DE1901497A1 - Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1901497A1
DE1901497A1 DE19691901497 DE1901497A DE1901497A1 DE 1901497 A1 DE1901497 A1 DE 1901497A1 DE 19691901497 DE19691901497 DE 19691901497 DE 1901497 A DE1901497 A DE 1901497A DE 1901497 A1 DE1901497 A1 DE 1901497A1
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imidazo
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Houlihan Dr William I
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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Description

F at e nt-Anwalt β
Dr. W. Schalk Dipl.-Ing. Peter Wirfh Dipl.-inn. G. Dannenberg . „„ Dr. V. Schmied-!Cowarzik
Sandoz AG» Dr. P. Weinhcld „ g. ,.___
^1 6 Frankfurt a Main Case 6O-619I
Gr. Eschenheimer Str. 39
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allg.' Formel I, worin X für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe steht, und R. und Rp gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, mit der Einschränkung, dass
1. falls X für eine Hydroxygruppe steht, weder R1 noch R2 eine Trifluormethy!gruppe bedeuten dürfen,
2« falls X für Wasserstoff steht, entweder R, oder Rp, jedoch nicht beide gleichzeitig eine Trifluormethylgruppe bedeuten dürfen, sowie
3· zumindest einer der Substituenten von R- und R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt,
und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I und ihren Säureadditionssalzen.
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Erfindungsgemäss kann man
a) zu Verbindungen der allg. Formel Ia, worin R* und R* gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine Trifluormethylgruppe stehen, mit der Einschränkung, dass
1. R* und Rl nicht gleichzeitig für eine Trifluormethylgruppe stehen dürfen, sowie
2. zumindest einer der Substituenten von R* und
Rl eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt,
und ihren Saureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel II, worin R* und R* obige Bedeutung besitzen, mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 2-4 Kohlenstoffatomen bei höheren Temperaturen behandelt und die so erhaltenen Verbindungen der allg· Formel Ia gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt oder
b) zu Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R" und R" gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, mit der Einschränkung, dass zumindest einer der Substituenten von R" und R" eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und ihren Saureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel Ia1, worin R" und R" obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel mit einer nichtreduzierenden Metallbase und mit Sauerstoff behandelt
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und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ib gegebenenfalls ansehliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die unter a) beschriebene Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ia kann beispielsweise folgendermassen durchgeführt werden:
Verbindungen der allg· Formel II werden mit aliphatischen Carbonsäuren,zweckmässigerweise mit einem Ueberschuss der aliphatischen Carbonsäuren,bei Temperaturen zwischen 100 und I650 C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des entsprechenden Gemisches, die beispielsweise 115-120° C betragen kann, wobei diese Temperaturen Jedoch nicht kritisch sind, während 3-12 Std< behandelt. Bei dieser Umsetzung ist der Zusatz eines Lösungsmittels überflüssig, da dessen Aufgabe vom Ueberschuss der aliphatischen Carbonsäuren erfüllt wird. Als aliphatisch^ Carbonsäuren kommen erfindungsgemäss die Essigsäure, Propionsäure und die Buttersäure in Betracht. Bei der erfindungsgemässen Umsetzung können statt der Verbindungen der allg. Formel II auch deren Säureadditionssalze verwendet werden. Hierbei entstehen erfindungsgemäss die entsprechenden Säureadditionssalze von Verbindungen der allg· Formel Ia, die man durch Behandlung mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen in die Verbindungen der allg. Formel Ia überführen kann. Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ia können aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels, isoliert, auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren, gereinigt und gegebenenfalls ansehliessend in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die unter b) beschriebene Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ib kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
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Verbindungen der allg. Formel Ia1 werden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid oder Diäthylformamid, aufgelöst und die so erhaltene Lösung bei Temperaturen zwischen 20° und 100° C, vorzugsweise jedoch zwischen 25 und 50° C, mit einer nicht-reduzierenden Metallbase, z.B. einem Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydrid oder einem Alkalimetallamid, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder
, . , Sauerstoff
Lithiumamid und Luft-(Sauerstoff) oder reinem oder verdünntem / behandelt. Weder das verwendete Lösungsmittel noch die Einhaltung einer bestimmten Temperatur sind für das Gelingen der Reaktion entscheidend.
Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ib können aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels, isoliert, auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren, gereinigt und gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die bei dem unter a) angegebenen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel II können, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden:
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Verbindungen der allg· Formel IV, worin R' und R^ obige Bedeutung besitzen, werden mit Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, bei Temperaturen, die 45° C nicht übersteigen, vorzugsweise bei 15-35° C, behandelt. Die Reaktion wird in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise in einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt· Nach Beendigung der Reaktion, die üblicherweise eine Zeitspanne zwischen 6 Std. und 8 Tagen erfordert, wird das Lithiumaluminiumhydrid beispielsweise durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxidlösung und gegebenenfalls Aethylacetat zersetzt und das Reaktionsgemisch zweckmässigerweise zur weiteren Umsetzung von den Lithiumaluminiumhydrid-Zersetzungsprodukten durch Filtration befreit. Die Lösung enthält die bei der Reduktion gebildeten Verbindungen der allg. Formel III, worin R* und R* obige Bedeutung besitzen. Die Verbindungen der allg. Formel III werden anschliessend aus der Lösung auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Verdampfen, isoliert und entweder in isolierter Form in einem offenen Gefäss bei Raumtemperatur während 2-10 Tagen mit Luft in Berührung gebracht oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol oder Aethanol, aufgelöst und die so erhaltene Lösung mit Luft oder Sauerstoff behandelt. Die hierbei erhaltenen Verbindungen können sich in der durch die allg. Formel II wiedergegebenen Form befinden. Sie können jedoch auch in zu dieser Form mesomeren und/oder tautomeren Formen auftreten. Die zu den Verbindungen der allg. Formel II mesomeren Verbindungen sind durch die allg. Formel VI, worin Rj und Rj> obige Bedeutung besitzen, und die zu den Verbindungen der allg. Formel II tautomeren Verbindungen durch die allg. Formel V, worin R* und R* obige Bedeutung besitzen, versinnbildlicht.
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Die Verbindungen der allg. Formel VI können ihrerseits in Form ihrer tautomeren Verbindungen der allg· Formel VII, worin Ri und Ri obige Bedeutung besitzen, vorliegen, die sieh ihrerseits wieder mit den Verbindungen der allg· Formel V im Gleichgewicht befinden können.
Die zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel II als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der- allg. Formel IV sind entweder aus der offengelegten niederländischen Patentanmeldung. Nr, 6 501 647 bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen nach dem darin beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline oder amorphe Basen, die mit Hilfe von geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre gut kristallisierenden Salze übergeführt werden können· Als organische Säuren haben sich hierfür die Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure etc. und als anorganische Säuren die Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure als geeignet erwiesen. Die Verbindungen der allg· Formel I können sowohl in racemischer als auch in optisch aktiver Form auftreten. Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allg, Formel I können die verfahrensgemäss als Racemate erhaltenen Verbindungen der allg· Formel I auf an sich bekannte Weise in ihre optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Die optisch aktiven Verbindungen der allg. Formel I und ihre Säureadditionssalze mit den o.e. Säuren sowie deren Herstellung bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
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Die Verbindungen der allg. Formel I und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich bei Tieren durch ausserordentlich vorteil-
und können als Heilmittel verwendet werden hafte pharmakodynamische Eigenschaften aus/t Insbesondere besitzen diese Verbindungen und ihre Säureadditionssalze eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem und können deshalb als Antidepressiva verwendet werden.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allg. Formel I beträgt zwischen 200 und 800 mg, die auch in Dosen von 50-400 mg 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden können.
Die Verbindungen der allg. Formel I und ihre Säureadditionssalze können zusammen mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für die orale Verabreichung geeignete Form, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Elixiere, Suspensionen oder Emulsionen,oder in eine für die parenterale Verabreichung geeignete Form, beispielsweise als Injektionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen, gebracht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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Ia
OH
Ib
Ia1
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II
III
IV
V.
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VI
VII
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Mc-Oi-)
Γί· .
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i ·
Beispiel 1; 5-(3»Jt-Dichlörphenyl)-»5H-imidazo[2,l-a]isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,6 g (0,068 Mol) Lithiumaluminlumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 20 g (0,063 Mol) 9b-(3,1i-Dichlorphenyl)-l,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 30° C nicht übersteigt. Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und anschliessend mit 5*2 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7,8 ml Wasser versetzt. Nachfolgend wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst und durch die Lösung während 12 Stunden bei Raumtemperatur Luft durchgeleitet. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgedampft und der erhaltene Rückstand aus Methanol/Tetrahydrofuran (lsi) umkristallisiert. Das so erhaltene 5-(3»^-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol schmilzt bei 200-201° C.
b) S
Eine Lösung von 5 g 5-(3»^-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol in 50 ml Essigsäure wird während 6 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt.
Danach wird die Essigsäure im Vakuum entfernt und der Rückstand in Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wird mit 50 ml einer
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2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diäthyläther/Pentan (1:1) umkristallisierte Das hierbei erhaltene 5-(3*4—Dichlorphenyl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindol schmilzt bei 112-114° C.
Beispiel 2: 5-(4-Chlorphenyl)-5H-imidazo[2Jl-a]isoindol
Analog dem im Abschnitt a) des Beiqiels 1 beschriebenen Verfahren gelangt man durch Behandlung von 9b-(4-Chlorphenyl)-l»2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on mit Lithium aluminiumhydrid und nachträglicher Oxydation des Reaktionsproduktes zum 5-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 202-203° C·
Eine Lösung von 3*5 g 5-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a3isoindol in 35 ml Essigsäure wird während 8 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Danach wird die Essigsäure im Vakuum entfernt und der Rückstand in Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wird mit 25 ml einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung und 25 ml Wasser gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diäthyläther/Pentan (1:1) umkristallisisert· Das hierbei erhaltene 5-(4-Chlorphenyl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindol schmilzt bei 108°- 110° C.
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Beispiel 3: 5-(4-Trifluormethylphenyl)-5H-imidazo[2,l-a3-isoindol
Analog dem im Abschnitt a) des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren gelangt man durch Behandlung von 9b-(4-Trifluormethylphenyl) -1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a3isoindol-5-on mit Lithiumaluminiumhydrid und nachträglicher Oxydation des Reaktionsproduktes zum 5-(4-Trifluormethylphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a3isoindol vom Smp. 210-212° C·
Eine Lösung von 2,9 g 5~(4-Trifluormethylphenyl)-5~hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol in 30 ml Essigsäure wird während 6 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Danach wird die Essigsäure im Vakuum entfernt und der Rückstand in Benzol aufgenommen« Die Benzollösung wird mit 25 ml einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung und 25 ml Wasser gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diäthyläther/Pentan (1:1) umkristallisiert. Das hierbei erhaltene 5-(4-Trifluorraethylphenyl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindol schmilzt bei 105-106° C.
Beispiel 4; 5-Hydroxy-5-(4-chlorphenyl)-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol
Eine Lösung von 20 g (0,075 Mol) 5-(4-Chlorphenyl)-5H-imidazo-[2,l-a]isoindol und 5 g einer 55 zeigen Natriumhydrid-Mineralölsuspension (0,115 Mol Natriumhydrid) in 1000 ml Dimethylformamid wird 24 Stunden unter beständigem Durchleiten von Luft bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Chloroform und anschliessend mit
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Wasser verrührt· Der Chloroform-Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet· Die Salze werden abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofuran/Diäthyläther (1:1) erhält man das 5-Hydroxy-5-(4-chlorphenyl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 175-177° C.
Beispiel 5; 5-Hydroxy-5-(3,4-dichlorphenyl)-5H-imidazo[2,1-a 3-isoindol
Eine Lösung von 16 g (0,053 Mol) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindol und 2,8 g einer 55 #igen Natriumhydrid-Mineralölsuspension (0,062 Mol Natriumhydrid) in 500 ml Dimethylformamid wird während 48 Std. unter beständigem Durchleiten von Luft bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Chloroform behandelt. Der Chloroform-Extrakt wird zunächst mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydroxidlösung und danach mit Wasser gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet Die Salze werden abfiltriert und aus dem Filtrat das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofuran/Methanol (lsi) erhält man das 5-Hydroxy-5-(3,4-dichlorphenyl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 291-292° C.
Beispiel 6; Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung
5-Hydroxy-5-(4-chlorphenyl)-5H- Gewichtsteile
imidazo[2,l-a]isoindol
Tragacanth 30
Lactose 2
Maisstärkepulver 59,5
Talk 5
3
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Gewichtsteile Magnes iums tearat 0,5
Alkohol sd-3oT in notwendigen Mengen 1901497
Dest· Wasser _J
Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.
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Claims (1)

  1. r 16 - 60-6191
    Pat ent ans prii ehe
    1· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg· Formel I, worin X für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe steht und R und Rp gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, mit der Einsehränkung, dass
    1. falls X für eine Hydroxygruppe steht, weder R1 noch Rp eine Trifluormethylgruppe bedeuten dürfen,
    2· falls X für Wasserstoff steht, entweder R- oder R2, jedoch nicht beide gleichzeitig eine Trifluormethylgruppe bedeuten dürfen, sowie
    3· zumindest einer der Substituenten von R- und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt,
    und ihren Säureadditionssalzen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) zu Verbindungen der allg. Formel Ia, worin R^ und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine Trifluormethylgruppe stehen, mit der Einschränkung, dass
    1· R* und R* nicht gleichzeitig für eine Trifluormethylgruppe stehen dürfen, sowie
    2· zumindest einer der Substituenten von R' und R* eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt,
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    und ihren Säureadditionssalzen gelangen kann, indem man Verbindungen der allg. Formel II, worin R' und R* obige Bedeutung besitzen, mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 2-4 Kohlenstoffatomen bei höheren Temperaturen behandelt und die so erhaltenen Verbindungen der allg· Formel Ia gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt oder
    b) zu Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R" und R" gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, mit der Einschränkung dass zumindest einer der Substituenten von R" und R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt,und ihren Säureadditionssalzen gelangen kann, indem man Verbindungen der allg· Formel Ia1, worin R" und R" obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel mit einer nicht-reduzierenden Metallbase und mit Sauerstoff behandelt und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ib gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt·
    2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel II mit einem Ueberschuss der aliphatischen Carbonsäuren bei Temperaturen zwischen 100 und 165°C behandelt«
    3· Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg, Formel II mit einem Ueberschuss aliphatischer Carbonsäuren bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, die beispielsweise 115-120° C betragen kann, behandelt.
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    4. Verfahren nach Anspruch 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass man als aliphatische Carbonsäure die Essigsäure verwendet.
    5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als nieht-reduzierende Metallbase ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydrid, verwendet.
    6· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als nicht-reduzierende Metallbase ein Alkalimetallamid, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumamid verwendet«
    7· Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(3>4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol mit Essigsäure behandelt und das so erhaltene 5-(3>4-Diehlorphenyl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    8. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(4-Chlorphenyl)-5-iiydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]-isoindol mit Essigsäure behandelt und das so erhaltene 5~(4-Chlorphenyl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindol gegebenenfalls anschlies-
    ) send in seine Säureadditionssalze überführt.
    9. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(4-Trifluormethylphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,l-a]isoindol mit Essigsäure behandelt und das so erhaltene 5-(4-Trifluormethylphenyl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindol gegebenenfalls anschliessend .in seine Säureadditionssalze überführt.
    10· Verfahren nach Anspruch 1 und 5* dadurch gekennzeichnet, •.dass man 5-(4-Chlorphenyl)~5H-imidazo[2,l-a]isoindol in Lösung mit Natriumhydrid und Luft behandelt und das so erhaltene 5~Hydroxy-5-(4-chlorphenyl)~5H-imidazo[2,l-a]isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    90983 5/153 7
    - 19J.90U97 : : ,·' . .· "
    11· Verfahren nach Anspruch 1 und 5* dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(3,4-Dichlorphenyl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindol in Lösung mit Natriumhydrid und Luft behandelt und das so erhaltene 5-Hydroxy-5-(3,4-dichlorphenyl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindol gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
    12· Verbindungen der allg· Formel I, worin X für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe steht,und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine Trifluorraethylgruppe bedeuten, mit der Einschränkung, dass
    1, falls X für eine Hydroxygruppe steht, weder R, noch eine Trifluormethylgruppe bedeuten dürfen,
    2. falls X für Wasserstoff steht, entweder R1 oder Rg jedoch nicht beide gleichzeitig eine Trifluormethylgruppe bedeuten dürfen, sowie
    3· zumindest einer der Substituenten von R1 und Rp eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt,
    und ihre Säureadditionssalze·
    13· 5-(3,4-Dichlorphenyl)-5H-imidazo[2,l-a3isoindol.
    14. 5-(4-Chlorphenyl)-5H-imidazo[2,1-a]isoindol.
    15· 5-(4-Trifluormethylphenyl)-5H-imidazo[2,1-a]isoindol.
    16· 5 - Hydroxy-5-(4-chlorphenyl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindol.
    17· 5-Hydroxy-5-(3*4-dichlorphenyl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindol.
    18. Pharmazeutische Zusammenstellung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der allg· Formel I oder ihren Säureadditionssalzen!
    909835/1537
    Der Patentanwalt
DE19691901497 1968-01-16 1969-01-14 Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1901497A1 (de)

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