AT359071B - Verfahren zur herstellung von neuen disubstituierten piperazinen sowie deren additionssalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Piperazinen der allgemeinen Formel 
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 in der
A einen Benzolring oder einen heterocyclischen Ring mit 5,6 oder 7 Kettengliedern, der eine oder zwei Doppelbindungen und ein oder zwei Heteroatome, wie Sauerstoffatome und/oder
Schwefelatome enthält, so dass die Gruppe der Formel 
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 eine Naphthylgruppe, eine   Benzo [b] furanylgruppe,   eine   Benzo [b] thienylgruppe,   eine Benzodioxolylgruppe, eine Benzodioxanylgruppe, eine Benzodioxacycloheptanylgruppe, eine Cumar- 
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 oder eine   AS-Thiochromenylgruppe   darstellt,
X ein Stickstoffatom und gleichzeitig Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder
X ein Schwefelatom, eine Iminogruppe (NH) oder eine Methyliminogruppe (N CH3)

   und gleich- zeitig Y ein Stickstoffatom und
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgrup- pe, die gegebenenfalls mit Halogenatomen oder Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten, sowie deren Additionssalzen mit verträglichen anorganischen oder organischen Säuren. 



   Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) von besonderem Interesse, in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Schwefelatom, Y ein Stickstoffatom und R ein Wasserstoffatom bedeuten. 



   Von diesen letzteren Verbindungen sind besonders bevorzugt die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X, Y und R die in dem vorhergehenden Absatz angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe der Formel 
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 eine Benzo [b] furanylgruppe, eine Benzodioxolylgruppe, eine Benzodioxanylgruppe oder eine Cumaranylgruppe darstellt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenderivat der allgemeinen Formel 
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 in der X, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal für ein Chlor- oder Bromatom steht, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel 

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 in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert. 



   Es ist vorteilhaft, die Kondensation in Lösung in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol mit hohem Siedepunkt, wie Butanol oder Pentanol, oder vorzugsweise einem aliphatischen Amid, wie Dimethylformamid, durchzuführen. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur zwischen 110 und 1400C in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure. Als Säureakzeptoren kann man beispielsweise Alkalimetall- und 
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 Pyridin oder Triäthylamin, verwenden. Gewünschtenfalls ist es ferner möglich, diese Salze oder Basen durch überschüssiges monosubstituiertes Piperazin der allgemeinen Formel (III) zu ersetzen, da dieser Überschuss als Akzeptor für die gebildete Halogenwasserstoffsäure wirkt. 



   Die bei diesen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind an sich bekannte Produkte, die man mit Hilfe üblicher Methoden herstellen kann, die in der Literatur zur Herstellung analoger Verbindungen beschrieben sind, wie es auch in den folgenden Beispielen erläutert werden wird. 



   Die Derivate der allgemeinen Formel (I) sind schwache Basen, die mit Säuren in Säureadditionssalze   übergeführt werden   können. Als Säuren kann man zur Bildung ihrer Salze beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Isäthionsäure, nennen. 



   Die Erfindung schliesst daher auch   t ein   Verfahren zur Herstellung der Säureadditionssalze der Derivate der allgemeinen Formel (I) und insbesondere die physiologisch verträglichen Salze ein. 



   Die Derivate der allgemeinen Formel (I) können mit Hilfe physikalischer Methoden, beispielsweise durch Destillation, Kristallisation oder Chromatographie, oder unter Anwendung an sich bekannter chemischer Methoden, beispielsweise der Bildung von Additionssalzen und deren Kristallisation und Zersetzung mit alkalischen Mitteln gereinigt werden. 



   Die Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere antihypertensive Eigenschaften, periphere gefässerweiternde Eigenschaften, dopaminergische Agonistenwirkungen und eine anti-Parkinsonwirkung. Sie können demzufolge als Arzneimittel und insbesondere zur Behandlung der Hypertension, von peripheren Herzgefässstörungen und der Parkinson'sehen Krankheit verwendet werden. 



   Ihre Toxizität ist gering, da ihr an der Maus bei intraperitonealer Verabreichung bestimmter   DL-Wert   oberhalb 200 mg/kg liegt. 



   Die neurologischen Wirkungen dieser Verbindungen wurden über die Änderungen des Verhaltens von Ratten und Mäusen hinsichtlich der Stereotypie, der Motorik und ihrer Erregungszustände untersucht. 



   Bei der Maus beträgt die mittlere wirksame Dosis etwa 50 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung. Bei dieser Dosis beobachtet man eine Verminderung der Motorik und des Tonus. 



   Die Bestimmung der Reizzustände oder von Stereotypien wurde nach der Methode von   Quinton   und Halliwell (Nature 200,   Nr. 4902 (1963)   178) durchgeführt. Die während 3 h kumulierten Bewertungsziffern erreichen bis zu 246 bei einer Behandlungsdosis von 40 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und bis zu 261 bei einer Behandlungsdosis von 80 mg/kg   i. p.   



   Anderseits beobachtet man eine dauerhafte Erhöhung des Durchsatzes der Oberschenkelgefässe, die bis zu 40% erreichen kann, wenn man die erfindungsgemässen Verbindungen auf intravenösem Wege in Dosierungen von 0,5 bis 2 mg/kg an Hunde verabreicht. 



   Es können daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in 

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 Mischung oder Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff, wie beispielsweise destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Äthylcellulose oder Kakaobutter, enthalten, hergestellt werden. 



   Die erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen beispielsweise in Form von Tabletten, Dragées, Gelkügelchen, Suppositorien und injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vor und können auf oralem, rectalem oder parenteralem Wege ein-bis fünfmal täglich in Dosierungen von 30 bis 100 mg verabreicht werden. 



   Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden in Kapillarröhrchen bestimmt. 



   Beispiel   1 : 1-Piperonyl -4- (1, 3, 4-thiadiazol-2-y1) -piperazin   
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Man erhitzt eine Lösung von 11, 2 g (0, 0678 Mol)   2-Brom-1, 3, 4-thiadiazol   und 29, 8 g (0, 136 Mol) 1-Piperonyl-piperazin (s. die FR-PS   Ni.1.312.427)   in 400 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 8 h auf   110 C.   Anschliessend verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den öligen Rückstand mit 200 ml Benzol und 400 ml Wasser auf. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht engt man diese unter vermindertem Druck ein. Man erhält einen kristallinen Rückstand, den man aus 60 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man 9, 9 g kristallines   1-Piperonyl-4- (1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-piperazin   erhält, das bei 112 bis 114 C schmilzt. Ausbeute : 47, 8%. 



   Beispiele 2 bis 19 : Nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweisen bereitet man die folgenden Derivate :
2.   1- (2-Naphthyl-methyl) -4- (1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -piperazin.   Fp. 110 bis   112 C   (Äthanol), erhält man ausgehend von :   1- (2-Naphthyl-methyl) -piperazin   und   2-Brom-1, 3, 4-thiadiazol   oder ss-Naphthaldehyd. 



   3.   1- (3, 4-Äthylendioxy-benzyl) -4- (1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -piperazin,   Fp. 116 bis 1170C (Ätha- nol), erhält man ausgehend von :   1- (3, 4-Äthylendioxy-benzyl) -piperazin   (s. die FR-PS Nr. 1. 311. 316) und   2-Brom-1, 3, 4-thia-     diazol.   



   4.   1- (5-Cumaranyl-methyl) -4- (1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -piperazin,   Fp. 103 bis   104 C   (Äthanol), erhält man ausgehend von : 
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Org.   Chem.   13 (1948) 134 erhält] und   2-Brom-1, 3, 4-thiadiazol.   



  5. 1-(5-Cumaranyl-methyl)-4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin, Fp. 116 bis   118 C   (Äthanol), erhält man ausgehend von :   1- (5-Cumaranyl-methyl) -piperazin   und 5-Methyl-2-brom-1, 3, 4-thiadiazol. 



  6. 1-(5-Benzo [b]thienyl-methyl)-4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin, Fp. 134 bis   136 C   (Äthanol), erhält man ausgehend von : 
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   J. Org.   Chem.   13 (1948) 134, erhält] und 5-Methyl-2-brom-1, 3, 4-thiadiazol. 



  7. 1-Piperonyl-4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin, Fp. 88 bis   900C   (das man durch
Flüssigphasenchromatographie gereinigt hat), erhält man ausgehend von :
1-Piperonyl-piperazin und 5-Methyl-2-brom-1, 3, 4-thiadiazol. 



