DE2758314A1 - Disubstituierte piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Disubstituierte piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2758314A1
DE2758314A1 DE19772758314 DE2758314A DE2758314A1 DE 2758314 A1 DE2758314 A1 DE 2758314A1 DE 19772758314 DE19772758314 DE 19772758314 DE 2758314 A DE2758314 A DE 2758314A DE 2758314 A1 DE2758314 A1 DE 2758314A1
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methyl
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Roger Canevari
Michel Dr Laubie
Jean-Claude Dr Med Poignant
Gilbert Regnier
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Science Union et Cie
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Description

Patentanwälte DiplMng. H. Weickmann, Dipu-Phys. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. F. A.Weιckmann, D1PL.-CHEI1. B. Huber Dr. -Ing. H. Li ska
-5* 27583H
I MÜNCHEN K. DEN If j, POSTFACH 160120 w·
MOHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 913921/22
HtM/cb Case: 77Ο7
SCIENCE UNION ET CIE.
14, Rue du VaI d'Or
9215Ο Suresnes/Frankreich
Disubstituierte Piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
»09827/0932
SCIENCE UNION ET CIE. Case: 7707
J(T -
Die Erfindung betrifft disubstituierte Piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Anwendung, das heißt diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel.
Sie betrifft insbesondere die disubstituierten Piperazine der allgemeinen Formel I
in der
A einen Benzolring oder einen heterocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Kettengliedern, der eine oder zwei Doppelbindungen und ein oder zwei Heteroatome, wie Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthält, so daß die Gruppe der Formel
eine Naphthylgruppe, eine Benzo/ß7furanylgruppe, eine Benzo-/57thienylgruppe, eine Benzodioxolylgruppe, eine Benzodioxanylgruppe, eine Benzodioxacycloheptanylgruppe, eine Cumaranylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine Ä3-Chromenylgruppe, eine Thiochromanylgruppe oder eine Δ3-ΤΜochromenylgruppe darstellt,
X ein Stickstoffatom und gleichzeitig Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder
X ein Schwefelatom, eine Iminogruppe (NH) oder eine Methyliminogruppe (N CH-) und gleichzeitig Y ein Stickstoffatom und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit Halogenatomen oder Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten, sowie
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deren Additionssalze mit verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
Aufgrund ihrer pharmakologisehen Eigenschaften sind insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel I von besonderem Interesse, in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Schwefelatom, Y ein Stickstoffatom und R ein Wasserstoff atom bedeuten.
Von diesen letzteren Verbindungen sind besonders bevorzugt die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X, Y und R die in dem vorhergehenden Absatz angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe der Formel
eine Benzo/57furanylgruppe, eine Benzodioxolylgruppe, eine Benzodioxanylgruppe oder eine Cumaranylgruppe darstellt.
Die Derivate der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen und können mit Hilfe der nachstehend angegebenen Verfahren hergestellt werden, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Die Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II
II
in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai für ein Chloratom oder ein Bromatom steht,
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_>r- 27583U
mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III
III
"17
in der X, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert; oder
ein Halogenderivat der allgemeinen Formel IV
Ha]\CJR IV
in der X, Y, R und Hai die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel ) V
in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert.
In beiden Fällen ist es vorteilhaft, die Kondensation in Lösung in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol mit hohem Siedepunkt, wie Butanol oder Pentanol, oder vorzugsweise einem aliphatischen Amid, wie Dimethylformamid, durchzuführen. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur zwischen 110 und 1400C in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure. Als Säureakzeptoren kann man beispielsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze der Kohlensäure, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Calcium-
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carbonat,und organische Basen, wie beispielsweise Dimethylamin, Pyridin oder Triethylamin, verwenden. Gewünschtenfalls ist es ferner möglich, diese Salze oder Basen durch überschüssiges monosubstituiertes Piperazin der allgemeinen Formeln III oder V zu ersetzen, da dieser Überschuß als Akzeptor für die gebildete Halogenwasserstoffsäure wirkt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Mischung aus einem Aldehyd der folgenden allgemeinen Formel VI
VI
in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III, wie sie oben definiert ist, unter einem Wasserstoffdruck zwisehen 5 und 7 at, in Gegenwart einer geringen Menge Palladiumauf-Kohlenstoff als Katalysator in einem schwachpolaren,aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthylacetat, einer alkylierenden Reduktion unterwirft.
Die vorteilhafteste Methode der Durchführung dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, eine im wesentlichen äquimolare Mischung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und VI, die in Xthylacetat gelöst sind, in Gegenwart einer solchen Menge Palladium-auf-Kohlenstoff, daß das Gewicht des vorhandenen Palladiums 0,15 bis O,2 % des Gesamtgewichts der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formeln III und VI beträgt, bei einer Temperatur zwischen 50 und 800C bei einem Druck von 5 bis 7 at zu hydrieren.
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Die bei diesen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind an sich bekannte Produkte, die man mit Hilfe üblicher Methoden herstellen kann, die in der Literatur zur Herstellung analoger Verbindungen beschrieben sind, wie es auch in den folgenden Beispielen erläutert werden wird.
Die Derivate der allgemeinen Formel I sind schwache Basen, die mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden können. Als Säuren kann man zur Bildung ihrer Salze beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulf onsäure und Isäthionsäure, nennen.
Die Erfindung schließt daher auch die Säureadditionssalze der Derivate der allgemeinen Formel I und insbesondere die physiologisch verträglichen Salze ein.
Die Derivate der allgemeinen Formel I können mit Hilfe physikalischer Methoden, beispielsweise durch Destillation, Kristallisation oder Chromatographie, oder unter Anwendung an sich bekannter chemischer Methoden, beispielsweise der Bildung von Additionssalzen und deren Kristallisation und Zersetzung mit alkalischen Mitteln gereinigt werden.
Die Derivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere antihypertensive Eigenschaften, periphere gefäßerweiternde Eigenschaften, dopaminergische Agonistenwirkungen und eine anti-Parkinsonwirkung, sie können demzufolge als Arzneimittel und insbesondere zur Behandlung Zer Hypertension, von peripheren Herzgefäßstörungen und der Parkinson'sehen Krankheit verwendet werden.
Ihre Toxizität ist gering, da ihr an der Maus bei intraperi-
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-XS-
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tonealer Verabreichung bestimmter DL1. -Wert oberhalb 200 mg/kg liegt.
neurologischen Wirkungen dieser Verbindungen wurden über die änderungen des Verhaltens von Ratten und Mäusen hinsichtlieh der Stereotypie, der Motorik und ihrer Erregungszustände untersucht.
Bei der Maus beträgt die mittlere wirksame Dosis etwa 50 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung. Bei dieser Dosis beobachtet man eine Verminderung der Motorik und des Tonus.
Die Bestimmung der Reizzustände oder von Stereotypien wurde nach der Methode von Quinton und Halliwell (Nature 2OO, Nr. 4902 (1963) 178) durchgeführt. Die während 3 Stunden kumulierten Bewertungsziffern erreichen bis zu 246 bei einer Behandlungsdosis von 40 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und bis zu 261 bei einer Behandlungsdosis von 80 mg/kg i.p..
Andererseits beobachtet man eine dauerhafte Erhöhung des Durchsatzes der Oberschenkelgefäße, die bis zu 40 % erreichen kann, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen auf intravenösem Wege in Dosierungen von 0,5 bis 2 mg/kg an Hunde verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharamzeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Mischung oder Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff, wie beispielsweise destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Xthylcellulose oder Kakaobutter, enthalten.
Die erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen beispiels-
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weise in Form von tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Suppositorien und injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vor und können auf oralem, rectalem oder parenteralem Wege ein- bis fünfmal täglich in Dosierungen von 30 bis 100 mg verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden in Kapillarröhrchen bestimmt.
Beispiel 1
l-Piperonyl-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin.
Erste Methode:
Zu einer Lösung von 5,1 g (0,03 Mol) Piperonylchlorid (siehe die FR-PS 1 312 427) in 60 ml Dimethylformamid gibt man 7,3 g (0,03 Mol) 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin-dihydrochlorid (das bei 22O°C unter Zersetzung schmilzt) und 6,4 g (0,06 Mol) trockenes Natriumcarbonat. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 10 Stunden auf 120°C. Dann filtriert man das gebildete Natriumchlorid ab, verdampft das Dimethylformamid unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in 1OO ml Benzol und 100 ml Wasser auf. Die organische Schicht wird anschließend abdekantiert, wonach man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Man erhält 10 g Kristalle, die man aus 20 ml Xthanol umkristallisiert. Man erhält schließlich
5,6 g l-Piperonyl-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin, das bei 111 bis 112°C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial einaesetzte 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-
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piperazin erhält man durch Hydrolyse des entsprechenden rohen Formylderivats mit alkoholischer Kaliumhydroxidlösung, welches Formylderivat man durch Kondensation von 1-Formyl-piperazin mit 2-Brom-l,3,4-thiadiazol (das bei 74°C schmilzt) erhält (Goerdeler et coll., Ber. 89 (1956) 1534).
Zweite Methode:
Man erhitzt eine Lösung von 11,2 g (O,0678 Mol) 2-Brom-l,3,4-thiadiazol und 29,8 g (O,136 Mol) 1-Piperonyl-piperazin (siehe die FR-PS 1 312 427) in 400 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 8 Stunden auf 110°C. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den öligen Rückstand mit 2OO ml Benzol und 400 ml Wasser auf. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht engt man diese unter vermindertem Druck ein. Man erhält einen kristallinen Rückstand, den man aus 60 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man 9,9 g kristallines l-Piperonyl-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin erhält, das bei 112 bis 114°C schmilzt.
Dritte Methode:
Man hydriert eine Lösung von 15 g (0,1 Mol) 3,4-Methylendioxybenzaldehyd und 24,3 g (0,1 Mol) 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin in 15O ml Äthylacetat unter einem Wasserstoffdruck von 5 bis 7 at in Gegenwart von 2 bis 5 g Palladium-auf-Kohlenstoff, das IO % Palladium enthält, bei einer Temperatur von 500C. Nach Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
Man erhält 27 g eines kristallinen Rückstands, der nach der Umkristallisation aus 150 ml Äthanol 17 g l-Piperonyl-4-(1,3,4 thiadiazol-2-yl)-piperazin liefert, das bei 112°C schmilzt.
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Beispiele 2 bis 19
Nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweisen bereitet man die folgenden Derivate:
2. 1- (2-Naphthyl-methyl)-4-(l/3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin, F 110 bis 112°C (Äthanol^ erhält man ausgehend von:
2-Brommethyl-naphthalin und 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin oder 1-(2-Naphthyl-methyl)-piperazin und 2-Brom-1,3,4-thiadiazol oder ß-Naphthaldehyd und 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin.
3. 1-(3,4-Äthylendioxy-benzyl)-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin, F 116 bis 117°C (Äthanol), erhält man ausgehend von 3,4-Äthylendioxy-benzylchlorid (siehe die FR-PS 1 311 316) und 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin oder 1-(3,4-Äthylen dioxy-benzyl)-piperazin (siehe die FR-PS 1 311 316) und 2-Brom-1,3,4-thiadiazol oder 3,4-Äthylendioxy-benzaldehyd (siehe Tomita, Chemical Abstracts 51 (1957) 14 728) und 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)piperazin.
4. 1-(5-Cumaranyl-methyl)-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin, F. 1O3 bis 1O4°C (Äthanol), erhält man ausgehend von:
5-Cumaranyl-methyl-chlorid (siehe Baddeley und Coll., Soc. (1956) 2458) und 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin oder 1-(5-Cumaranyl-methyl)-piperazin (das man nach der Methode von Steward und Coll., Org. Chem. 13 (1948) 134 erhält) und 2-Brom-l,3,4-thiadiazol oder Cumaran-5-aldehyd (den man nach der Verfahrensweise von Baddeley und Coll., Soc. (1956) 2458 erhält) und 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin.
