CH633288A5 - Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten. - Google Patents
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Description
633288
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Heterocyclylami-noderivaten der Formel I,
steht, worin entweder Q für Wasserstoff und W, Z und U zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für die Gruppe -C=N stehen, oder Q und W zusammen eine zweite Bindung zwischen dem Stickstoff- und dem Koh-
5 lenstoffatom bedeuten, und U und Z jeweils unabhängig voneinander für eine abspaltbare Gruppe stehen, mit Äthylen-diamin oder Propylendiamin umsetzt,
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
10
worin Ri für eine Gruppe der Formel II,
H
,N (CH.)
2 n
15
XI
-"K
steht, worin n für 1 oder 2 steht, R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkylthio, Alkoxy, Trifluormethyl oder Hydroxy, A einen 5gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der zusammen mit dem kondensierten Benzolring jedoch nicht für Benzo-2,l,3-thiadiazol oder Indazol steht, und R3 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkylthio, Alkoxy, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeutet, mit der Massgabe, dass i) falls A für [c]Pyrrol steht, dessen Stickstoffatom durch Alkyl substituiert ist,
ii) falls A für [b]Thiophen und n für 1 stehen, der Imidazo-linylaminorest in Stellung 4 oder 7 steht,
iii) falls A [c]Furazan bedeutet, n für 2 steht,
iv) die Verbindung nicht
Imidazolin-2-yl)amino-5-chlorbenzo[b]thiophen, Imidazolin-2-yl)amino-5-brombenzo[b]thiophen, Imidazolin-2-yl)amino-3,5-dichlorbenzo[b]thio-
1) 4-(2-
2) 4-(2-
3) 4-(2.
phen,
4) 4-(2-Imidazolin-2-yl)amino-3,5-dibrombenzo[b]thio phen,
5) 7-(2
6) 7-(2
7) 4-(2
8) 4-(2
Imidazolin-2-yl)amino-6-chlorbenzo[b]thiophen, Imidazolin-2-yl)amino-6-brombenzo[b]thiophen, Imidazolin-2-yl)amino-3-brombenzo[b]thiophen, Imidazolin-2-yl)amino-benzo[b]thiophen ist,
III
worin A, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, Ri" für eine Gruppe der Formel IV
-N-i
?C
jj
IV
Q W
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Heterocyclylaminoderivaten der Formel I,
worin Ri für eine Gruppe der Formel II,
H
- NH
N—(CH )
i. .Ii
II
und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III,
35
steht, worin n für 1 oder 2 steht, R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkylthio, Alkoxy, Trifluormethyl oder Hydroxy, A einen 5gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der zusammen mit dem kondensierten Benzolring jedoch nicht 40 für Benzo-2,l,3-thiadiazol oder Indazol steht, und R3 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkylthio, Alkoxy, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeutet, mit der Massgabe, dass
• i) falls A für [c]Pyrrol steht, dessen Stickstoffatom durch 45 Alkyl substituiert ist,
ii) falls A für [b]Thiophen und n für 1 stehen, der Imidazo-linylaminorest in Stellung 4 oder 7 steht,
50 iii) falls A [c]Furazan bedeutet, n für 2 steht,
iv) die Verbindung nicht
5-chlorbenzo[b]thiophen, 5-brombenzo[b]thiophen, 3,5-dichlorbenzo[b]thio-
1) 4-(2-Imidazolin-2-yl)amino-55 2) 4-(2-Imidazolin-2-yl)amino-
3) 4-(2-Imidazolin-2-yl)amino-phen,
4) 4-(2-Imidazolin-2-yl)amino-3,5-dibrombenzo[b]thio phen,
60 5) 7-(2-Imidazolin-2-yl)amino-
6) 7-(2-Imidazolin-2-yl)amino
7) 4-(2-Imidazolin-2-yl)amino
8) 4-(2-Imidazolin-2-yl)aminO'
6-chlorbenzo[b]thiophen, 6-brombenzo[b]thiophen, 3-brombenzo[b]thiophen, benzo[b]thiophen ist,
65 und ihrer Säureadditionssalze.
Aus den CH-Patentschriften Nrn. 599 207 und 613 966 sind Imidazolin-2-ylamino-2,1,3-benzothiadiazole mit Antirigor-bzw. muskelrelaxierender Wirkung bekannt.
3
633288
Aus den CH-Patentschriften Nrn. 573 424 und 579 075 sind Imidazolin-2-yIamino- bzw. Tetrahydropyrimidin-2-yl-amino-1 H-indazole mit antihypertensiver Wirkung bekannt.
Der Disclaimer i) ist durch die Instabilität von N-unsubsti-tuiertem [c]Pyrrol bedingt. Die übrigen Disclaimer grenzen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen gegenüber dem Stand der Technik ab, und zwar die Disclaimer ii) und iv) von dem aus der US-Patentschrift 3 808 335 und der Disclaimer iii) von dem aus der CH-Patentschrift Nr. 625 238 bekannten Stand der Technik ab.
Die Gruppe der Formel II kann in ihrer tautomeren Form der Formel IIa
- N
H N"
N-H
(CE->K
z n
15
IIa
20
auftreten. Einfachheitshalber werden die Gruppen II und IIa unter der Formel II zusammengefasst.
In der Formel I kann A beispielsweise den Pyrrol-, Imi-dazol-, Triazol-, Furan-, Isoxazol-, Oxazol-, Oxadiazol- 2s (1,2,3)-, Thiophen-, Isothiazol-, Thiazol-, Thiadiazol-(l,2,3)-, Pyrrolin-, Dihydrofuran- oder Dihydrothiophen-Ring bedeuten.
