DE112005000641T5

DE112005000641T5 - Neues Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch reinen polymorphen Form I von Olanzapin

Info

Publication number: DE112005000641T5
Application number: DE112005000641T
Authority: DE
Inventors: Ganesan Cuddalore Muthukumaran; Kaliyappan Mayiladuturai Veeramani; Radhakrishnan Selvaraju Chennai Mullaiyur; Vedapuri Thiruvannnamalai Porchezhiyan; Selvaraj Cuddalore Kanagasalam; Kassim Khan Cuddalore Nazir; T. Nagar Chanidran
Original assignee: Shasun Chemicals and Drugs Ltd Chennai; Shasun Chemicals and Drugs Ltd
Current assignee: Shasun Chemicals and Drugs Ltd Chennai; Shasun Chemicals and Drugs Ltd
Priority date: 2004-09-06
Filing date: 2005-09-05
Publication date: 2007-09-06
Also published as: WO2006027800A8; ES2303462B1; US7829700B2; ES2303462A1; WO2006027800A1; US20080234479A1

Abstract

Verfahren zum Umwandeln von rohem Olanzapin zu im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form I, umfassend
a) Lösen von rohem Olanzapin in einem Lösungsmittel,
b) Zusetzen von Wasser zu der Lösung zum Bilden eines Niederschlags und
c) Gewinnen von im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form I durch Abfiltrieren und Trocknen des Niederschlags.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch reinen polymorphen Form I von Olanzapin. Insbesondere betrifft diese Erfindung das Ausfällen einer im Wesentlichen reinen Olanzapin-Form I aus einer rohes Olanzapin enthaltenden Lösung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Verbindung 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin [Olanzapin] ist zur Behandlung von psychotischen Patienten und schwachen Angstzuständen nützlich. Die Herstellung von Olanzapin und dessen Säuresalzen mit pharmazeutischen Eigenschaften insbesondere bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems wurde in US-Patent Nr. 5,229,382 (hier nachstehend als das '382-Patent bezeichnet) offenbart. Dieses Patent nennt keine spezifische polymorphe kristalline Form von Olanzapin.
Olanzapin liegt in zwei wichtigen polymorphen Formen vor, die als die durch Röntgenpulverdiffraktometrie unterscheidbaren Formen I und II bekannt sind. EP 733,635 beansprucht die Form II von Olanzapin und bezeichnet das Produkt, das gemäß dem im vorstehenden '382-Patent beschriebenen Verfahren erhalten wird, als Form I. Es beschreibt auch die Herstellung von Olanzapin der Form II aus E thylacetat. Dieses Patent fügt des Weiteren hinzu, dass die wasserfreie Form I von Olanzapin metastabil und deshalb zur kommerziellen Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen nicht gut geeignet ist.
Es wurde jedoch gefunden, dass wasserfreies Olanzapin der Form I stabil und deshalb zur kommerziellen Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen gut geeignet ist. Demzufolge besteht Bedarf nach einem Verfahren zur Herstellung der von der Verunreinigungsform II freien Olanzapin-Form I. Es ist erwünscht, im Wesentlichen reines wasserfreies Olanzapin der Form I zum Gewährleisten der Produktgleichförmigkeit herzustellen.
Obwohl Beispiel 1 des '382-Patents ein Verfahren zum Erhalt der Olanzapin-Form I durch Umkristallisation von Olanzapin aus Acetonitril offenbart, wurde die polymorphe Form in diesen Versuchen auf ihre Röntgenpulverdiffraktion charakterisiert und zeigte, dass die d-Werte für dieses Produkt mit denjenigen der in EP 733,635 beanspruchten Olanzapin-Form II übereinstimmten. Deshalb wird gefolgert, dass durch Umkristallisation von Olanzapin in Acetonitril die Form II und nicht die Form I hergestellt wird.
WO 02/18390 offenbart ein Verfahren zur Herstellung der Form I von Olanzapin durch Kristallisation von rohem Olanzapin, Olanzapinhydrat oder seiner polymorphen Form II aus Methylenchlorid. Es wurde gefunden, dass das Verlängern der Dauer des Verfahrens der Olanzapinkristallisation aus Methylenchlorid zum Erhalt einer ausreichend reinen kristallinen Endform I insbesondere während des Erwärmens auf Rückflusstemperatur zur Bildung der zusätzlichen kontaminierenden Verbindung führt. Auch führt eine wiederholte Kristallisation aus Methylenchlorid nur zu einer fortschreitenden Ansammlung der Verunreinigung auf Gehalte, die im Hinblick auf die Reinheitsanforderungen für pharmazeutische Materialien unakzeptabel sind.
WO 03/3101997 A1 [entspricht US 2004/0048854 A1] offenbart ein Verfahren zur Herstellung von der Verunreinigungsform II freiem Olanzapin der Form I. Gemäß diesem Patent wird Olanzapin in einem sauren Medium gereinigt und anschließend mit organischen Lösungsmitteln extrahiert. Das erhaltene Gemisch wird dann unter kalten Bedingungen basisch gestellt und dann unter Verwendung von niedersiedenden organischen Lösungsmitteln extrahiert. Des Weiteren offenbart es, dass ein basisches Lösungsmittel (wie Toluol und methanolisches Natriumhydroxid) zum Abtrennen der Olanzapin-Form I entscheidend ist.
WO 03/055438 offenbart ein Verfahren zum Impfen einer Lösung von einer alkoholischen Lösung mit der im Wesentlichen reinen Form I vor der Kristallisation zum Erhalt der Form I als Produkt.
Bis jetzt gibt es keine Offenbarung, dass ddie Olanzapin-Form I durch Ausfällung, die im Allgemeinen eine viel einfachere Technik ist, erhalten wird. Dabei fanden die Erfinder der vorliegenden Anmeldung ein neues Verfahren zum Erhalt der im Wesentlichen reinen Olanzapin-Form I durch eine Ausfällungstechnik.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der im Wesentlichen reinen Olanzapin-Form I. Die polymorphe Form I repräsentiert hier die wie in EP 733,635 und WO 96/30375 definierte Form I. das Röntgendiffraktogramm dieser polymorphen Form zeigt die charakteristischen interplanaren Abstände d (in Angstrom): 9,94, 8,55, 8,24, 6,88, 6,24, 5,58, 5,30, 4,98, 4,83, 4,72, 4,62, 4,53, 4,46, 4,29, 4,23, 4,08, 3,82, 3,74, 3,69, 3,58, 3,50, 3,33, 3,28, 3,21, 3,11, 3,05, 2,94, 2,81, 2,75, 2,65, 2,63, 2,59.
AUFGABE DER ERFINDUNG
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Entwicklung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form I.
Eine andere Aufgabe der Erfindung ist die Entwicklung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form I durch eine Ausfällungstechnik. Die durch die vorliegende Erfindung hergestellte Form I weist auch eine zufrieden stellende Farb- und Wärmestabilität zur Verwendung in einer pharmazeutischen festen Dosierungsform auf.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Zum Erzielen der Aufgabe stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Umwandeln von Olanzapin roher Qualität zu im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form I durch eine Ausfällungstechnik bereit. Das Verfahren bedingt das Lösen von rohem Olanzapin in einem wassermischbaren Lösungsmittel und Zusetzen von Wasser zu der Lösung zum Ausfällen des Produkts.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Umwandeln von rohem Olanzapin zu im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form I, umfassend:

a) Lösen von rohem Olanzapin in einem Lösungsmittel,
b) Zusetzen von Wasser zum Ausfällen des Produkts und
c) Gewinnen der im Wesentlichen reinen Olanzapin-Form I durch Abfiltrieren des Niederschlags und Trocknen des Niederschlags.

Das zum Lösen von rohem Olanzapin verwendete Lösungsmittel ist DMSO [Dimethylsulfoxid]. Andere Lösungsmittel, die verwendet wurden, sind: DMF [Dimethylformamid] und THF [Tetrahydrofuran].
Die Temperatur, bei welcher Wasser zugesetzt wird, beträgt 40-50°C, stärker bevorzugt bei 50°C. Ein alkoholisches Lösungsmittel wird der Lösung des rohen Olanzapins bei einer Temperatur von 40-50°C vor der Zugabe von Wasser zugesetzt. Die verwendeten alkoholischen Lösungsmittel sind Methanol und Ethanol. Das Reaktionsprodukt wird durch bekannte Techniken wie Filtration oder Zentrifugation isoliert. Das reine Olanzapin der Form I wird durch Isolieren und Trock nen des Niederschlags gewonnen. Das Trocknen des Produkts wird bei einer Temperatur von 50-70°C durchgeführt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindung 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin [Olanzapin] ist zur Behandlung von psychotischen Patienten und schwachen Angstzuständen nützlich.
Wie hier verwendet, bedeutet „im Wesentlichen rein" Olanzapin, das mit weniger als 5% Form II und stärker bevorzugt weniger als etwa 1% Form II einhergeht. Des Weiteren enthält die „im Wesentlichen Reine" Form I weniger als 0,5% verwandte Substanzen, wobei „verwandte Substanzen" unerwünschte chemische Verunreinigungen oder organisches Restösungsmittel bedeutet.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „roh" Olanzapin, das typischerweise mit unerwünschten polymorphen und/oder mehr als 5% unerwünschten verwandten Substanzen einhergeht. Ein derartiges Olanzapin roher Qualität kann weniger als 1% unerwünschte verwandte Substanzen enthalten.
Verfahren zur Charakterisierung der Verbindung schließen z.B. Röntgenpulvermusteranalyse, Differentialscanningkalorimetrie (DSC) und Infrarotspektroskopie ein.
Die Materialien für die vorliegende Erfindung können erworben oder durch eine Vielfalt an dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Rohes Olanzapin kann wie in US-Patent Nr. 5,229,382, hier in seiner Ganzheit unter Bezugnahme eingebracht, beschrieben hergestellt werden.
Das Verfahren zum Umwandeln von rohem Olanzapin zu im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form I bedingt:

a) Lösen von rohem Olanzapin in einem Lösungsmittel,
b) Zusetzen von Wasser zu der Lösung zum Ausfällen des Produkts und
c) Gewinnen von im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form I durch Abfiltrieren des Niederschlags und Trocknen des Niederschlags.