5. 1- (5-Cumaranyl-methyl)-4-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin, F. 116 bis 118°C (Äthanol), erhält man ausgehend
JO von:
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S-Cumaranyl-methyl-chlorid und 1-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin oder 1-(5-Cumaranyl-methyl)-piperazin und 5-Methyl-2-brom-l,3,4-thiadiazol oder Cumaran-5-aldehyd und 1-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin.
6. 1-(5-Benzo/b7thienyl-methyl)-4-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) -piperazin, F. 134 bis 13"6°C (Äthanol), erhält man ausgehend von:
5-Benzo/57thienyl-methyl-bromid (siehe Y. Matsuki et Coll., Chem. Abstracts 65 (1966) 15301) und 1-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin oder 1-(5-Benzo/b7thienyl-methyl) piperazin (das man nach der Methode von Steward und Coil. J. Org. Chem. 13 (1948) 134, erhält) und 5-Methyl-2-brom-1,3,4-thiadiazol oder Benzo/57thienyl-5-aldehyd (siehe die CH-PS 442 353) und 1-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin.
7. l-Piperonyl-4-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin, F. 88 bis 90°C (das man durch Flüssigphasenchromatographie gereinigt hat), erhält man ausgehend von: Piperonylchlorid und 1-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin oder 1-Piperonyl-piperazin und 5-Methyl-2-brom-1,3,4-thiadiazol oder 3,4-Methylendioxy-benzaldehyd und 1_ (5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin.
8. 1-(3,4-Äthylendioxy-benzyl)-4-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin, F. HO bis Hl0C (nach der Reinigung durch Flüssigphasenchromatographie), erhält man ausgehend von:
3,4-Äthylendioxy-benzylchlorid und 1-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin oder 1-(3,4-Äthylendioxy-benzyl)-piperazin und 5-Methyl-2-brom-l,3,4-thiadiazol oder 3,4-Äthylendioxy-benzaldehyd und 1-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin.
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9. 1-(3,4-Trimethylendioxy-benzyl)-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin, F. 104 bis 1O7°C (Acetonitril/Petroläther) erhält man ausgehend von:
3,4-Trimethylendioxy-benzylchlorid und 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin oder 1-(3,4-Trimethylendioxy-benzyl)-piperazin und 2-Brom-l,3,4-thiadiazol oder 3,4-Trimethylendioxy-benzaldehyd und 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin.
10. 1- (5-Benzo/b"7furanyl-methyl) -A- (1,3, 4-thiadiazol-2-yl) -piperazin, F. 98 bis 99°C (nach der Reinigung durch Flüssigphasenchromatographie), erhält man ausgehend von:
5- Benzo/b"7furanyl -methylchlorid (siehe A. Areschka et Coil. Chim. Therap. 7 (1972) 337) und 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin oder 1- (5-Benzo/b"7f uranyl-methyl) -piperazin (das man nach der Methode von Steward und Coll. (J. Org. Chem. 13 (1948) 134) erhält) und 2-Brom-l,3,4-thiadiazol oder Benzo/57furanyl-5-aldehyd (siehe Glodenberg et Coil. (Chim. Therap. 1 (1966) 221) und 1-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-piperazin.
11. l-Piperonyl-4-(1,2,4-triazol-3-yl)-piperazin erhält man ausgehend von:
Piperonylchlorid und 1-(1,2,4-Triazol-3-yl)-piperazin oder 1-Piperonyl-piperazin und 3-Brom-l,2,4-triazol (siehe Manchot und Noil (Liebigs Ann. 343 (1905) 9) oder 3,4-Methylendioxy-benzaldehyd und 1-(1,2,4-Triazol-3-yl)-piperazin.
12. l-(3,4—Äthylendioxy-benzyl)-4-(1,2,4-triazol-3-yl)-piperazin erhält man ausgehend von:
3,4-Äthylendioxy-benzylchlorid und 1-(1,2,4-Triazol-3-yl)-piperazin oder 1-(3,4-Äthylendioxy-benzyl)-piperazin und 3-Brom-l,2,4-triazol oder 3,4-Äthylendioxy-benzaldehyd und 1-(1,2,4-Triazol-3-yl)-piperazin.
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13. l-Piperonyl-4-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-piperazin, F. 225 bis 227°C (Methanol), erhält man ausgehend von: Piperonylchlorid und 1-(3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-piperazin oder 1-Piperonyl-piperazin und 3-Methyl-5-chlor 1,2,4-oxadiazol (siehe C. Mousseboy und Eloy (HeIv. 47
(1964) 838) oder 3,4-Methylendioxy-benzaldehyd und l-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-piperazin.
14. 1-(3,4-Xthylendioxy-benzyl)-4-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-piperazin, F. 101 bis 1O2°C,erhält man ausgehend
von:
3,4-Äthylendioxy-benzylchlorid und 1-(3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-piperazin oder 1-(3,4-A'thylendioxy-benzyl)-piperazin und 3-Methyl-S-chlor-l,2,4-oxadiazol oder 3,4-A'thylendioxy-benzaldehyd und 1-(3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-piperazin.
15. l-Piperonyl-4-(l,2,4-thiadiazol-5-yl)-piperazin, F. 74°C (Äthanol)/ erhält man ausgehend von:
Piperonylchlorid und 1-(1,2,4-Thiadiazol-5-yl)-piperazin oder 1-Piperonyl-piperazin und 5-Brom-l,2,4-thiadiazol (siehe J. Goerdeler et Coil. (Ber. 90 (1957) 182) oder 3,4-Methylendioxy-benzaldehyd und 1-(1,2,4-Thiadiazol-5-yl)-piperazin.
16. l-Piperonyl-4-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-piperazin, F. 110 bis 111°C (Acetonitril), erhält man ausgehend von:
Piperonylchlorid und 1-(3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-piperazin oder 1-Piperonyl-piperazin und 5-Chlor-3-methyl 1,2,4-thiadiazol oder 3,4-Methylendioxy-benzaldehyd und (3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-piperazin.
17. 1-(3,4-Äthylendioxy-benzyl)-4-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-piperazin, F. 75 bis 76°C (Acetonitril), erhält man ausgehend von:
809827/0932
-xf- 27583H
3,4-Äthylendioxy-benzylchlorid und 1-(3-Methyl-l,2,4-thia diazol-5-yl)-piperazin oder 1-(3,4-Äthylendioxy-benzyl)-piperazin und S-Chlor-S-methyl-l,2,4-thiadiazol oder 3,4-Äthylendioxy-benzaldehyd und 1-(3-Methyl-l,2,4-thiadiazol 5-yl)-piperazin.
18. 1-(3,4-Äthylendioxy-benzyl)-4-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)-piperazin, F. 146 bis 148°C (Äthanol)/ erhält man ausgehend von:
3,4-Äthylendioxy-benzylchlorid und 1-(1,2,4-Thiadiazol-5-yl)-piperazin oder 1-(3,4-Äthylendioxy-benzyl)-piperazin und 5-Brom-l,2,4-thiadiazol oder 3,4-Äthylendioxy-benzaldehyd und 1-(1,2,4-Thiadiazol-5-yl)-piperazin.
19. l-Piperonyl-4-(4-methyl-l,2,4-triazol-3-yl)-piperazin, F. 146 bis 148°C (Acetonitril), erhält man ausgehend von: Piperonylchlorid und 1-(4-Methyl-l,2,4-triazol-3-yl)-piperazin oder 1-Piperonyl-piperazin und 4-Methyl-3-brom-1,2,4-triazol (siehe G. Bariin (Soc. (B) (1967) 641) oder 3,4-Methylendioxy-benzaldehyd und 1-(4-Methyl-l,2,4-triazol-3-yl)-piperazin.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung von pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimitteln, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.
Beispiel 20
Zur Herstellung einer injizierbaren Flüssigkeit, die in eine Ampulle abgefüllt wird und 5 mg des Wirkstoffs enthält, verwendet man folgende Bestandteile:
1- (3,4-Äthylendioxy-benzyl)-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin-methansulfonat O,OO65 g
Mannit 0,050 g
dest. Wasser ad 2 ml
809827/0932
27583H
Beispiel 21
Für die Herstellung eines injizierbaren Präparats, das in
Ampullen abgefüllt wird und 5 mg des Wirkstoffs enthält, verwendet man folgende Bestandteile:
1-(5-Benzo/57furanyl-methyl)-4-(1,3,4-thiadiazol-
2-yl)-piperazin-bis-methansulfonat O,OO82 g
Mannit O,050 g
dest. Wasser ad . 2 ml
Beispiel 22
Zur Herstellung eines Gelkügelchens mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg verwendet man die folgenden Bestandteile:
l-Piperonyl-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin-
methansulfonat 0,066 g
mikrokristalline Cellulose O,082 g
Carboxymethylstärke 0,006 g
colloidales Siliciumdioxid 0,0005 g
Talcum O,0055 g
809827/093?

Claims (10)

  1. SCIENCE UNION ET CIE. Caser 77O7
    27583H
    PATENTANSPRÜCHE
    , 1-; Disubstituierte Piperazine der allgemeinen Formel I
    17
    in der
    A einen Benzolring oder einen heterocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Kettengliedern, der eine oder zwei Doppelbindungen und "ein öder zwei Heteroatome, wie Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthält, so daß die Gruppe der Formel
    eine Naphthylgruppe, eine Benzo/E7-furanylgruppe, eine Benzo/b7-thienylgruppe, eine Benzodioxolylgruppe, eine Benzodioxanylgruppe, eine Benzodioxacycloheptanylgruppe, eine Cumaranylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine A3-Chromenylgruppe, eine Thiochromanylgruppe oder eine A3-Thiochromenylgruppe darstellt, X ein Stickstoffatom und gleichzeitig Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder
    X ein Schwefelatom, eine Iminogruppe (NH) oder eine Methyliminogruppe (N CH3) und gleichzeitig Y ein Stickstoffatom und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit Halogenatomen oder Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten, sowie deren Additionssalze mit verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
    109827/093?
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der dort angegebenen allgemeinen Formel I, in der A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Schwefelatom, Y ein Stickstoffatom und R ein Masserstoffatom bedeuten.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der X, Y und R die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe der Formel
    eine Benzo/b7-furanylgruppe, eine Benzodioxolylgruppe, eine Benzodioxanylgruppe oder eine Cumaranylgruppe bedeutet.
  4. 4. l-Piperonyl-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin.
  5. 5. l-(3,4-Äthylendioxy-benzyl)-4-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin.
  6. 6. 1- (5-Benzo/57-furanyl-methyl)-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) piperazin.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II
    II
    in der A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, und Hai für ein Chloratom oder ein Bromatom steht, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III
    109827/093?
    να/ \ [ol·- R
    \ / Sf^ in
    in der X, Y und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenderivat der allgemeinen Formel IV
    Hat h0~J—R IV
    in der X, Y, R und Hai die in den Ansprüchen 1 und 7 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel V
    in der A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung aus einem Aldehyd der allgemeinen Formel VI
    CHO
    in der A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, und einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III, wie sie in Anspruch 7 definiert ist, in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff und bei einem Wasserstoff-
    809827/093?
    27583U
    druck zwischen 5 und 7 at einer alkylierenden Reduktion unterwirft.
  10. 10. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß den
    Ansprüchen 1 bis 6 neben üblichen geeigneten pharmazeutischen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten.
    809827/0931?
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