obtient une huile qui cristal- lise ; les cristaux sont essorés et lavés au pentane puis séchés.
On obtient 1,5 g de produit attendu.
ANALYSES : IR CHC13 (cm"l) Absence de OH -C≈O 1722-1435
I OMe Aromatiques 1626-1595-1525-1495-1484
OS02 1295-1190-1178
EXEMPLE 118 : 3,4-dihydroxy-2-(((4-méthylphônyl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle
On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,2 g de produit de l'exemple 117, 50 ml d'acide acétique et 10 ml d'eau.
On chauffe à 120°C pendant 24 heures et verse sur un mélange eau + glace. On extrait par trois fois 100 ml d'acé¬ tate d'éthyle et sèche. Après chromatographie sur silice dans le mélange acétate d'éthyle 5/cyclohexane 5, on lave au pentane et obtient
0,44 g de produit attendu (cristaux blancs)
ANALYSES :
IR NUJOL (cm"1) -OH - 3540-3320
-C≈O 1695
-Aromatique 1620-1598-1510-1504-1495
-OS02 possible - 1300-1190-1175
EXEMPLE 119 : 2,2-diphényl-7-( ( ( (4-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-4-(phénylméthyl)-1,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
STADE 1 : 2,2-diphényl-7-(phénylméthoxy)-4-(phénylméthyl)- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On introduit 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 101 dans 1,2 ml de dichlorodiphénylméthane et chauffe à 60°C pendant 2h30.
On laisse refroidir à température ambiante la solution obtenue et purifie sur silice avec le mélange éluant cyclo- hexane 1/chlorure de méthylène 9. On obtient 2,6 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 106βC. ANALYSES : IR CHC13 (cm"1) Absence OH/NH
^ ≈O 1713
Aromatique 1639-1600-1586-1495
STADE 2 : 2,2-diphényl-7-hydroxy-4-(phénylméthyl)-1,3- benzodioxole-5-carboxylate de méthyle On introduit 1,1 g du produit obtenu au stade 1 ci- dessus dans 60 ml de tétrahydrofuranne, ajoute 0,1 g de palladium et hydrogène une heure sous 400 mbar de pression.
On filtre, le catalyseur est lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat évaporé. On obtient 0,91 g de produit attendu (mousse blanche)
ANALYSES :
IR CHC13 (cm-1)
-OH 3579
Aromatique 1648-1613-1604-1584-1495 STADE 3 : 2,2-diphényl-7-(((4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)-4-
(phénylméthyl)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de
1 g du produit obtenu au stade 2 ci-dessus dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute 0,5 ml de triéthylamine, agite 15 minutes, ajoute 0,46 g de chlorure de tosyle et agite deux heures à température ambiante.
On verse dans 300 ml d'eau. La phase aqueuse est neutra¬ lisée par une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis est extraite avec trois fois 100 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 300 ml d'eau, séchée et éva¬ porée à sec.
On recristallise dans 30 ml d'éther isopropylique et obtient 0,9 g de produit attendu (cristaux blancs) ANALYSES :
IR CHC13 (cm"1) Absence d ' ' OH
-OS02- 1302-1180
-° 1718
Aromatique 1632-1611-1597-1495 EXEMPLE 120 :3,4-dihydroxy-5( ((4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- 2-(phénylméthyl)-benzoate de méthyle
On introduit 0,8 g du produit de l'exemple 119 dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20.
On chauffe au reflux pendant 40 heures. On verse sur 300 ml de glace et agite une heure. Les cristaux sont essorés et solubilisés dans 75 ml d'acétate d'éthyle. La solution est évaporée à sec.
Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, on obtient 0,250 g de produit attendu (cristaux blancs) F ≈ 137°C. ANALYSES : IR NUJOL cm"1
^ =0 1718-1697
Aromatique 1598-1586-1498 EXEMPLE 121 : 3-amino-4-hydroxy-5-(((4-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-benzenecarboxylato de méthyle
On introduit 0,3 g du produit obtenu à l'exemple 105 dans 30 ml d'acétate d'éthyle, ajoute 0,05 g de palladium à 18 % sur charbon activé et hydrogène pendant 2 heures sous une pression de 600 mbar.
On filtre, le catalyseur est lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat évaporé.
Après purification par recristallisation dans 18 ml d'acétate d'éthyle, on obtient 0,21 g de produit attendu (cristaux beiges) F = 190°C.
ANALYSES :
IR NUJOL (cm-1)
Absorptions OH/NH 3494-3480-3396
NH2 ^ =0 1706
Aromatique + NH2 def 1626-1598-1520 gSBMPLg !_.? s 4-hydroxy-3-((4-hydroxybutyl)amino)-5-( ( (4- éthylphényl)suifonyl)oxy)-benzoate de méthyle On procède comme au stade 4 de l'exemple 97 à partir de 0,28 g du produit obtenu à l'exemple 105 dans 30 ml de tétra¬ hydrofuranne, ajoute 0,05 g de palladium à 18 % sur charbon activé et hydrogène une heure sous une pression de 600 mbar. On filtre, le catalyseur est lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat est évaporé.
On purifie sur silice en éluant avec de l'acétate d'étyle puis par recristallisation dans 5 ml d'acétate d'éthyle et obtient 0,08 g de produit attendu (cristaux jaunes) F = 113βC. ANALYSES :
IR NUJOL (cm-1)
Absorption OH/NH : max - 3565-3430
^ ≈O 1712
Aromatique + NH2 1608-1599-1530 EXEMPLE 123 : Composition pharmaceutique.
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 18 50 mg
Excipient pour un comprimé terminé à 200 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .
Résultats pharmacoloσiαues
ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECEPTEUR A DE L'ENDOTHELINE
On effectue une préparation membranaire à partir de coeur (ventricules) de rat. Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH ≈ 7,4.
Après 30 minutes à 25 °C (B.M.) l'homogénat est centrifugé à 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermédiaire dans le tampon Tris pH. 7,4). Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 25 mM, pepstatine A 5 microg/ml, aproti- nine 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA ImM pH 7,4). On répartit des fractions aliquotes de 2 ml dans des 5 tubes à hémolyse et ajoute de la 125I Endothéline (environ 50000 dp /tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10"5 M en triple) . Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 10 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %.
La liaison non spécifique est déterminée par addition d'endothéline à 10"6 M (en triple). On incube à 25 βC pendant 15 60 minutes, remet au bain-marie à 0 βC, pendant 5 minutes, filtre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50) , c'est-à-dire en concentration de 20 produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultat :
Les CI50 trouvées pour les produits des exemples sont données dans le tableau I ci-après, en nanomoles. 5 Résultats :
TftgLEA? I
Produit des exemples Récepteur A de l'endotheline CI50 en nanomoles
18 210
109 580 0

Claims

REVENDICATIONS
1) A titre de médicaments, les produits de formule (I)
Figure imgf000110_0001
dans laquelle R-j^ représente :
- l'atome d'hydrogène
- le radical formyle - un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, aryle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, carbonyle, amino, amino substitué, carbamoyle et carbamoyle substitué, - un radical aryle éventuellement substitué,
- les radicaux ercapto, alkylthio, arylthio,
- les radicaux alkylcarbonyloxy ou phénylcarbonyloxy,
- le radical carboxy libre ou salifié.
- le radical C-R-
dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R7 représente un radical alkyle, alcoxy, phényle ou amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyl, tous ces radicaux alkyl, alcoxy et phényle étant éventuellement substitués,
R3, R4 et R5 sont tels que ou bien identiques ou différents, ils sont choisis parmi : a) l'atome d'hydrogène, b) le radical hydroxyle éventuellement substitué par un radi¬ cal alkyle, aryle ou A-sulfonyl- dans lequel le radical A représente un radical alkyle ou aryle, tous les radicaux al¬ kyle et aryle étant éventuellement substitués. c) le radical amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle et A-sulfonyl- tel que défini ci-dessus, ou bien l'un de R3 et R5 est choisi parmi les valeurs indiquées ci-dessus et les deux autres forment ensemble le radical
/ \
C".>n dans lequel n représente 1 ou 2, ou le radical
/ \
Figure imgf000111_0001
R2 et Rg, identiques ou différents entre eux et de R5, sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus pour R5 et les radicaux nitro, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié et les radicaux alkyl éventuellement substitués par un radi¬ cal hydroxyle, alcoxy ou aryle, étant entendu que deux au moins de R2, R3, R4, R5 et Rg ou bien, identiques ou diffé¬ rents, sont choisis parmi les radicaux hydroxyle et amino, ces radicaux hydroxyle et amino étant éventuellement substi- tués ainsi qu'il est indiqué ci-desssus, ou bien forment ensemble l'un des radicaux
/ \
( CH_ :
ou / \
Figure imgf000112_0001
tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomè¬ res et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addi¬ tion avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
2) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, répondant à la formule
(∑A) :
Figure imgf000112_0002
. A dans laquelle R1A représente
- l'atome d'hydrogène - le radical formyle
- un radical alkyl éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou alcoxy,
- le radical phényle, pyridyle, pyrimidyle, imidazole, oxazo- lyle ou oxazolinyle, - le radical carboxy libre ou salifié.