  8. 1-(3,4-Äthylendioxy-benzyl)-4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin, Fp. 110 bis 1110C (nach der Reinigung durch Flüssigphasenchromatographie), erhält man ausgehend von : 
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 (Acetonitril/Petroläther), erhält man ausgehend von : 1- (3,4-Trimethylendioxy-benzyl)-piperazin und 2-Brom-1,3,4-thiadiazol. 

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 10. 1-(5-Benzo [b]furanyl-methyl)-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin, Fp. 98 bis   99 C   (nach der Reinigung durch Flüssigphasenchromatographie), erhält man ausgehend von :   1- (5-Benzo [b] furanyl-methyl) -piperazin   {das man nach der Methode von Steward und
Coll. [J. Org.   Chem.   13 (1948) 134] erhält} und   2-Brom-1, 3, 4-thiadiazol.   



  11. 1-Piperonyl-4-(1,2,4-trazol-3-yl)-piperazin erhält man ausgehend von :   1-Piperonyl-piperazin   und   3-Brom-1, 2, 4-triazol {s.   Manchot und Noll [Liebigs Ann. 343 (1905) 9]}. 



  12. 1-(3,4-Äthylendioxy-benzyl)-4-(1,2,4-triazol-3-yl)-piperazin erhält man ausgehend von : 
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 erhält man ausgehend von :   1- (3, 4-Äthylendioxy-benzyl)-piperazin   und 3-Methyl-5-chlor-1, 2, 4-oxadiazol. 



  15. 1-Piperonyl-4-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)-piperazin, Fp. 74 C (Äthanol), erhält man ausgehend von :
1-Piperonyl-piperazin und   5-Brom-1, 2, 3-thiadiazol {so   J. Goerdeler et Coll. [Ber. 90 (1957)
182]}. 



  16. 1-Piperonyl-4-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-piperazin, Fp. 110 bis   111 C   (Acetonitril), erhält man ausgehend von :
1-Piperonyl-piperazin und 5-Chlor-3-methyl-1, 2, 4-thiadiazol. 



  17. 1-(3,4-Äthylendioxy-benzyl)-4-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-piperazin, Fp. 75 bis   760C   (Acetonitril), erhält man ausgehend von :
1-(3,4-Äthylendioxy-benzyl)-piperazin und 5-Chlor-3-methyl-1, 2, 4-thiadiazol. 



  18. 1-(3,4-Äthylendioxy-benzyl)-4-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)-piperazin, Fp. 146 bis   148 C   (Ätha- nol), erhält man ausgehend von :   1- (3, 4-Äthylendioxy-benzyl)-piperazin   und   5-Brom-l, 2, 4-thiadiazol.   



  19. 1-Piperonyl-4-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-piperazin, Fp. 146 bis 1480C (Acetonitril), erhält man ausgehend von :
1-Piperonyl-piperazin und   4-Methyl-3-brom-1, 2, 4-triazol {s.   G. Barlin [soc. (B) (1967)   641]}.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Piperazinen der allgemeinen Formel EMI4.2 in der A einen Benzolring oder einen heterocyclischen Ring mit 5,6 oder 7 Kettengliedern, der eine oder zwei Doppelbindungen und ein oder zwei Heteroatome, wie Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthält, so dass die Gruppe der Formel EMI4.3 <Desc/Clms Page number 5> eine Naphthylgruppe, eine Benzo [b] furanylgruppe, eine Benzo [b] thienylgruppe, eine Benzodioxolylgruppe, eine Benzodioxanylgruppe, eine Benzodioxacycloheptanylgruppe, eine Cumar- EMI5.1 oder eine AS-Thiochromenylgruppe darstellt, X ein Stickstoffatom und gleichzeitig Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder X ein Schwefelatom, eine Iminogruppe (NH) oder eine Methyliminogruppe (N CH3)

   und gleich- zeitig Y ein Stickstoffatom und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgrup- pe, die gegebenenfalls mit Halogenatomen oder Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten, sowie deren Additionssalzen mit verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenderivat der allgemeinen Formel EMI5.2 in der X, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Hal für ein Chlor- oder Bromatom steht, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel EMI5.3 in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert, und die so hergestellte Verbindung der Formel (I) gewünschtenfalls in ihre Additionssalze überführt.