Die Substituenten Ri und R2 können sich in allen Stellungen des Phenyl-Ringes befinden, bevorzugt sind jedoch 30 die Stellungen 4 und 7.
Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod, vor- ' zugsweise Brom oder Chlor.
Die Alkylgruppen besitzen 1-4 Kohlenstoffatome und stehen beispielsweise für die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso- 35 propyl-, gerade oder verzweigte Butylreste.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel III,
40
III
worin A, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, Ri" für eine Gruppe der Formel IV
45
50
gleich oder verschieden und bedeuten zweckmässigerweise eine RsS-, eine RsNH-, eine RsO- oder die ChNNH-Gruppe, worin R5 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, oder sie bedeuten jeweils Chlor. Vorzugsweise steht U für SCH3 und Z für NH2. Vorzugsweise verwendet man ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel III, z.B. das Hydrojodid, und Äthylendiamin oder Propylen-diamin in Form von freier Base, oder die Verbindung der Formel III in Form der freien Base und ein Monosäureaddi-tionssalz des Äthylendiamins oder Propylendiamins, z.B. das Tosylat.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise zwischen 60 und 160°C, durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich Alkohole mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol oder n-Pentanol, Dioxan, Nitrobenzol oder Xylol.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III können analog zu an sich bekannten Verfahren, z.B. dem der DOS 2 322 880, unter Verwendung entsprechender Aminoderivate hergestellt werden.
Die basischen Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Hierfür sind als anorganische Säuren beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren und als organische Säuren beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure usw. geeignet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere wirken die Verbindungen der Formel I myotonolytisch, wie dies beispielsweise unter Verwendung des von Teschendorf et al. [Arch. Exp. Pharmacol. 266 (1970), 467-468] beschriebenen Tests festgestellt wurde. Die Verbindungen der Formel I können daher als Myotono-lytika verwendet werden. Die für diese Anwendung zu verabreichende Dosis hängt von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Zufriedenstellende Resultate erhält man bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer täglichen Dosis zwischen 0,0002 und 1 mg/kg Tierkörpergewicht, zweckmässigerweise verabreicht in mehreren Teilmengen 2-4mal täglich oder in Retardform.
Bei grösseren Säugetieren soll die tägliche Dosis von Verbindungen der Formel I zwischen 0,01 und 10 mg, z.B. zwischen 0,1 und 6 mg, vorzugsweise zwischen 0,15 und 3 mg betragen. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen 0,025 und 5 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
-N
I
-Q W
JU
IV
steht, worin entweder Q für Wasserstoff und W, Z und U zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für die Gruppe -C=N stehen, oder Q und W zusammen eine zweite Bindung zwischen dem Stickstoff- und dem Kohlenstoffatom bedeuten, und U und Z jeweils unabhängig voneinander für eine abspaltbare Gruppe stehen, mit Äthylendiamin oder Propylendiamin umsetzt,
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren kann in einer für die Herstellung analoger Verbindungen bekannten Weise, beispielsweise die der DOS 2 322 880, durchgeführt werden. U und Z sind entweder
Die Verbindungen der Formel I wirken überdies auf den Blutdruck. Insbesondere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften, wie sich bei Tierversuchen an der hypertonen Groll-55 mann-Ratte (Methode nach A. Grollmann, [Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. 57,104,1944]) bei Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg zeigt. Die Verbindungen der Formel I können daher zur Behandlung der Hypertonie verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach 60 Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Zufriedenstellende Resultate erhält man bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer täglichen Dosis von 0,5 bis 50 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende 65 Menge zwischen 30 und 1000 mg angezeigt. Diese Dosis kann auch in kleineren Dosen 2-4mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette kann zwischen 8
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und 500 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw. von ihren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
7-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-benzofuran Eine Lösung von 9,5 g S-Methyl-N-(benzofuran-7-yl)-iso-thiuroniumjodid in 50 ml Methanol wird mit 2,8 ml Äthylen-diamin versetzt und das Gemisch während einer Stunde zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit 15 ml n-Pentanol versetzt und eine Stunde auf 150°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird zwischen 250 ml Chloroform und 100 ml 2N wässeriger Natriumhydroxid-Lösung verteilt, die organische Phase abgetrennt, durch wenig Aktivkohle filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei man zur Titelverbindung gelangt.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
Die Lösung von 3,7 g Ammoniumrhodanid in 40 ml Aceton wird im Eisbad mit 4,3 ml Benzoylchlorid versetzt s und 10 Minuten lang gerührt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 4,7 g 7-Amino-benzofuran in 80 ml Aceton gegeben und das Gemisch während 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt, sodann abgekühlt und mit der 4fachen Menge Wasser verdünnt, wobei N-Benzoyl-N'-(benzofuran-7-yl)-thioharn-io Stoff ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 60 ml einer 2N wässerigen Natriumhydroxidlösung rasch zum Kochen gebracht. Nach 5 Minuten Kochzeit wird die Lösung abgekühlt, filtriert und mit Eisessig schwach angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewa-15 sehen, mit wenig Methanol ausgekocht und mit Äther gewaschen. Der so erhaltene N-(Benzofuran-7-yl)-thioharnstoff wird mit 5 g Methyljodid in 50 ml Methanol während 1 Stunde zum Sieden (Rückfluss) erhitzt und das Gemisch danach zur Trockne eingedampft, wobei man rohes 20 S-Methyl-N-(benzofuran-7-yl)-isothiuroniumjodid erhält, das ohne weitere Reinigung in obenstehende Reaktion eingesetzt wird.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender 25 Ausgangsstoffe in ungefähr äquivalenten Anteilen gelangt man zum 5-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-2,3-dihydrobenzo-furanvomSmp. 168-170°.
B
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |