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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Piperazinen der allgemeinen Formel
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in der
A einen Benzolring oder einen heterocyclischen Ring mit 5,6 oder 7 Kettengliedern, der eine oder zwei Doppelbindungen und ein oder zwei Heteroatome, wie Sauerstoffatome und/oder
Schwefelatome enthält, so dass die Gruppe der Formel
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eine Naphthylgruppe, eine Benzo [b] furanylgruppe, eine Benzo [b] thienylgruppe, eine Benzo-
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oder eine AS-Thioohromenylgruppe darstellt,
X ein Stickstoffatom und gleichzeitig Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder
X ein Schwefelatom, eine Iminogruppe (NH) oder eine Methyliminogruppe (N-CH3) und gleich- zeitig Y ein Stickstoffatom und
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgrup- pe,
die gegebenenfalls mit Halogenatomen oder Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten, sowie deren Additionssalzen mit verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) von besonderem Interesse, in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Schwefelatom, Y ein Stickstoffatom und R ein Wasserstoffatom bedeuten.
Von diesen letzteren Verbindungen sind besonders bevorzugt die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der X, Y und R die in dem vorhergehenden Absatz angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe der Formel
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eine Benzo [b] furanylgruppe, eine Benzodioxolylgruppe, eine Benzodioxanylgruppe oder eine Cumaranylgruppe darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mischung aus einem Aldehyd der folgenden allgemeinen Formel
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in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel
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in der X, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter einem Wasserstoffdruck zwi- schen 5 und 7 bar, in Gegenwart einer geringen Menge Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator in einem schwachpolaren, aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthylacetat, einer alkylierenden Reduktion unterwirft.
Die vorteilhafteste Methode der Durchführung dieser Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, eine im wesentlichen äquimolare Mischung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III), die in Äthylacetat gelöst sind, in Gegenwart einer solchen Menge Palladium-auf-Kohlenstoff, dass das Gewicht des vorhandenen Palladiums 0, 15 bis 0,2% des Gesamtgewichts der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formeln (II) und (III) beträgt, bei einer Temperatur zwischen 50 und 80 WC bei einem Druck von 5 bis 7 bar zu hydrieren.
Die bei diesem Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind an sich bekannte Produkte, die man mit Hilfe üblicher Methoden herstellen kann, die in der Literatur zur Herstellung analoger Verbindungen beschrieben sind, wie es auch in den folgenden Beispielen erläutert werden wird.
Die Derivate der allgemeinen Formel (I) sind schwache Basen, die mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden können. Als Säuren kann man zur Bildung ihrer Salze beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Isäthionsäure, nennen.
Die Erfindung schliesst daher auch ein Verfahren zur Herstellung der Säureadditionssalze der Derivate der allgemeinen Formel (I) und insbesondere die physiologisch verträglichen Salze ein.
Die Derivate der allgemeinen Formel (I) können mit Hilfe physikalischer Methoden, beispielsweise durch Destillation, Kristallisation oder Chromatographie, oder unter Anwendung an sich bekannter chemischer Methoden, beispielsweise der Bildung von Additionssalzen und deren Kristallisation und Zersetzung mit alkalischen Mitteln gereinigt werden. Die Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere antihypertensive Eigenschaften, periphere gefässerweiternde Eigenschaften, doparninergische Agonistenwirkungen und eine anti-Parkinsonwirkung. Sie können demzufolge als Arzneimittel und insbesondere zur Behandlung der Hypertension, von peripheren Herzgefässstörungen und der Parkinson'schen Krankheit verwendet werden.
Ihre Toxizität ist gering, da ihr an der Maus bei intraperitonealer Verabreichung bestimmter DL-Wert oberhalb 200 mg/kg liegt.
Die neurologischen Wirkungen dieser Verbindungen wurden über die Änderungen des Verhaltens von Ratten und Mäusen hinsichtlich der Stereotypie, der Motorik und ihrer Erregungszustände untersucht.
Bei der Maus beträgt die mittlere wirksame Dosis etwa 50 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung. Bei dieser Dosis beobachtet man eine Verminderung der Motorik und des Tonus.
Die Bestimmung der Reizzustände oder von Stereotypien wurde nach der Methode von Quinton und Halliwell [Nature 200, Nr. 4902 (1963) 178] durchgeführt. Die während 3 h kumulierten Bewertungsziffern erreichen bis zu 246 bei einer Behandlungsdosis von 40 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und bis zu 261 bei einer Behandlungsdosis von 80 mg/kg i. p.
Anderseits beobachtet man eine dauerhafte Erhöhung des Durchsatzes der Oberschenkelgefässe, die bis zu 40% erreichen kann, wenn man die erfindungsgemässen Verbindungen auf intravenösem Wege in Dosierungen von 0, 5 bis 2 mg/kg an Hunde verabreicht.
Es können daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Mischung oder Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff, wie beispielsweise destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Äthylcellulose oder Kakaobutter, enthalten, hergestellt werden.
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Die erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen beispielsweise in Form von Tabletten, Dragées, Gelkügelchen, Suppositorien und injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vor und können auf oralem, rectalem oder parenteralem Wege ein-bis fünfmal täglich in Dosierungen von 30 bis 100 mg verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden in Kapillarröhrchen bestimmt.
Beispiel 1 : l-Piperonyl-4- (l, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-piperazin
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Man hydriert eine Lösung von 15 g (0, 1 Mol) 3, 4-Methylendioxy-benzaldehyd und 24, 3 g (0, 1 Mol) 1- (1, 3, 4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin in 150 ml Äthylacetat unter einem Wasserstoffdruck von 5 bis 7 bar in Gegenwart von 2 bis 5 g Palladium-auf-Kohlenstoff, das 10% Palladium enthält, bei einer Temperatur von 50oC. Nach Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
Man erhält 27 g eines kristallinen Rückstands, der nach der Umkristallisation aus 150 ml Äthanol 17 g I-Piperonyl-4- (I, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -piperazin liefert, das bei 112 C schmilzt.
Ausbeute : 55, 9%.
Beispiele 2 bis 19 : Nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweisen bereitet man die folgenden Derivate :
2. 1- (2-Naphthyl-methyl) -4- (1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -piperazin Fp. 110 bis 112 C (Äthanol), erhält man ausgehend von : ss-Naphthaldehyd und 1- (1, 3, 4-Thiadiazol-2-yl) -piperazin.
3. l- (3, 4-Äthylendioxy-benzyl)-4- (l, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-piperazin, Fp. 116 bis 1170C (Ätha- nol), erhält man ausgehend von : 3, 4-Äthylendioxy-benzaldehyd [s. Tomita, Chemical Abstracts 51 (1957) 14 728] und 1- (1, 3, 4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin.
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erhält man ausgehend von :
Cumaran-5-aldehyd [den man nach der Verfahrensweise von Baddeley und Coll., Soc.
(1956) 2458 erhält] und 1- (1, 3, 4-Thiadiazol-2-yl) -piperazin.
5. 1-[5-Cumaranyl-methyl)-4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin, Fp. 116 bis 1180C (Äthanol), erhält man ausgehend von :
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3, 4-thiadiazol-2-yl) -piperazin.1360C (Äthanol), erhält man ausgehend von : Benzo [b] thienyl-5-aldehyd (s. die CH-PS Nr. 442353) und 1- (5-Methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)- - piperazin.
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Benzo [b] furanyl-5-aldehyd {s. Glodenberg et Coll. [Chim. Therap. 1 (1966) 221]} und 1- (1, 3, 4-Thiadiazol-2-yl) -piperazin.
11. 1-Piperonyl-4- (1, 2, 4-triazol-3-yI) -piperazin erhält man ausgehend von :
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12. l- (3, 4-Äthylendioxy-benzyl)-4- (l, 2, 4-triazol-3-yl)-piperazin erhält man ausgehend von : 3, 4-Äthylendioxy-benzaldehyd und 1- (1, 2, 4-Triazol-3-yl)-piperazin.
13. 1-Piperonyl-4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-piperazin, Fp. 225 bis 227 C (Methanol), erhält man ausgehend von : 3, 4-Methylendioxy-benzaldehyd und 1-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-piperazin.
14. 1-(3,4-Äthylendioxy-benzyl)-4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-piperazin, Fp. 101 bis 102 C, erhält man ausgehend von :
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erhält man ausgehend von : 3, 4-Methylendioxy-benzaldehyd und 1-(4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-piperazin.
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