DE2333643A1

DE2333643A1 - Substituierte sulfonamidodiphenylaether

Info

Publication number: DE2333643A1
Application number: DE19732333643
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Current assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1972-07-03
Filing date: 1973-07-02
Publication date: 1974-01-24
Also published as: DD110262A5; JPS57136560A; JPS4942640A; FR2190460B1; AR206496A1; BE801812A; CH585705A5; GB1435755A; OA04433A; FI61877C; FI61877B; JPS5850984B2; IE38157B1; JPS5835989B2; ES440989A1; JPS5931755A; ES416223A1; ATA583473A; AU5758673A; IL42640A

Description

Eiker Laboratories Inc., · 19901'ITortLhöff Street, Korthridgc, · Kalifornien 91524, USA

■betreffend:
"Substitniierts S

Die Eriiadung betrifft" piplienylätiier, die substituiert ßind durch, oiiio Alkyl- oder (rionc>halogcn)al.fcylsulfon~ ainidogruppo uiid eine Μ'ΐί;χ·ο--" ödtr AEiinogrxippe, wie ßpätc-r näher definiert wird, wobei die Stellung dor Gruppen kritisch ist. Mc- Sr.findüxifj: "betrifft besonders solche Verbindungen, bei denen die Alkyl- oder (rionohalogen)-alkylsulfonaciidosruppe sich in 2(ortho)-3tellung in ·

Beziehung auf die Ätherbildung befindet und die Nitro- oder .ilniinoßrappe in 4- oder 5-Stel lung in Beziehung auf die Alkyl- ode-r (IionohaloG;t:n,)aJkylsulfonaraidogi.-uppe und ei'Oii Galae. Die Hinke und dor ßulfonniaidostickstoff sind e

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BAD ORIGINAL

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gebenenfalls substituiert. Die Verbindungen sind als entzündungshemmende Mittel geeignet. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Alkyl sulfonamido- und Ilal og enalkyl sulf onamido- cub st i tui er t e Diphenylether sind bereits bekannt (GB-PS 738 758, 854- und 856 452, FR-PS 1 180 591 und US-PS j" 223 582). In keiner dieser Druckschriften sind jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben_t -bei denen cine- Nitro- oder Aminogruppe enthalten, sein muß, ocier die kritische Art der Stellung dor Sub s ti tu ent en , die erforderlich ist, um eine hohe Aktivität au erhalten. Außerdem findet siph in den bekannten Druckschriften kein Hinweis auf die pharniakclogioche Aktivität der erfindungsgesäßim Verbind ang

In den lotsten Jahren vair-Seii. viele enüJäündungsheEanenae- Kiti;el gefunden, die nicht steroid sind und einige befinden sicu zur Zeit auf dem Harkt zur Behandlung verschiedener Krankheitszustände, die durch entziludimgsheiimiende Mibtel, Antiallergic«, und antipyretischo Kittel behandelt worden können« Diese Verbindungen besitzen jedoch deutliche Nebenwirkungen, die ihre Anwendung bei vielen Patienten verhindern. Die Suchsnach entzüijtdungshemraenden Kitteln mit geringeren Neben- -wirkujigen und einem besseret·, therapeutischen Verhältnis wird laufend fortgesetzt. Die erfindungsgexnäßen Verbindungen sind wirksam als entsündungsheHimende Mittel und besitzen ausgezeichnete therapeutische Verhältnisse.

Die Erfindung betrifft substituierten Sulfonamidodiphenyläther der allgemeinen Formel:

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^: BAD ORSGSMAL

■ 'ι

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(I)

in dei? R. eine Alkyl- oder Mob ο alkyl gruppe ist, die 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, E ein Wasserstoffatcra, ciii-a Cyano-, Alkyl-, Alkylsulfonyl-, Halo£onalkylo, ein Kation oder eine Gruppe dor

IOi-BIeI O

Π SI

σ-A-R¹ ,

in dor Ii &±ιχε Alkyl gruppe und A ein Sau. or oder ein·?. Kohlelistoff-JIohlcnstofi'-Bindung ist, X ein Viaarorritoi'f- oder Halogenatom, eine Alkoxy-, Alkyl-, Acetamido-, Kitro-_V Ami η ο-, Alkor^cai-oameyl- oder ."Dialkylaiainogruppo, T ein Wasserstoff atoia, eine Hitro-, A-iiiiio-, Alkoxycarbauoyl- oder Malkjlajuinogruppe bedeutet. vorcuis£osetst. daß eine-der Gruppen X oä,er X eine Kitro-, Araino-, Alkorycarbaiaoyl·- oder Di alkyl am ir,ogrxipxje ist, Z ein V«^rasiiörstoff- oder Halogcaiatom oder eine löA^rcgruppe, Z' ein Halogenatca:, ei.oe Alkyl-, Alkoxy-, iiitro-, Amino--, Alkanamido~, Eslogenalkyl-, Hydro;cy~, Dia]Jrylöi,vj.nO", Alko^rycarbaiuoyl-, Alkyl bhio-, Alkylswlforsyl», Alkanoyl- oder Alkylsulfinylgru-ppe und η 0 bis 2 (0, 1 oder 2) bedeutet, vo3?ausgesetst, daß die einzelnen aliphatischen Gruppen, die auftreten bei den Kosten R ., R, X, X und Z einschließlich derjenigen, die als niedere Alkylgruppen bezeichnet sind, jeweils 1 bis 4 Kohlenatoffatome enthalten. Unter dea Ausdruck Alkanamidogruppe ist eine Gruppe der For-

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BAD

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Il

mel Alkyl-C-HH- gemeint und unter dem Ausdruck Alkoxycarbamoylgruppe eine Gruppe der Formel:

Alkyl- 0-0IiH-

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen E ein Wasserstoff atom oder ein Kation ist_t sind besonders bevorsiigt.· Die Verbindungen, in denen. R eine Alkyl-, Alkyl sulfonyl- oder 0

CAR^f~G-rui>pe

ist, Bind bevorzugt gegenüber solchen, in denen H eine Halogcnalkylsulfonyl- oder Cyanogruppe bedeutet. V.^reim Ii eine Alkyl-, Alkylsulfonyl- oder Halogenaikylsulfonylgruppe ist, enthält es "vorzugsweise ein Kohlenstoffatom. Die bevorzugten Halogenated in der He.logori sulfonyl ~ gruppe R sind Fluor- und Chloratoiae. Wenn E eine Gruppe

0
der J?ox-;mel n -

-C-A-Ii'
ist, enthält E¹ vorzugsweise 1 oder 2 Kobleiistoffatone.-

enthält voraugsv/eise 1 Kohlenstoff at 021 und ist -""ors weisö e5.ne HetJijl-, Chlormothyl- odor Fluornethylgruppe und besonders eine Methy!gruppe.

Es ist bevorzugt, daß η 0 oder 1 ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen η 0 ist. Wen η. n 1 ist, befindet sich Z¹ vorzugsweise in p- oder o-Stellung und besonders ist Z' ein Halogenatoia in p-ütellung. Die Stellung bezieht sich auf den Riphenyläthersru&rstoff.

Es ist bevorzugt, daß Z ein Wasserstoii'atom ist» V/onn es ein Halogenatom ist, so ist es "VOi¹ZUgOKOiSe ein Chi ox-atom

_ U

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Besonders bevorzugt ist es, daß X ein Wasserstoffatom .und X eine Nitrogruppe ist. Andere bevorzugte Kombinationen sind solche, in denen X eine Aminogruppe und X ein Sauerstoffatom; X eine Äthoxycarbamoylgruppe und Ϊ ein Sauerstoffatom*, X eine Dirnethylaminogruppe und X ein Sauerstoffatom oder X eine Acetaaiidogruppe und X eine Efitrogruppe ist.

Die erfinöungsgemäßen·Verbindungen,bei denen R ein Wasserst of fat οία ist, sind sauer. Folglich bilden sie Salze, d.h. Verbindungen der lOrmel I, in denen R ein pharmazeutisch vcri;.fägliches Kation ist oder irgend ein ' Kation, das Salzebildet, die bei üblichen Bedingungen stabil sind und dio als Zwischenprodukte geeignet sind. Da? sind im allgeinc-iinen Metall-,Ammonium- und organische Aminsalze und diese können hergestellt v/erden durch Behandlung der Säure (Verbindungen dor Ponael I, in denen R ein Wasser st of fat OM ist) rait einer st ö chi oroetri schon Menge einer öiii; sprechenden Base unter milden Bedingungen. Zu den .Metallsalze*) nach der Erfindxin^ gehören Alkalimetall salze (z.B. Lithium-, Natrium- und Kaliumfcs.ize) lkalisalÄe (z.P>. Barium-, Calcium- und Magnesiume) uricT Schwermetall salze (z.B. Zink- und Eisen— salze) sovie andere Metal3.salae, v;ie Aluminium salze· Geeignete Basen zur Herstellung der Metallsalse umfassen Metalloxide, Hydroxide, Carbonate, Bicarbonate und Alkoxide. Einige Salze werden auch durch Kationenaustaußclire&ktionen (durch Umsetzung eines erfindungsgemäßen Salzes mit einem organischen oder anorganischen Salz in einer Kationenaustauschreaktion) hergestellt. Die organischen Aininsalze umfassen die Salze von aliphatischen (z.B. Alkyl), aromatischen und heterocyclischen Aminen sowie

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solche mit einem Gemisch derartiger Strukturen. Die Amine, die zur Herstellung der erfindiingsgemäßen Salze geeignet sind, können primär, sekundär oder tertiär sein und enthalten vorzugsweise nicht mehr als 20 Kohlenstoffatom©. Solche Amine umfassen z.B. Horpholin, Methylcyclohexylamin, Glucosamin usw. Diese und die Ammoniumsalze können hergestellt werden durch Umsetzung der Säure mit der entsprechenden organischen Base oder Ammoniumhydroxid. Die pharmazeutisch verträglichen Balze sind im allgemeinen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und Aminsalze.

Die erfindungsgeiEäßen Salze werden häufig hergestellt durch Umsetzung der Vorstufen in wäßriger Lösung. Die.^e Lösung kann eingedampft werden, um das Balz der Ve rD in dung _/ üblicherweise als trockenes Pulver zu erhalten. In einigen Fällen*kann es günstiger- sein, ein nicht wäßriges Lösungsmittel, wie Alkohole, Aceton usw» anzuwenden.. Die ent ρ tobende Lösung wird dann zur Entfernung des Lösungsmittels behandelt, z.B. durch Eindampfen untex· vermindertem Druck» Da viele "der SaI^e wasserlöslich sind, werde:·! sie häufig in Form wäßriger Lösungen angewandt. Sie können auch zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen in Form von Kapseln- oder sui- oralen Verabreichung angewandt werden.

Die erfindungsgeiiiäßen Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ißt (Säuren) v/erden hergestellt nach zwei verschiedenen Verfahren aus Vorstufen bzw. Zwischenprodukten (d.h. Verbindungen, die nicht unter die Formel I fallen) und außerdem werden einige Verbindungen der Formel I aus anderen Verbindungen der Formel I hergestellt, wie unten näher erläutert wird» Außerdem können erfindimgsgemäße Ver-

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bindungen, in denen X eine Nitrogsuppe und R ein Wasserstoffatom ist, vorzugsweise durch ein neues Nitrierungsverfahren hergestellt werden.

Verfahren A

Dieses Verfahren 'kenn im allgemeinen günstig sein, wenn die erforderlichen Zwischenprodukte der Formal II synthetisch leicht zugänglich sind:

R_xSO₂NH

+ HQ

wobei (j ein Fluor- oder vorzugsweise ein Ghloratom ist, und R . X, Ύ, Z, Z¹ und η die oben angegebene Ee-deutuit·; haben, rait der Ausnahme, daß Z¹ keine Hydroixyod&x* Aiainogruppe ist und X und X keine Ardnogruppe bedeuten. Die Hc-alt tion vjii^%d übliche rweise in Gegenwart eines Geeignet en Säureakacptors dui^chgef ührt, der eij?e O2?t;a2iische oder anorganische Base aoin kann«

Eine Lü.simg des entsprechenden primären Aryl amins der Formell II und mindestens einer äquimolaren Menge eines geeigneten Säureakzeptors (wie Dimethylanilin oder Triäthyl-■aiaiii)iu einera organischen Lösungsmittel wird hergestellt. Zu der. geeigTieten Lösungsmitteln gehören Glykoldimethyläther (glynio), Benzol, Di chi ο rm ethan uiad Chloroform. Eine iiquiiaolare Herige des entsprechenden Sulfonsäurehalogeuids v/ird der

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Lösung zugesetzt. Die Zugabe wird, vorzugsweise bei -15 bis +1$O°O durchgeführt, aber die Temperatur kann, wenn gewünscht, erhöht oder herabgesetzt werden. In Fällen, in denen das Am in eine geringere Reaktionsfähigkeit besitzt, ist es günstig, das Eealctionsgemisch nach der Zugabe einige Stunden auf Rückflußtemperatur zu halten.

Wenn & ie Reaktion völMä.ndig' abgelaufen ist.; "wird das Produkt auf übliche Weise isoliert. Z.B. kann das Reaktionsgemisch mit überschüssigem wäßrigem Natriumhydroxid extrahiert werden«. Der wäßrige Auszug wird darm mit organischen Lösungsmitteln gewaschen und mit Aktivkohle zur Entfernung von Verunreinigungen behandelt«. Each dem Ansäuern des wäßrigen Auszugs mit Mineralsäuren erhält man das Produkt als Öl oder Feststoff, der destilliert, sublxKiert, Chromatograph!ert oder urükristallisiert .wird, je nachdem wie es erforderlich ist, iua ein reines Produkt sü erhalten. Wenn wasserlösliche LÖ5i;.ngssittel angewandt werden, kann öao Re akti ons gemisch direkt in wäßrige Mineral.säuren gegossen werden. Das Produkt wird dann, durch übliche Extrakt ionrj ν erfahr en isoliert und wie oben gereinigt.

Die Reaktion karm auch in einem geschlossenen lie ak ti on.3-gefäß durchgeführt v/erden. Wenn das der Fall ist, ist üblicherweise kein Lösungsmittel erforderlich. ^ ist; üblicherweise ein Pluoratom und es ist ein Säureukzoptor, im allgemeinen Triäthylamin, erforderlich. Dio angewandten Temperaturen hängen ab ύοίχ der Reaktionsfähigkeit der Reaktionst teilnehmer, können jedoch »wischen 0 und 200⁰C und

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- im allgemeinen bei 50 "bis 15O⁰C liegen. Verfahren B . ■

Einige erfindungsgemäße Verbindungen können auch hergestellt werden durch nucleopb.ile Austauschreaktion (Kondensation) von einem Metallsalz einer aromatischen Verbindung mi; einem Halogenderivat, entsprechend der folgenden Gleichung:"

+ MD

in der D ein Halogenated (Chlor-, Brom- oder Jodatom), Ii ein Alk£.li~ oder Kupferatora bzw. -ion ist und H , X, Y, ZjZ' und η die oben angegebene Bedeutung haben, -vorausgeaetKt, do.ß, wenn Z"oder Z¹ ein Halogenatom ist_t dieses ein geringeros Atomge-vricht besitzt als das Halogenatoia I). Die substituierten Alkyl- und MonohalogenallcylßUl-Consjüidobenzolderivate sind in der chemischen Literatur bekannt» Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Pyridin, Cniiiolin,' Diiuethylformamid u.a. Vorzugsweise ist 2) ein Brom- oder Jodatom. Wenn D ein Chloratom ist, muß X eino aktivierende Gruppe, x-zie eine liitrogruppe sein. Eupfer-I-'chlorid ist ein geeigneter Kupferkatalysator für die Reaktion. Die Alkalimetall salze können in situ gebildet werden. iPesaperaturen von O bis 200⁰C können angewandt werden, je nach, der Reaktionsfähigkeit der eingesetzten. Ver-

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ORIGfMAL !MSPEOTED " .,,

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bindungen. Längere Reaktionszeiten sind manchmal erforderlich-

Verfahren 0

Dieses Verfahren umfaßt die verschiedenen Möglichkeiten, "bei denen Z, Z' -und Y in den Verbindungen der Formel I ausgetauscht werden. Z.B.-werden Verbindungen, in denen X, X oder Z¹ eine Asinogruppo ist, hergestellt durch Reduktion von nitroverbindungen. Verbindungen, in denou X oder Z eine Alkylamidogruppe ist, können hergestellt v/erden durch Acylierung von Aminoverbindungen. Verbindungen der Formel I, in denen R ein. Wasserstoff atorj ist» können an den Phenylringen nitriert oder halogeniert werden. Wenn. Z¹ eine Alkylthiogruppe ist, kann -sie leicht oxidiert werden au einer Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfinylgruppe. Verbindungen, in denen Z' eine Hy&roxygruppe und R ein-Wasserstoffatom ist, werden vorzugsweise hergestellt durch einfache JooVasserstoff&paltung der entcprechsndon Verbindung, in der Z¹ eine Alkoscygruppe ist. Wenn X₁ Y oder Z\ eine Aminogruppe bedeutet, kann diese nach bo-

kannten VerfsJiren in eine Di alkyl an ino gruppe umgewandelt .werden. Verbindungen, in denen X, Xoder Z' gruppen bedeuten, werden hergestellt durch des entsprechenden aromatischen Amins mit einem Alkylciilor-

formiat. " .

Die Herstellung von Verbindungen, in denen R ein V/asserstoffatom, Z ein Halogen- oder Wasserstoffatom, Z¹ ein Halogenatom, eine Alkyl·»·, Alkoxy-, Nitro-, Alkylthio-, Alkyl sulfinyl-, Alkyl sulfonyl- oder Alkanoylg^ppe und X eine Hitrcgruppe bedeutet, ist besonders leicht.ausgehend

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von Zwischenprodukten der .Formel I, bei denen sowohl X als auch ϊ Wasserstoffatome' bedeuten oder bei denen X die oben angegebene Bedeutung hat und Y ein Wasserstoffatom ist. Die Nitrierung kann mit 70%iger Salpetersäure in Essigsäure durchgeführt werden« Iia allgemeinen erhält man dabei ausgezeichnete Ausbeuten an Verbindungen der Formel I, in denen X eine Kitrogruppe ist. Andere iiitr-ierungsverfahren, die ebenfalls zu sufried^nstellc;.uden Ergebnissen führen» umfassen Salpetersäure und Esßiß-säur-eanhydrid, konzentrierte Salpetersäure ohne Lösungsmittel, die Stickstofftetroxid in einem inerten Lösungsmittel} entweder Nitrosylchlorid und Sisen-ΪΙΙ-chlcrid in einem inex^vten. Lösungsmittel oder Hitritsal:.;e, wie Katriiuraitiät in einem sauren,Lösungsmittel (dabei ist das Vorhandensein eines Sauerstoffdonors, wie Luft odor ein entsprechendes .Lösungsmittel erforderlich), iiirrratsalae, wie -Natriusaitrat in einem sauren Lösujigcsiittel, tcrsiäuree Id. einem sauren Lösungsmittel u.ä«

Iss allgemeinen ist ungefähr 1 iiquivalftnt Kitrierurgo« ia:i l-tel pro Hol eines 2-Pheno;?3'GUlie:a£milids ausreichend, UE üu eis.er Reaktion zu fülreon und die geringste Henga an EitricrüXLgeiiiitt-3-l₇ die erforderlich ist, uia eine Tfotpetzuiig von ira v»^resö:atliohen dem gesamten Äusivings— jsatarial zxl erzielen» wird angewandt. Urn die ssur Eraielu einer vollstär?digcii Umsetsi'mg erforderliche Kenge an Nit-rli>-rs.iJ3.^,';Biittfcl zu bestimmen, kann dit; Reaktion cLurcb Uünnuchichtflüssigkeitschromatographie oder DampfpJjaseiiChroTanuograplviG verfolgt werden. Dadurch wird es möglich, die Aucibeute soweit wie möglich zu erhöhen und die Reaktionszeit soweit wie möglich herabzusetzen.

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Die Reaktionsteinperatur kann von ungefähr -30°C bis 11O⁰C variieren, aber sie kann auch.'über diesen Bereich hinaus erhöht oder erniedrigt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit entsprechend einzustellen und variiert mit dein Hitrierungsmittel« Neue Zwischenprodukte können nach bekannten Vorfahren aus bekannten Ausgangssubstanaen hergestellt werden. Daß die Nitrierung ausschließlich in para-ötellung der SuIfonamidogruppe eintritt, ist unerwartet, da nach dem Prinzip dor elektrophilen aromatischen Substitution im wesentlichen eine ITitrierung in ortho-Stellung vorhergeso.gt werden würde.

Verfahren D

Dieses Verfahren'umfaßt die verschiedenen V/ege, nach denen Ii boi Verbindungen der Formel I ausgetauscht wird. Bei der Durchführung eines solchen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen., in denen Z eine Hydro sy gruppe ist. wird, die Hyd.TCf!3grgruppe vorzugsweise nach üblichen Verfahren genchüt z.B. durch Bildung der entsprechenden. Benz-yloxyvei-biruiun^ und anschließende Zurückgewinnung der Hydroxygruppen Die Herstellung der Salae (bei denen R ein Kation ist) aus den sauren Verbindungen wurde bereits beschrieben. Zur· Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R eine niedere Alkylgruppe ist, worden Verbindungen der Pormel I, in denen 11 ein Ketallion bedeutet, z.B. ein Matriunr- oder Kaliuuiion^ umgesetzt mit einer stöchiometrisehen Menge Alkylbromid oder -jodid oder einem Dialkylsulfat in einein nicht reagi eisend en Lösungsmittel, wie Aceton.

Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R eine Cyanogruppe be-

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SAD ORK

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deutet, werden hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden erfindungsgemäßen "Verbindungen, in denen R ein !Cation, wie ein Katrius- oder Kaliuinion ist, mit Cyanchlorid oder'-bromid in einem nicht reagierenden Lösungsmittel. ' " -

Erfindungsgeiaäße Verbindungen, in denen E eine Alkylsulfonyl- oder Halogenalkylsulfonylgruppe ist, werden hersestel.lt durch Umsetzung der entsprechenden erfindur.'gsgeciäßen Verbindungen, in denen E ein Eation, wie ein KatriuTfl- oder Kalium! o:n ist, mit einem Alkylsulfonyl- oder Ha2cgenalkylsulfony!halogenid oder -anhydride

Erfindungsgesiäße Verbindungen, in denen E die Gruope 0 -

-C-A-li' bedeutet, werden hergestellt durch itopetzumg der entsprechenden Verbindungen, in de.nen R einEation bedeutet, mt eineia Ac^Iierungsmittsl der P

It

E¹«A-C-Q (III)

in. der A und R' die oben angegebene Bedeutung haben und Q ein Halogen-, vorzugsweise Fluor-, Chlor- oder Broisatoin ist od(jr der liest eines Anhydrids, d»h. eine Acyloxiygruppe.

Geeignete Alkan- und (Konohalogen)alkansulfonylhalogenide, ζ·Β» Chloride und 3?luoride, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind bekannt. Die primären Arylanjine der Formel II sind auch entweder bekannt oder können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden, im allgemeinen durch Iteduktion der entsprechenden liitroverbin-

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dung. Übliche Reduktionsverfahren, und zwar sovrohl chemische als auch katalytisch^ werden angewandt, wie Eisen in Essigsäure, Natriumsulfid und am häufigsten Raney-Kiokel und Wasserstoff. Die als Vorstufen auftretenden nitroverbindungen der* Formel II sind ebenfalls bekannt oder kö.raien nach bekannten Verfahren hergeete3.lt werden.fWie oben gesagt, sind die erfindungsgereäßeu

Il

Verbindungen wirksam . als. eiitzimdungslK-.ißnier..de Mittel «■ Außerdem besitzen, oinige anaigetiaehe und antipyreUisc-he Wirksamkeit und es hat sich gezeigt, daß einige auch anti-· mikrobiologische Wirksamkeit besitzen» Die Verbindungen sind ebenfalls im allgemeinen als Herbicide geeignet»

Die entzündungshemmende V/irkung kann einfach gezeigt wer-aei-i durch csntersuchujigen, die da au beotiumt sind, die ^ähi^keit di.esex· Verbindungen örtlichen Öden-en enijtegenauv/ir-koiij die charakteristisch sind für eine entzündliche Reaktion (Sattenfuß-Ö&emtest) λΐη,ά den Eintritt einer erytheiBen Manifestation dei? Entaündung zu verhinoex-ii ( Erytheni-Test) zu untersuchen.

Wichtige- Veröffentlichungen über den Kattenfuß-ödestost sind: ■ , ■

1. Ädnoükievicz. et al, Canad. J. Biochom. Physio, 33:532,;"

Selye, Brit. Med. J. 2:1129, ,1949 und

Winter, Proc. Soc. Exper..Bipl. Med. 111: 1962.

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führende Veröffentlichungen für den Meerschweinchen-Erythemtest sind:

1. Wilhelmi, Schweiz. Hed. V/schr. 79:557, 1949

und
2* Winder et al, Arch. Int. Pharaacodyn 116:261, 1958..

Anaigetische Wirksamkeit wurde beobachtet bei Standard-CPestver fahren, wie dem Phenylchinon-KrüüBiuiigetest und dem Ranöall-SelittQ-iDest. lint zündmisßherara ende Wirkung kann auch Doch-gcwiesen v/erden durcxh bekannte Untersuchungen, wie dem Baumwolllaicr.granulom (cotton pellet granulorAa) und dem UaterntütEungarthritifi-Test (adjuvant arthritis test).

Die Verbiiiaimgen v/erden vorsugsv;eise oral als entzüaö:oiiQ^cj~ heinsende Kittel Areratireicüit, aber:' andere "bekannte Ycirabx-cicliimssartori sind ebcniallc möglich, z.B. derivatoliucor,al (sä.B» c?ea^'-sl₅ rectr.l u.a.) und parenteral, z.B. durch subcutojAG Injektion, iriti^Tiruskuläre Injektion, intravenöse Iiijchtiop u.a. Aucli eine okular© Verabreichiir-g ist möglich. Die Dosen liegen iia allgemeinen im Bereich, von ungefähr 1 biß 5^0 mg/kg Körep er gewicht des behandelten »Säugetiers bzw.. 1-IcnäcL.eiij obwohl orale Dosen üblicherweise nicht über 1OG'Hg/kg und Injoktionsdosen üblicherweise nicht über 50 M&/kg liegen. Geeignete Formen sur oralen Verabraichun^ irafcGseiL Flücßigkeiten (wie 4%igG Acacia-Suspension), Tabletten, (clie 2..B. wasserfreie Lactose, laikrokicistalline Cellulose, modifizierte Stärke, Galciurastearat un.d Talkum sov/ie andere übliche Zusätze zusammen mit'der aktiven entaüadii.O;i"öhci3iaendcii Substanz enthalten können) tad Kapseln.

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Geeignete Träger für die örtliche Anwendung sind Cremes, Gele, Bänder u.a. Flüssige Zubereitungen, wie Lösungen oder Suspensionen der aktiven Bestandteile in inerten Trägern sind zur Injektion geeignet.

Aufgrund ihrer entzündungshemmenden Wirksamkeit besonders bevorzugte Verbindungen sind:

4—Nitro-2-ph.enoxychl orinetliansulf onanilid, 4-Nitro-2-phenoxymetlicuisulf onanilid, 2- (4— Chlorphenole;/) -4~nitrof luorraethansulf onanilid, " 4—Nitr o-2-phcno3cyf luonaethansuli' onanil id, lJ-Methyl--4~nitro~2-pheiiO23inethansiilf onanilid, H~Äthyl-4-rii tr o~ 2-phenoxyme thajn.su If onanilid, ^Kitro^-phenoxyä thanc4ulfonari.il id, 2- (4-Chlorphenoxy)—ίμ-nitrochlormethansulf onanilid, lT-Methyl-2~(4-.chlorphenoxy)-4-nitrofluo:ojuethansulfonanilid, N-Metijyl-4-nitro-2-phenoxyäthansulf onanilid, li-Acetyl-4-nitro-2-phenozyinethansulf onanilid und die pharmazeutisch geeigneten.Salze dieser Verbindungen.

Die als bevorzugt bezeichneten'erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an Tieren in ein oder mehreren Versuchen untersucht, um ihre entzündungsheramende Wirkung zu bestimmen. Alle die bevox^zugten Verbindungen wurden in dem Carrageenin-Eattenfuß-Ödemtest untersucht und es zeigte sich in ein odcD? mehreren Wiederholungsversuchen, daß sie in Dosen von 25 mg pro kg oder weniger wirksam waren. Die meisten dieser Vex-bindtingen besitzen ein therapeutisches Verhältnis (ED,₅/LD^₀ = T.R.) von 5 oder darüber.

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Piir einige Verbindungen wurde jdie LD₁-Q genau bestimmt, während sie für andere Vei'bindtingen nur abgeschätzt wurde.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Dabei sind die angegebenen Schmelzpunkte nicht korrigiert und der Druck ist in mmHg angegeben.

Beispiel 1 betrifft die Herstellung einer Verbindung der Forrnel I nach dem "Verfahren A.

B..e. J₁S P₁J e 1 Λ

10,5 g (0,046 Mol) ~5-^itro-2-pheno:xyanilin wurden in 1C0 CH⁵ Pyridin gelöst und 5,22 g (0,046 Mol) Methansulfony2.ch3.orid zugegeben und das Gemisch ungefähr 16 Stunden gerührt«, Das Gemisch wurde unter Kühlen in konzentrierte Salzsäure gegossen und das feste Produkt abf i.ltriert. lisch, 2raaligem Umkristallisieren aus iithanol und Behandlung mit Aktivkohle wurde das Produkt 2~phoiiOxymethaii,'3ulfon&.nilId als leicht lohfarbener gewonnen. Pp. 107,5 bis 108,5°ö.

Beroclinet für C₁₅H₁₂If₂O₅S: 50,6 3,9 9,1

Gefilden - : 50,6 4,1 9,0

2 betrifft die Herstellung einer Verbindung der Formel I nach dem Verfahren B.

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Beispiel 2

Eine Lösung von Kaliumhydroxid (Molverhältnis 4:1), 2-Brom-4-nitromethansulfonanilid, Phenol (äquimolarxtfie Anilid), Pyridin (5 cm VmHoI) und Benzol (10 cm VmMoI) wurde gerührt und erhitzt, wobei das Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Falle entfernt vnirde. Nachdem alles Benzol abdestilliert war, vnirde weiteres Pyridin zugegeben und das Gemisch in einem Bad auf 15O°C erhitzt* Eine kleine Menge Kupfer~I~chlorid wurde zugegeben und mehrere Stunden weiter erhitzt. Das Gemisch wurde in V/asser gegossen, mit Aktivkohle behandelt und angesäuert. Die organische »Schicht wurde abgetrennt und das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Beim Umkristallisieren erhielt man 4-Mtre.-2-phenoxymebhansulfonanilid, Fp. 143 bis 144°C.

Beispiel 3 bezieht sich auf die Herstellung einer Ver bindung der Formel I durch Nitrierung von gegebenenfalls substituierten 2-Phenos'yalkan- oder (Monohalogen)alkansulfonaniliden.

B e i s ρ i β 1

17j3 δ (O₅675 Mol) 2-Phenoxynethansulfonanilid wurden in 175 cm^ Eisessig unter Erwärmen gelöst. Das Gemisch wurde gerührt und es wurden 5,92 g (0,0675 Mol) 70%ige Salpetersäure innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Das Gemisch wurde einige Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, in Wasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Das Produkt 4-Nitro-2-phenoxymethansulfonanilid war ein heller lohfarbener Feststoff, Fp. 143 bis 144,5°C nach Um-^v

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	%Η	9,1
50,6	3,9	9,1
50,6	3,8

kristallisieren aus Äthanol.

Analyse? Berechnet für

Gefunden

Die folgenden Verbindungen wurden ebenfalls-nach dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt.

2-(4-Chlorphenoxy)-4-nitrofluormethansulfonanilid, Fp. 137 bis 138,5°C.

4-Nitro-2-pheno xyfluormethansulfonanilid, Pp. 104 bis 105°0.

2-(4-Chlorphen'o:cy)-^zi—nitrochlormethansulfonanilid, Sp. 143 bis 149,5°C.

5-Chlor-2- (2,4-dichlorphenoxy)-4-nitro-methaiisulf onanilid, Ip. 163 bis 165°C.

5-Chlor-4-nitro-2-phcno:xymethansulf onanilid, ip. 137 bis 139°O.

4,6-Dinitro~2-phenoxymethansulfonanilid, . 149 bis ⁰

Das Beispiel 4 bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der X, I oder 2 eine Arainogruppe ist durch Reduktion der entsprechenden Hitroverbindung.

- 20 309884/1456

INSPECTED

2333343

B e i s ρ i e 1

2-(4-0hlorplienoxy)-4-nitrojnethansulfonanilid in Äthanol wurde mit Hilfe von Palladium auf Kohle bei einem Druck von ungefähr 3,16 kg/cm² reduziert. Nach vollständiger Wasserstoffaufnähme wurde das Gemisch filtriert, das Filtrat im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft, der sublimiert wurde, wobei man 4—Amino-2"(4-chlorpheiioxy)methansulfonanilid, Fp. 160 bis 164°O, als weißen Feststoff erhielt.

Die folgenden Yerbindungen wurden hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 4 oder es wurde wahlweise Raney-Niekel als Reduktionskatalyeator verwendet, was im allgemeinen bevorzugt ist..

4-AEino-2~pheno>:ychl oriae thanaulf onanilid, isoliert als Hydrochlorid, Fp.>95°ö (Zers.),

4~Amino-2~phenoxymethansulionanilid₅ Fp. 161 bis ·δ2_;3^ο0.

4-Acaino~2- · (4-iaGthyli3heno3^^r)jaethansulf onanilid, isoliert als SJriäthylaiimoniuniKalz, I¹P. Ί·£3 bi.? 1;J3

Fp. 140,5 bis 142⁰C.

4-ilmino-2- (chlorphen oxy ) chlorinethansuli'cnaniiid Fp. 118 bis 119,5°O.

4~Amino-2-pl]GIiOJQ-'f Fp. 126 bis 127,5°0.

30998A/U63 ORIGINAL !WSPECTED

233 3 5

5-Ainino-2-phenoxyBiethansulfonanilid, isoliert als Hydro chi orid, Ip. 185 Ms 205°C.

4~itrnino-5-chlor-2- (2,4-dichlorph.enoxy)]nethansulfonanilid, Fp. 165,5 Ms 167,5°C

4-iuriirj-O~5-chlor-2-phGnoxymethansulfonanilid, isoliert als Hydrochlorid, Fp. 16O⁰C (Zers.).

N-Me l;hyl-^-aiairLO~2-phenoxyiaethansulf onanilid, isoliert als Hydrochlorid, Fp. 90°G (Zers.).

B e i s ρ i e 1 J?

Lac; Natriumsalz von 5~Ainino-2-phenoxymethansulfonanilid ViU rdo MiagGGetzt mit Äthyl chi orformiat in Aceton, v;obei ηωχ in guteri Ausbeuten 5-C'ithoxycarbauoyl)-2--phenox7~ Lic thanculf onanilid erhielt.

5--Ai.\ino -2-phenoxyracthcUasulf onanilid vrurde nmgG£*etzt -".t i'ormaldehyd vind Araeisonsäure nach der bekannten Eschwcilor-Olari: v. -Heakt ion, υ ο bei man 5- (N, N-Diuethyl anino )~2-aii'mlfonanilid erhielt.

i j; JL

I:..,'ι·.--. 5-ALaino-2-phc-noxymethansulfonaiiilid wurde in i/o];/.ijjyläther tielöot und überschüssiges Triethylamin ;-/^c /.oben. Das Gen/.; sch wurde 6 Stund-n bei Ha um temperatur [■-r\ .;ΐ, die Lösung filtriert und da::. Salz durch Entfernung

ORIGINAL INSPECTED

233- -43

der flüchtigen Bestandteile in Vakuum isoliert. Man erhielt i¹2"iätiiylammoniuiü-5-ainino-2"phenoxym.ethajisulfonanilid.

B e i s ρ i β 1 8

4-liitro-2-phenoxyjnethansul£onanilid wurde 6 Stunden mit Natriumcarbonat; in Aceton gerührt, dann vmrde Met;i:-I-jodj.d zugegeben und das Gemisch',ungefähr 16 Stund-^ £;erührt;. Das Ctemisch wurde filtriert, is Vakuum ei^be'lsjapft und der Rückstand mit Di chi ο χ-κ. ο than und Uasser v^r-rührt« Die iUchlor-Li-thar.ifraktion vjui-ct« abgetrennt, über Hagnosiumsuliat getrocknet, filtriert; und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand vrurde zveim&l ans einem Be:-:?;: :.-«Ilexai Gemisch untei Behandlung mit j\^;:t:Lvku2ile uukriBt&'*^.1 ^isrt, Kan oi'iiicli einen Feststoff vtn 17-Πβ'-;ώ,.Λΐ~-ϊ—nitrc· ·■'-.- i- ^ücor nMiilid, JTp. 92 "bis 9^⁰G

Irie rOlgenöe; Ve:'bin dung en wuiaeii. nauü aus νβΐ'Γα:.".ι~:·:. iü^ Beit-· IeIs 0 Lerge-stellt:

Η -lit -.;]iyl-4. C- air.:! tro- ^-piieiiO^ijethan^iiIi' ip. 135. "bis 'ί;·?°α.

1« -Hc thyl~4-nit:ro-2- (pheno^y )ü thanculf orian ilid _$ tfp. 77,5 bis 79,i3°C.

K-iithyl-4~nitro~2-phenoxymethanaulf onanilid,

N-(n-Butyi)-4-ni
Fp. 82 Με &*°ü.

233.^643

B e i s pie! 2.

Natrium-²!-- nitro-2-phenoxymethansulfonanilid wurde umgesetzt mit. eine.r äquiinolaren Menge von Cyanbromid in Aceton durch Rühren bei Raumtemperatur überliacht. Das Gemisch wurde filtriert, das Pil trat im Vakuum zur Trockene eingedampft und inan erhielt ein Produkt, das mit Wasser gewaschen und dann getrocknet wurde. -Es war E-Gy aiio·--'! —iiitro~2~-phenoxyme thansu If oiianilid.

ρ ο ■; ο τι i e 1 Ί0

Katx^>iun~^-niti^%o-2-phenoxyiaethaneulf onanilid wurde umgesetzt mit einer äquimolaren Mense Methansulfonylchlorid in Ιϊ,Ιί-Dimethylforiuamid durch Rühren über Nacht und das Genisch wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Der RüclruU'jTid vnirde' gründlich mit V/asser gewaschen. Man e.vhiol.1; 1;—llethyl Gulfonyl»^/4-nitro~2-phenoxymethonsulfonid, 3·ρ. 161 Ms 165°O.

IL J?? ^ri JiA SL J-H

-Uatrivi,:■----Ί—nitro-^-ijVicnoxymethanoulfonanilid wurde umgecetat ir:tt Ghloriormiab in Aceton durch Rühren über liaclit. 1-:äs Geinicch wir de filtriert, das Filtrat im Vakuum oin^edaöp.i't; und der Rückstand mit DichlormetLan extrahiert« Die Aus/iügc vairdeii über HagneeauE.sulfat getroclcnet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man das gewünschte j/rodukt K-Äthoxycarbonyl— ¹\—nitro-2-phenoxyjuethc).n::-ulfonanilld erhielt.

- 24- -

309884/U56 ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 12

Natrium-4-nitro-2-phenoxyffi.ethansulfonanilid·wurde umgesetzt mit Acetylchloridin Dichlormethan durch rückfließendes Sieden über ITacht. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand gründlich mit Wasser gewaschen. Hach dem Umkristallisieren aus einem Benz.ol-Petroläther-Gemisch erhielt man N-Acetyl-4-nitro-2~phenoxy-methansulfonanilid, Fp. 139 bis 140,5⁰G.

Beispiel 13

Natriuri5-4"nitro~2-phenoxyjn.ethansulfonanilid wurde umgesetzt Eilt einem leichten Überschuß von FluormethanGulfonylchlorid in Dimethylformamid durch Rühren über Nacht. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde gründlich mit Wasser gewaschen.. Hau erhielt N-Fluoriaethansulfonyl-4-nitro-2-plieno3^yinethansulfonsnilid.

Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-Ni tro·-2-(phenoxy) äthanculfonaniiid, Fp. 113 bis 115°0.

5-Methoxy-4-nitro-2-phenoxymethansulfonanilid., Fp. 150 bis 152,5°C.

2,4-Dinitro-6-( phenoxy )ä thansulf oiianil id, Fp. 108,5 bis 110,5⁰G.

3 0 9884/U56

2-(4-Metho3cyphenoxy)-4-nitromethansulfonanilid, Pp. 125 bis 127°C.

2-(4»Methylthiophenoxy)-4-nitromethansulf onanilid 2-(4-Acetylphenoxy)-4—nitromethansulfonanilid 2- (4-N, N-Dimethylaininophenoxy)-4-nitroiaethar.i.sulf onanilid 2- (4-Hi trophenoxy) -^-niti^oine than sul f onanilid.

Die in der folgenden Tabelle angegebenen Produkte wurden aus anderen erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt.

TABELLE:

- 26 309884/1456

2333343

Ausftangsmaterial

2-(4-Methylthio)-4-nitromethansulfon- anilid

2-(4-Methylthio)-4 nitromethansulfonanilid

2-(4-Nitrophenoxy) · 5-nitromethansulfonanilid

4-Amino-2-(4-amino-

phenoxy)methansulfonanilid

2-(4-Hetlioxyphenoxy) -4-ni tromethansulfonanilid

5-Amino-2- (4~a!imiophenoxsr^in

fonanilid

- 26 -

Synthetisches Verfahren Produkt

Oxidation rait Wasserstoffperoxid

Oxidation mit über schüssigem Wasserstoffperoxid

Reduktion mit Eaney-Kickel

Eschweiler-Clarke-Eeakti on

Wasserstoffjodid-Spaitung

Reaktion mit Esaigsäureaiihydrid

5-Amino-2-(4-aiaino- Reaktion mit phenoxy)iae bhansul- Äthylchlorf ormiat fonanilid

2-(4-iDrifluorinethyl- Nitrierung

phenoxy)-methansulfonanilid

4-Amino-2-phenoxy- Reaktion mit iithylmethansulfonanilid chlorformiat 2-(4-Methylsulfinylphenoxy)-4-nit romethansul f oilanil id

2-(4-Methylsulfonylphenoxy)-4-nitromethan~ sulfonanilid

5-Araino-2- (4

methansulfonanilid

4- (N, K-Uiia ethylamino ) -4- (J:i, i<dimethylaminophenoxy)methansulfonanilid

2- (4--Eydroxyphenoxy)-4-nitrO methansulfonanilid

(4-ac e t aiaido-

phenoxy)-3fleth

sulfonanilid

57/aPi oyl 2-(4~äthoxycarbaaa oyl-pheixoxy)riethaiisulfonarsilid

4-Nitro-2-(4-tri»

f luo rm e t byl -

phenoxy)-

m e t han sulfon-

anilid

4-lthoxycarbanoyl

2-pheno2q^rmet}

sulfonanilid

309884/U56

OR!GiN!AL INSPE

2333-343

B e i s p 3-.,„fLjl· lit

Zu einer eisgekühlten Lösung von 5,0 g (19 mMol) 2-Phenoxymethansulfonanilid in 40 cm^ Trifluoressigsäure wurde eine Lösung von 1,3g (19 mMol) Natriumnitrit in 10, cnr V/asser zugetropft. Nach einstündigem Rühren vrarde das Gemisch in V/asser gegossen und mit Dich"! ormethan extrahiert. Die Auszüge wurden, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der entstehende Peststoff wurde dreimal aus einem Dichloräthan/Hexan-Gemisch umkristallisiert. Man erhielt 3»5 S (60 ^c/o) 4~Nitro-2-phenoxyraetb.anGulfonani.lid, Fp. W- Ms W°C.

Zu einer" Lösung von 1,685 kg (8,9 Hol) 2-Phenoxyanilin. in 1,65 1 Pyx^idin bei einer Temperatur von 85°0 vmrden nach ur>d nach 1,02 kg (8,9 Hol) Hothansulfonyichlorid imiorliglb von 3 »Stunden zugegeben. Das Gemisch wurde eine vextraT-! Stunde unter Eübx-e-n ürh.it?-t, dann in ein Gemisch vop 6 1 Ri.ο und 3 1 konzentrierter Salssä'dre gegosBea. Das i'GutG Produkt irarde abfiltriert, mit 10biger Salzsäure und anroclilielicn-i mit V/assei¹ geviacohen. Das rohe Produkt 2--}?herio_-r_t'/jrietharisulfoi.rauilid (2,33 kg, 85 %·, I⁷P- 110 bis 117 0) vjixrdo aus eiiiej.i Äthanol/l/aBüer-Gemisch urakrißtallisiert, wobei man ein Produkt größerer Reinheit erliit:lt, JiVi. 118,5 bis 120⁰C. ■

Ά JL Ji_iLJL.i-_S. J-„ Jl§_

Zu einer eiskalten Lösung von 1,0 g (0,011 Mol) Distick-

- 28 -

309884/ U56 ORIGINAL INSPECTED

Claims

2 3 3 ? 3 4 3 ■

stofftetroxid in 50 citr Chloroform wurden 1,0 g (0,0038 Hol) 2~Phenoxymethansulfonanilid gegeben. Nach 15minütigera Rühren wurde das Genisch unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus wäßrigeil Äthanol uinkristallisiert. -Man. erhielt 0,77 g ²!-Hitro-2-pheno3qyiaethansulfonanilid, Pp. 146 bis 148⁰Cj Ausbeute 66 %.

B e i spiel .17

Zu 20 CSi^ eiskalter konzentrierter »Salpetersäure wurden 2,0 g (7,6 rnHol) 2~Pherj.ox-yti'.ethan:^:jtil.fonan.ilid gegeben und das Gemisch 20 Hinuten gerührt. Das Gemisch vnirde zu 100 CBr V/asser gegeben und das Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Bein Umkristallisieren aus Äthanol erhiei*c laan 1,7 G (73 /<0 4-lTdtro~2-pho.r!.o>ryG3etb3n-" sulfonanilid,-Pp, 143 bis 146⁰C.

13,16 ρ (0,050 Hol) 2~Phe:aoxyrD.ethansulfonanilid und 250 CET Es£äigsäuröaiih3^rx-id wurden auf 100 C trhitst ur-.d ²I-j5 g (0,05 Mol) Salpetersäure innerhalb von einer halben Stunde vAigetropit. Das Gemisch wurde über Kaclit auf ungefäluc· 90°C gehalten, d£iim abgekühH; und in V/asser gegossen. Das feste Produkt wurde abfiltrier-t und getrocknet. Man erhielt 13,5 g (87 %) 2-l'J'!.enoxy~4-nitrojaethansulfonanilid.

B_e.i_s j> i e 1 \ 19

Zu einer eiskalten Lösung von 2,0 g (7,6 niMol) 2-Phonox^-

- Γ9 309884/1456

ORiGiNAL IMSPECTED

2333143

■- 29 -

-A.

inethansulf onanilid in 30 cm- Trifluoressigsäure wurde eine Lösung von 0,66 g (7-7 inMol) Natriumnitrat in 3 car V/assör getropft. Das Gemisch wurde auf ungefähr 2.5°0 erwärmt und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert; men erhielt 2,0 g (86 %) 4~lTitro--2-pheno:}ryinethansulf onanilid, Pp. 144 bis '147⁰C.

B e χ β ρ i e 1 20

Zu einer Lösung von 2,0 g (7>6 rallol) 2~Phenoxynethansuli'ojianilid in 20 ca^ Dichlorätaylen, enthaltend 0,5 g Eisen-IIX-chlorid \rarde 20 Hinuten lang Nitro^ylchlorid geleiteb* Dao Gc-nisch tv-ax'de in Wacser gegossr.D und liiit Dichloräthaa extrahiert. Dio Auszüge mirden untei^f Vakuum einfjedaiiipft, wobei ja an einen dunklen, öligen Peststoff erhielt. Beim r-weimaligem Uißkristallisiorcm erhiel!" aan in 25%ige:c Ausbeute ¹I-riitro-2-phenoxy- ^riiiid, Fp. 141 bis Vo⁰G.

PATENTANSPRÜCHE;

309884 /.U 5 6 ORIGINAL INSPECTED

I)K. JXU. ί·\ WtTKSTJIOI-H' 2 3 3 3 b 4 0 Vj _:,i ,. χοιί j ·.; ;,.,

l)ii.K.v.l'i;cilMAIfN " scjnvi:iOi-:iJSTT<.\ssK i:

I)H. IACi. IVIKKJI H KKS ' ""'""'" ^{(0SI ]}> ^(ii!""^r>1

¹ * TKI.Kfi'HAMM K I

I¹HuTIiCTI¹ATKXT Μ (¹XCiIKN

ΊΑ-43 268

P A₁T E„IT Q? A N S P R Ü 0 H E

Substituierte Sulfonaraidodipheüyläther der allgemeinen i'oxael·

Z-f I j -Z>

X] (D

in der R eine Alkyl- oder Monchalog^nalkylgruppe :i.et,die 1 ode 2 Kohlenstoffatom*? enthält, R ein V/asserstoffatom, eine Cyano-, Alkyl-, Alkyl sulfonyl-, ilalogenalkylsulfoiiylgruppe, ein Kation oder eine Gruppe der JFoiciel

η
G-A-R¹ ,

in der R eine Alkylgruppe und A ein Sauerotoffatorr· oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist, X ein Wasserstoff-» oder Halogenaton, eine Alkoxy-, Alkyl-, Acetamido-, Nitro-,

30988A/U56

Amino-, Alkoxycarbamoyl- oder Dialkylaminogruppe, Y ein Wasserstoffatom, eine Nitro-, Amino-, Alkoxycarbamoyl- oder Dialkylaminogruppe "bedeutet, vorausgesetzt, daß eine der Gruppen X oder Y eine Nitro-, Amino-, Alkoxycarbamoyl- oder Di alkyl aminogruppe ist, Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitrogruppen, Z¹ ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkanamido-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Dialkylaiaino-, Alkoxycarbamoyl-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkanoyl- oder Alkylsulfinylgruppe und η 0 "bis 2 (0, 1 oder 2) "bedeutet, vorausgesetzt, daß die einzelnen aliphatischen Gruppen, die auftreten bei den Resten R^, Ii, X, Y und Z' jeweils 1 biß 4 KohlenstoffatSK€> enthalten.

2) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet , daß R ein Wasserstoffatom, ein Kation oder eine Alkyl gruivpe ist»

5) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 2, dadurch g e k e η η ξ e i c h η e t , daß R eine Alkyl- oder Monohalogenalkylgruppe ist.

4) Verbinaimg e3i nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß R_x eine Hethyl-, I¹IuOr methyl- oder ChI ο r-m ethyl gruppe ist.

5) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß Y eine Nitrogruppe ist.

6) Verbindungen nach Aiisprxicb Λ bis 5, dadurch ge -

— 309884/U56

2333043

kennzeichnet , daß X eine Aminogruppe ist. ■

7) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet , daß R. eine Methyl-, Fluormethyl-, Chlormethyl- oder A'thylgruppe, E ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Kation, X ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Amino-, Nitro-, Dimethylamine-, Äthoxycarbamoyl- oder eine Acetamidogruirpe, X ein Wasserstoff atom oder eine Nitrogruppe ist, vorausgesetzt daß, wenn X ein Wasserstoffatom ist, X eine Amino-, Dimethylamino- oder A'thoxycarbamoylgruppe ist, Z ein Chlor- oder Wasserstoffatom bedeutet, Z¹ sich in ortho- und/oder para-Stellung zu dem Diphenyläthersauerstoff befindet und ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Hethylgruppe ist und η 0 bis 2 bedeutet.

8) Verbindungen nach Anspruch 7» dadurch g e Ic e η η zeichnet , daß X ein Wasserstoffatom und X eine Stickstoffgruppe bedeutet.

9) Verbindungen nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet , daß E eine Methylgruppe ist.

10) 4-Nitro~2-phenox3^rmethansulfonanilid.

11) 4-lTitro-2-phenoxyf luorraethansulf onanilid.

12) 2- (4-0hlorphenoxy)-4-nitrof luoriiiethansulf onanilid.

13) 4-Ni tr ο - 2-pheno >:ych 1 oa^ai e thansulf onani lid.

— /j. — 30988A/U56

OR!G!NAL INSPECTED

2333-43

— 4· _

14·) N-Methyl-4-nitro~2-ph.enoxy-methaia.sulfonanilid.

15) li-Äthyl-:²!—nitro-2-phenoxymethansulfonanilid.

30988A/U56

ORIGINAL INSPECTED

?333:43

- 5 -Vl

16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 15 wobei R eine Alkyl- oder Mo η ohalogenalkylgruppe ist, die 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, R ein Wasserstoffatom, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxy-, Alkyl, Acetamido-, Nitro-, Alkoxycarbamoyl- oder Dialkylaminogruppe, Y ein Wasserstoffatom, eine Nitro-, Alkoxycarbamoyl- oder Dialkylaminogruppe bedeutet, vorausgesetzt, daß eine der Gruppen X oder Y eine Nitro-, Alkoxycarbamoyl- oder Pialkylaminosruppe ist, Z ein Wasserstoff- oder

oder eine Nitrogruppe
Halogenatom, Z' ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Alkanamido-, Halogenalkyl-, Dialkylamino-, Alkoxycarbamoyl-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkanoyl- oder Alkylsulfinylgruppe und η O bis 2 bedeutet, vorausgesetzt, daß die einzelnen aliphatischen Gruppen, die auftreten bei den Resten R„, X,Y und Z'jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel.

R_xSO₂Q

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und Q ein Fluor- oder Chloratom ist umsetzt mit einem Arylamin der Formel

in der X, Y, Z, Z¹ und η die oben angegebene Bedeutung haben, oder B) eine Verbindung der Formel

R_xSO₂NTi

- 6 30988A/U56

ORIGINAL f? -SPECTED

in der R , X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und D ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, vorausgesetzt, daß wenn D ein Cloratom ist X eine aktivierende Gruppe sein muß, umsetzt mit einer Verbindung der Formel

in der M ein Alkali- oder Kupferatom ist und Z¹ die oben genannte Bedeutung hat, vorausgesetzt, daJ3 wenn Z oder Z¹ ein Halogenatom ist, dieses ein niedrigeres Atomgewicht hat als D, und gegebenenfalls C) das nach A) oder B) erhaltene Produkt umsetzt mit einer Base und gegebenenfalls D) das nach C) erhaltene Produkt ein entsprechendes Kation, wieiiin Natrium- oder Kaliumion umsetzt mit einem niederen Alkylhalogenid ©der Dialkylsulfat.

17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R und X je ein Wasserstoffatom, Y eine Nitrogruppe, Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom, Z¹ ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkanoyl- oder Alkylsulfinylgruppe und η 0 bis 2 bedeutet, vorausgesetzt, daß die einzelnen aliphatischen Gruppen, die auftreten bei der Gruppe Z¹ nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

R_xSO₂NH

Z U.

._ Z

*und R„die oben angegebene Bedeutung hat

309884/U56

behandelt mit mindestens 1 Äquivalent Nitrierungnmittel

18. Entzündungshemmendes Mittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 15.

62V

309884/ 1456