CH649553A5 - Azepinoindole und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Azepinoindole und verfahren zu deren herstellung. Download PDF

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CH649553A5 CH2806/82A CH280682A CH649553A5 CH 649553 A5 CH649553 A5 CH 649553A5 CH 2806/82 A CH2806/82 A CH 2806/82A CH 280682 A CH280682 A CH 280682A CH 649553 A5 CH649553 A5 CH 649553A5
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Description

Die Erfindung betrifft Azepinoindole der Formel I,
R„
N-R.
worin Ri, R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung so besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
worin
Ri und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)-ss Alkyl, (Ci-4)-Alkoxy, (Ci-4)-Alkylthio oder Trifluormethyl, R3 Wasserstoff oder (Ci-4)-Alkyl und R4 (Ci-4)-Alkyl bedeuten,
deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung.
II 60 In der Formel I steht Ri vorzugsweise in Stellung 8 oder 9 des Ringsystems. R2 steht vorzugsweise in 4-Stellung des Phe-nylringes. Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere Fluor. Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio besitzen vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 65 Kohlenstoffatom.
In den erfindungsgemässen Verbindungen ist der Substituent R4 an ein asymmetrisches Kohlenstoffatom gebunden, worin Ri, R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung so dass die Verbindungen in zwei isomeren Formen, rechts-
649553
und linksdrehenden Isomeren, vorliegen. Sowohl die rechts-und linksdrehenden Isomeren dieser Verbindungen als auch die racemischen Gemische werden von der Erfindung umfasst.
Die optischen Isomeren können in an sich bekannter Weise erhalten werden, z.B. durch Auftrennung des racemischen Gemisches, z.B. durch fraktionierte Kristallisation unter Verwendung von optisch aktiven Säuren.
Erfindungsgemäss gelangt man a) zu Verbindungen der Formel Ia,
worin Ri, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, indem man Verbindungen der Formel II,
worin Ri, R: und R4 obige Bedeutung besitzen, und X für Chlor oder Brom steht, in einem inerten Lösungsmittel mit komplexen Hydriden behandelt, oder b) zu Verbindungen der Formel Ib,
N-R3'
Ib
Ia
II
worin Ri, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, und R3' für (Ci-4)-Alkyl steht, indem man in Verbindungen der Formel Ia 20 eine (Ci-4)-Alkylgruppe einführt.
Das Verfahren des Abschnittes a) wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem cyclischen oder aliphatischen Äther, vorzugsweise in Dioxan 25 oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 20°C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei 60°C durchgeführt. Als komplexe Hydride werden zweckmässigerweise Aluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid verwendet. Falls Ri und/oder R2 30 für Chlor stehen, wird die Verwendung von Aluminiumhydrid oder Natriumborhydrid empfohlen.
Das Verfahren des Abschnittes b) kann in einer für die Alkylierung von sekundären Aminen bekannten Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann das Verfahren 35 durch Umsetzung von Verbindungen der Formel Ia mit reaktionsfähigen Derivaten, insbesondere Halogenwasserstoffsäureestern oder Schwefelsäureestern von Verbindungen der Formel R3'-OH, worin R3' obige Bedeutung besitzt, oder durch Umsetzung mit entsprechenden Aldehyden unter 40 gleichzeitiger katalytischer Reduktion oder in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Ameisensäure jeweils auf an sich bekannte Weise erfolgen. Vorzugsweise setzt man jedoch Verbindungen der Formel Ia mit einem Halogencarbonsäureester, insbesondere Chlor- oder Bromcarbonsäureester, bei-45 spielsweise dem Äthylester, um und reduziert das Reaktionsprodukt auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit Hilfe von komplexen Hydriden, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid.
Die Ausgangsverbindung der Formel II kann z.B. fol-50 gendermassen hergestellt werden:
R2 ri
WH
Z = J oder Br
POCI3/DMF (Vilsmeyer-Reaktion)
v
649553
4
ch3no2
(R^)2CuLi oder R^MgX
LiAl H - oder AlhL r2 ï £_>
C1CH2.CH0 oder BrCH2.CH0
\y II
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder in an sich bekannter Weise oder analog den hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Als Säuren sind z.B. Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure geeignet.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakologische Wirkungen aus und sind daher als Heilmittel verwendbar. Insbesondere besitzen sie eine antidepressive Wirkung und sind daher als Antidepressiva verwendbar. Diese Wirkung zeigt sich beispielsweise in einem Test, worin die Aufhebung der durch Tetrabenazin bewirkten Katalepsie und Ptosis an Ratten festgestellt wird [modifizierte Methode nach Stille, Arzneimittelforschung 14,534 (1964)]. Der Test wird wie folgt durchgeführt: Gruppen von 6 Ratten (Sprague-Dawley Abstammung, männliche und weibliche, 120-160 g, Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Bundesrepublik Deutschland) wird die Versuchssubstanz in einer Dosis von ca. 5 bis 20 mg/kg i.p. 30 Minuten vor der Administration von 10 mg/kg i.p. Tetrabenazin verabreicht. 40 Minuten nach der Tetrabenazin-Verabreichung wird die Katalepsie jeder Ratte durch Placieren der Vorderpfote auf einen 7 cm hohen Holzblock gemessen. Die Zeit, in der das Tier in dieser unnatürlichen Stellung verbleibt, wird bis zu einem Maximum von 45 Sekunden gemessen. Sofort nach Bestimmung der Katalepsie wird die Ptosis an einer 4-Punkte-Skala bewertet. Das Fehlen von Ptosis wird mit 1, das vollständige Augenschliessen mit 4 bewertet. Die Werte von den separat bewerteten Augen werden summiert, so dass der maximale Wert von 8 möglich ist. Wurde eine Katalepsie von 30 Sekunden oder kürzer 40 beobachtet, so wurde dieTetrabenazin-induzierte Katalepsie als antagonisiert angesehen. Ratten mit einer Ptosis-Wertung von weniger als 3 wurden als geschützt gegen die ptotische Wirkung von Tetrabenazin angesehen. Diese Prozedur wurde 60 Minuten nach der Tetrabenazin-Verabreichung wieder-45 holt. Aufgrund dieser Wirkung sind die Verbindungen der Formel I als Antidepressiva verwendbar.
In diesem Test wurden folgende Ergebnisse erhalten:
50
55
Verbindung
Dosis
% Hemmung
Katalepsie
Ptosis
Beispiel 2
20 mg/kg i.p.
100%
100%
Amitriptylin
20 mg/kg i.p.
30%
20%
Die für diese Anwendung zu verabreichende Dosis hängt von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Zufriedenstellende Resultate 60 erhält man bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer täglichen Dosis von ca. 0,5 mg bis ca. 30 mg/kg Tierkörpergewicht, zweckmässigerweise verabreicht in mehreren Teilmengen 2-4mal täglich oder in Retardform. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende 65 Menge zwischen ca. 25 und ca. 500 mg angezeigt. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll ca. 6 bis ca. 250 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten. Die Dosierung der erfin-
5
649553
dungsgemässen Verbindungen hängt insbesondere von der Wirksamkeit der betreffenden Verbindung ab. Sie kann z.B. für die bevorzugte Verbindung der vorliegenden Anmeldung, die Verbindung des Beispiels 2, grössenordnungsmässig der täglich zu verabreichenden Dosis von bekannten antidepressiv wirksamen Verbindungen, z.B. Amitriptylin, entsprechen.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw. von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
Reaktionsgemisch mit 38,5 ml einer gesättigten Natriumsulfatlösung zersetzt. Nach Zugabe von 19 ml einer 30%igen Natronlauge wird noch 30 Minuten bei 35° gerührt, abfiltriert und das Filtrat vollständig eingeengt. Der ölige Rück-s stand, das 3-(l-Amino-2-propyl)-l-phenylindol, wird sodann in das Hydrochlorid übergeführt. Smp. 213-215° (aus Äthanol/Äther).
c) 20,3 g 3-(l-Amino-2-propyl)-1 -phenylindol-hydro-lo chlorid werden in 200 ml Wasser und 70 ml 2N Salzsäure im Ölbad von 110° erhitzt und mit 18 ml einer 50%igen Chlor-acetaldehyd-Lösung versetzt. Nach 30 Minuten werden nochmals 4,5 ml zugesetzt und das Gemisch noch 15 Minuten erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempe-ls ratur abgekühlt, wobei das Hydrochlorid des 1-Chlormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-9-phenylpyrido[3,4-b]indoI kristallin ausfällt. Smp. 225-228° aus Äthanol/Äther.
30
35
Beispiel 1
l,2,3,4,5,6-Hexahydro-l-methyl-6-phenylazepino[4,5-b]- 20 indol [Verfahren a)]
Zu einer Suspension von 14,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 140 ml Tetrahydrofuran tropft man bei 0° eine kalte Lösung von 9,9 ml Schwefelsäure-Monohydrat in 100 ml Tetrahydrofuran. Nach 15 Minuten Rühren bei gleicher 25 Temperatur wird das Gemisch im Ölbad von 70° erhitzt und 21,4 g 1 -Chlormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-9-phenyl-pyrido[3,4-b]-indol-hydrochlorid portionenweise eingetragen. Anschliessend wird das Gemisch noch 2 Stunden im Ölbad von 70° erhitzt, dann auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit 50 ml einer gesättigten Natriumsulfatlösung versetzt. Sodann gibt man noch 25 ml einer 30%igen Natronlauge zu und rührt das Gemisch 1 Vi Stunden bei 35°. Sodann wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der ölige Rückstand an Kieselgel Chromatographien. Eluiermittel: Methylen-chlorid/Äthynol/konz. Ammoniak im Verhältnis 95/4,5/ 0,5. Das so gereinigte l,2,3,4,5,6-Hexahydro-l-methyl-6-phenylazepino[4,5-b]indol wird in das Hydrogenfumarat übergeführt. Smp. 196-197° (aus Äthanol/Äthanol).
Zu dem als Ausgangsverbindung verwendeten 40
1 -Chlormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-9-phenylpyrido [3,4-b]indol kann man z.B. wie folgt gelangen:
a) Zu einer Suspension von 76,2 g Kupfer-I-jodid in 250 ml Diäthyläther tropft man bei 0° 500 ml einer 5%igen ätheri- 45 sehen Lösung von Methyllithium und rührt sodann das Gemisch noch 1 Stunde bei gleicher Temperatur. Darauf tropft man eine Lösung von 42,3 g 3-(2-Nitroäthenyl)-l-phe-nylindol in 500 ml Tetrahydrofuran bei 0° zu und rührt das Gemisch noch 1 Vi Stunden nach. Sodann wird das Reak- so tionsgemisch auf ein Gemisch von Eis und Ammoniumchlorid gegossen und mit Essigester ausgeschüttelt. Nach Filtrieren der organischen Phase durch Hyflo und Trocknen
über Natriumsulfat wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand an Kieselsäure mit Toluol chro- 55 matographiert. Man erhält so 3-(l-Nitro-2-propyl)-l-phenyI-indol als hellgelbes Öl.
b) Zu einer Suspension von 22 g Lithiumaluminiumhydrid in 220 ml Tetrahydrofuran tropft man bei 0° eine kalte 60
Lösung von 7,7 ml Schwefelsäure-Monohydrat in 77 ml Tetrahydrofuran. Darauf wird das Gemisch im Ölbad von 70° zum Rückfluss erhitzt und eine Lösung von 26,9 g 3-(l-Nitro-2-propyl)-l-phenylindol in 135 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach AVi Stunden wird auf 0° abgekühlt und das 65
Beispiel 2
1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1,3-dimethyl-6-phenyIazepino[4,5-bjindol [Verfahren b)]
Zu einer Suspension von 3,65 g Lithiumaluminiumhydrid in 36,5 ml Tetrahydrofuran tropft man bei 0° bis —10° eine kalte Lösung von 2,56 ml Schwefelsäure Monohydrat in 25,6 ml Tetrahydrofuran. Dazu tropft man sodann eine Lösung von 5,58 g 3-Äthoxycarbonyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l-methyl-6-phenylazepino[4,5-b]indol gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach 30 Minuten werden unter Kühlung 13 ml einer gesättigten Natriumsulfatlösung und 6,4 ml einer 30%igen Natronlauge zugetropft und das Gemisch 15 Minuten bei 35° gerührt. Darauf wird abfiltriert und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird in das kristalline Hydrogenfumarat übergeführt. Smp. 195-197° aus Alkohol.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Äthoxycarbonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1 -methyl-6-phenylazepino[4,5-b]indol kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 4,5 g l,2,3,4,5,6-Hexahydro-l-methyl-6-phenylazepino[4,5-b]indol und 3,1 ml Chlorameisensäureäthylester in 45 ml Methylenchlorid und 15 ml Wasser wird 10 Minuten intensiv gerührt. Anschliessend gibt man eine Lösung von 1,3 g Ätznatron in 26 ml Wasser zu und rührt das Gemisch weitere 10 Minuten. Darauf wird die organische Phase abgetrennt, zweimal mit einer 5%igen Weinsäurelösung, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand, das 3-Äthoxy-carbonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1 -methyl-6-phenylaze-pino[4,5-b]indol, wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 oder 2 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I:
Beispiel
Rl
R2
R3
R4
Smp. °C
a
H
H
CH3
C2H5
254-256"
b
H
H
C2H5
CH3
232-237»
c
9-F
4-F
CH3
CH3
d
9-C1
4-F
CH3
CH3
e
H
H
H
C2H5
209-212"
" Hydrochlorid
B

Claims (4)

  1. 649553
    PATENTANSPRÜCHE 1. Azepinoindole der Formel I,
    N-R.
    besitzen, und X für Chlor oder Brom steht, in einem inerten Lösungsmittel mit komplexen Hydriden behandelt.
  2. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,
    N-R.
    Ib worin
    Ri und R; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)-Alkyl, (Cii)-Alkoxy, (Ci-4)-Alkylthio oder Trifluormethyl, R3 Wasserstoff oder (Ci-4)-Alkyl und R4 (Ci-4)-Alkyl bedeuten,
    und deren Säureadditionssalze.
  3. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,
    worin Ri, R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und R3' für (Ci-4)-Alkyl steht, dadurch gekenn-25 zeichnet, dass man in Verbindungen der Formel Ia eine (Ci-4)-Alkylgruppe einführt.
  4. 4. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I.
    30
    35
    Ia
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