- un radical C-R 7A
X dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R7A représente un radical alkyle, alcoxy ou amino éventuelle¬ ment substitué par un ou deux radicaux alkyl R3A, R4A et R5A sont tels que deux d'entre eux : soit identiques, représentent le radical hydroxyle, soit consécutifs, forment ensemble un radical
/ \
Figure imgf000113_0001
soit sont choisis parmi les radicaux hydroxyle et amino éven¬ tuellement protégés ainsi qu'il est défini ci-après et l'au¬ tre de R A, R4A et R5A est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical amino et le radical hydroxyle éventuellement substitués pour former les radicaux suivants :
- Q-alkyle-Aa
- Q-Aa,
- Q-S02-Aa, dans lesquels Q représente -O- ou -NR8- avec Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Aa représente un radical alkyle ou aryle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle ; alkyl ; alcoxy ; cyano ; nitro ; carbamoyle ; trifluorométhyle ; trifluorométhoxy ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; amino éventuellement substitué par un ou deux radical alkyl ; acylamino ; arylcar¬ bonyle ; alkylcarbonyle ; pyridinyl, isoxazolyl et phényl éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choi¬ sis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, cyano, nitro, carbonyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,
R2A et RgA identiques ou différents sont choisis parmi l'a¬ tome d'hydrogène et les radicaux arylalkyle et arylsulfony- loxy dans lesquels le radical aryle est éventuellement sub¬ stitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, cyano, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, phényl et amino éven- tuellement substitué par un ou deux radicaux alkyl, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomè¬ res racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques phar- maceutiquement acceptables desdits produits de formule (IA) . 3) A titre de médicaments, les produits de formule (I) , telle que définie à la revendication 1, dans laquelle Rl f R2, R3,R4 et R5 ont les significations indiquées à la revendication 1 et l'un au moins de R2 et Rg représente un atome d'hydrogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi¬ bles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques phar¬ maceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) . 4) A titre de médicaments, les produits de formules (I) et (IA) telles que définies aux revendications 1 à 3 et répon¬ dant à la formule (IB) :
Figure imgf000114_0001
4 B dans laquelle R1B représente - l'atome d'hydrogène - le radical formyle
- le radical méthyle, hydroxyméthyle ou méthoxyméthyle,
- le radical carboxy libre, estérifié par un radical alkyl, salifié ou amidifié en radical carbamoyle éventuellement substitué sur le radical amino par un ou deux radicaux alkyl,
- un radical alkylcarbonyle,
- le radical C-R7A
II s dans lequel R7A représente un radical alcoxy,
R3B et R4B sont tels que : soit R3B et R4B sont identiques et représentent le radical hydroxyle, soit 3B et R4B forment ensemble le radical :
/ \
Figure imgf000115_0001
soit R3B et R4B différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux amino et hydroxyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux alkyle, phénylsulfonyl et benzyl, les radicaux alkyl et phényl étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle ou alcoxy et le radical phényle étant éventuellement substi¬ tué par un radical alkyle, R5B représente : i) l'atome d'hydrogène, ii) le radical hydroxyle éventuellement substitué en radical alcoxy ou arylsulfonyloxy dans lequel le radical aryle est choisi parmi : - le radical phényl éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle ; alkyl ; alcoxy ; cyano ; nitro ; trifluorométhyle ; trifluorométhoxy ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyl ; acylamino ; arylcarbonyle ; alkyl¬ carbonyle ; pyridinyl, isoxazolyl et phényl eux-mêmes éven¬ tuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié et phényle lui-même éventuellement substitué par les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, cyano, nitro, carbonyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy et car- boxy libre, salifié, estérifié ou amidifié
- le radical quinolyle ;
- le radical isoxazolyl éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et thié- nyl ; - le radical pyrazolyle éventuellement substitué sur un atome de carbone ou d'azote par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et les atomes d'halogène ;
- le radical thiényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux nitro, pyridinyl et isoxazolyl ;
- le radical naphtyl ; iii) le radical amino éventuellement substitué par un radical phénylsulfonyl ou benzoyl dans lesquels le radical phényl est éventuellement substitué par un radical alkyl, R2B est choisi parmi l'atome d'hydrogène et le radical phé- nylsulfonyloxy dans lequel le radical phényle est éventuel¬ lement substitué par un radical alkyl, lesdits produits de formule (Iβ) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi- bles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques phar¬ maceutiquement acceptables desdits produits de formule (IB) . 5) A titre de médicaments, les produits de formule (I) , telle que définie à la revendication 1, dans laquelle Rlf R2, R5 et Rg ont les significations indiquées à la revendication 1 et R3 et R4 identiques représentent le radical hydroxyle, les¬ dits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi- bles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques phar¬ maceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) . 6) A titre de médicaments, les produits de formule (I) , telle que définie à la revendication 1, répondant aux formules suivantes :
- 3-0-tosyl gallate de méthyle,
- 3-O-tosyl gallate de propyle,
- 4-méthylbenzènesulfonate de (2,3-dihydroxyphényle) . 7) Produits de formule (IN) correspondant aux produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, à l'ex¬ ception : a) des produits dans lesquels R-^ représente un radical alcoxycarbonyle, R2 et R6 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un radical hydroxyle éventuellement substitué par un radical méthyle, alkylsulfonyle, phénylsulfonyle, phénylalkylsulfonyle et alkylphénylsulfonyle et R3 et R5 sont identiques et représentent un radical hydroxyle éventuelle¬ ment substitué par le radical benzyle, alkylsulfonyle, phé- nylsulfonyle, phénylalkylsulfonyle, alkylphénylsulfonyle ou méthyle comprenant au moins deux substituants et b) des produits dans lesquels deux de R3, R4, R5 et R6, consécutifs sur le cycle qui les porte, représentent un radical hydroxyle, les deux autres de R3, R4, R5 et R6 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxyle, éventuellement protégé et R-^ est choisi parmi :
- l'atome d'hydrogène,
- le radical alkyl non substitué, - le radical formyle et
- le radical carboxy libre ou estérifié, lesdits produits de formule (IN) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi¬ bles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IN) .
8) Produits de formule (I) , telle que définie à la revendica¬ tion 1 et répondant à la formule (ID) :
Figure imgf000118_0001
dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène ou le radical carboxy libre ou estérifié, formyle, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, carbamoyle, N alkylcarbamoyle, NN-dialkylcarba- oyle, alcoxycarbothioate ou alkylcarbonyle, V1 représente un atome d'oxygène ou le radical -NH- et V2 représente -VjH ou un atome d'hydrogène et A a la signification indiquée à la revendication 1, lesdits produits de formule (ID) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et dia¬ stéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minéra- les et organiques desdits produits de formule (ID) .
9) Produits de formule (I) , telle que définie aux revendica¬ tions 1 à 5, dans laquelle R5 représente un radical arylsul- fonyloxy, éventuellement substitué par un ou plusieurs radi¬ caux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyl, alcoxy, cyano, amino, nitro, carboxy libre ou estéri¬ fié, trifluorométhoxy, trifluorométhyle, phényle, pyridinyl et isoxazolyl, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et dias¬ téréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minéra¬ les et organiques desdits produits de formule (I) .
10) Les produits suivants :
- 2-( ( (2,3-dihydroxy 5-(méthoxycarbonyl) phényl) oxy) sulfo¬ nyl) benzoate de méthyle, - 3,4-dihydroxy 5-(( (2-(trifluorométhyl) phényl) sulfonyl) oxy) benzoate de méthyle,
- 3,4-dihydroxy 5-( ( (2-thiényl) sulfonyl) oxy) benzoate de méthyle. 11) Procédé de préparation des produits de formules (IN) et (ID) , telles que définies aux revendications 7 à 8, caracté¬ risé en ce que ou bien l'on traite un polyphénol de formule (II) :
Figure imgf000119_0001
R'
dans laquelle R'1 a la signification indiquée aux revendica¬ tions 7 à 9 pour R-L dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, Z' -^ et Z'2 repré- sentent deux des radicaux R 2, κ3, κ4, R5 et Rg tels que définis aux revendications 7 à 9 dans lesquelles les éven¬ tuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'hydrogène. soi,t par au moins deux équivalents d'une base dans des condi- tions aprotiques et anhydres pour obtenir le dianion corres¬ pondant, que l'on traite par un borate de trialkyle de for¬ mule (B) (Oalc)3, dans laquelle aie représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (III) :
Figure imgf000119_0002
dans laquelle aie, R'*L, Z, Z' ^ et Z' sont définis comme précédemment soit par le composé de formule (IV) ou (IV) :
Figure imgf000120_0001
Hal-(CH2)n-Hal (IV)
dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène et n représente 1 à 2, pour obtenir le produit de formule (I2) ou d2'> :
Figure imgf000120_0002
Figure imgf000120_0003
dans lesquelles R'^, Z, Z'lf n et Z'2 ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (III) , (I2) et (I2,) que lorsque Z représente un radical hydroxyle l'on traite éventuellement in situ par un réactif susceptible d'introduire un substituant W sur le radical hydroxy, pour obtenir respectivement le produit correspondant de formule (V), (I3) ou (I3,) :
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0002
dans laquelle W, Z'χ, Z'2, aie, n et R'j ont les significa- tions indiquées ci-dessus, que l'on peut si désiré, hydro- lyser en produit de formule (I- )
Figure imgf000122_0001
dans laquelle Z'^, Z'2 et R'1 ont les significations indi¬ quées ci-dessus et W représente un substituant du radical hy- droxyle, soit par un agent salifiant pour salifier l'un des radicaux hydroxyle libre du produit de formule (II) et traiter ensuite in situ pour introduire un substituant sur le radical hy¬ droxyle salifié, produit ainsi obtenu ou produit de formule (II) que l'on traite éventuellement in situ pour introduire un substituant sur l'un ou, le cas échéant, plusieurs des radicaux hydroxyle libre, ou bien l'on traite un composé de formule (VI) :
Figure imgf000122_0002
OH dans laquelle Z' représente un atome d'hydrogène ou un radi¬ cal hydroxyle substitué et R, lf Z^ et Z'2 ont les significa¬ tions indiquées ci-dessus, par un agent réducteur pour obtenir le produit de formule d4)
Figure imgf000122_0003
OH dans laquelle R'^, Z', Z^ et Z'2 ont les significations indiquées ci-dessus que l'on traite éventuellement in situ pour introduire un substituant sur le radical hydroxy ou le radical amino pour obtenir les produits correspondants de formule (I5) et (I6) :
Figure imgf000123_0001
dans lesquelles R' - , Z', Z^ et Z'2 ont les significations indiquées ci-dessus et -^ et W2 identiques ou différents, représentent des substituants des radicaux hydroxyle et amino, produit de formule (I ) , (I5) , et (I6) que lorsque Z' repré¬ sente un radical hydroxyle substitué l'on peut hydrolyser pour obtenir les produits de formule (I7) :
Figure imgf000123_0002
0 S
dans laquelle R' - , Z' ^ et Z'2 ont les significations indiquées ci-dessus et S1 et S2 représentent tous les deux un atome d'hydrogène ou bien l'un un atome d'hydrogène et l'autre le substituant ^ ou 2 tel que défini ci-dessus, produits de formules (1^ , (I2) , (l3) , (l4) , (l5) , (l6) et (I7) qui peuvent être des produits de formule (IN) ou (ID) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (IN) ou (ID) , l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivan¬ tes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'esterification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonc¬ tion acide, c) une réaction de transformation de radical hydroxyalkyle en radical alkyle, d) une réaction de transformation de fonction ester en fonc¬ tion acyle, e) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, f) une réaction de transformation de fonction acide en fonc- tion amide, puis éventuellement en fonction thioamide, g) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonc¬ tion alcool, h) une réaction de réduction du radical nitro en radical amino i) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonc¬ tion hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, j) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, k) une réaction de transformation du radical formyle en radical carboxy estérifié
1) une réaction de transformation du radical formyle en radical carbamoyle, m) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile, n) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, o) une réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo , p) une réaction de transformation de fonction acide en fonction
Figure imgf000125_0001
H q) une réaction de transformation de la fonction β-céto- sulfoxyde en fonction α-céto thio ester, r) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, s) une réaction de salification par un acide minéral ou orga- nique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, t) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formules (IN) et (ID) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énan- tiomères et diastéréoisomères.
12) A titre de médicaments, les produits de formules (IN) et (ID) telles que définis aux revendications 7 à 10.
13) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 et 12.
14) Utilisation des produits de formules (I) , (IA) et (Iβ) telles que définies aux revendications 1 à 6, pour la prépa¬ ration de compositions pharmaceutiques destinées au traite¬ ment d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs de l'endotheline.
15) Utilisation des produits de formules (IN) et (ID) telles que définies aux revendications 7 à 10, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récep- teurs de l'endotheline.
16) Utilisation des produits de formules (I) , (IA) , (IB) , (IN) et (ID) telles que définies aux revendications 1 à 10, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hypertension induite par l'endotheline, de tous les spasmes vasculaires, au traitement des post-hémorra¬ gies cérébrales, des insuffisances rénales, de l'infarctus du myocarde et à la prévention des resténoses post-angioplastie.
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