Rohes Olanzapin wird anfänglich in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel gelöst. Zum Minimieren des Umgangs mit Lösungsmitteln ist bevorzugt, Lösungsmittel, in welchen Olanzapin leicht löslich ist, wie Dimethylsulfoxid (DMSO) zu verwenden. Dieselbe Aufgabe kann unter Verwendung der anderen hier erwähnten Lösungsmittel erzielt werden. Die Lösung kann durch Rühren und/oder sanftes Erwärmen hergestellt werden. Das Lösungsmittel kann aus einer Gruppe, bestehend aus Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, entweder einzeln oder in Kombination, ausgewählt werden.
Dieser Lösung wird zum Ausfällen des Produkts Wasser zugesetzt. Da ein gewisses exothermes Verhalten [40-50°C] zu beobachten ist, ist es bevorzugt, das Wasser langsam zuzusetzen, während die Temperatur der Reaktionsmasse beibehalten wird. Nachdem das gesamte Produkt ausgefällt ist, wird die Reaktionsmasse abgekühlt und das Produkt durch bekannte Isolierungstechniken wie Filtration oder Zentrifugation gewonnen. Das abfiltrierte Material wird dann getrocknet [50-70°C], um im Wesentlichen reines Olanzapin der Form I zu erhalten.
Als bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird vor der Zugabe von Wasser bei einer Temperatur von 40-50°C ein alkoholisches Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, entweder einzeln oder in Kombination, zugesetzt.
Das Trocknen kann entweder unter Vakuum oder durch Aufwirbeln durchgeführt werden. Das Aufwirbelungsverfahren zum Trocknen ist zum Entfernen von Wasser effizienter und trocknet bis die Auslasstemperatur 50-70°C erreicht.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung und sollen den Umfang der beanspruchten Erfindung nicht begrenzen.
BEISPIEL 1: Herstellung der Olanzapin-Form I unter Verwendung von DMSO, Methanol und Wasser:
35 Kilogramm rohes Olanzapin wurden in 105 Liter Dimethylsulfoxid gelöst und für eine Dauer von 30 Minuten bei 50°C gehalten. Die Lösung wurde dann durch ein Hyflo-Bett filtriert, um die unlöslichen Bestandteile zu entfernen. Zusätzlich wurden 35 Liter Dimethylsulfoxid in den Reaktor gefüllt und die Waschungen durch den Filter in einen anderen Reaktor gepresst.
Das Filtrat wurde auf 40°C abgekühlt, und 350 Liter Methanol wurden langsam zugesetzt, während die Temperatur zwischen 40 und 50°C gehalten wurde. Diesem folgte zum vollständigen Ausfällen von Olanzapin aus der Lösung die langsame Zugabe von 105 Liter Wasser, während die Temperatur zwischen 40 und 50°C gehalten wurde. Die Reaktionsmasse wurde dann auf 0-5°C abgekühlt, über eine Dauer von 3 Stunden bei derselben Temperatur gehalten, filtriert und dann bei 60-70°C in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, um 25 Kilogramm Endprodukt zu erhalten. Das Produkt wurde durch Pulverröntgenanalyse als im Wesentlichen reine Form I von Olanzapin identifiziert.
BEISPIEL 2: Herstellung der Olanzapin-Form I unter Verwendung von Dimethylformamid, Methanol und Wasser
25 Gramm rohes Olanzapin wurden in 125 ml Dimethylformamid gelöst und zum Lösen des Rohmaterials für eine Dauer von 30 Minuten auf 50-55°C erwärmt. 1 Gramm Aktivkohle wurde bei 50-52°C zugesetzt, und es wurde weiter erwärmt. Die Lösung wurde dann zum Lösen der unlöslichen Bestandteile durch ein Hyflo-Bett filtriert. Nun wurden 25 ml Dimethylformamid in den Kolben gefüllt und die Waschungen durch den Filter gepresst.
Das Filtrat wurde abgekühlt, und 375 ml Methanol wurden langsam zugesetzt, während die Temperatur zwischen 49 und 54°C gehalten wurde. Diesem folgte die langsame Zugabe von 75 ml Wasser, während die Temperatur zwischen 40 und 50°C gehalten wurde. Die Reaktionsmasse wird nun abgekühlt, um Olanzapin vollständig aus der Lösung auszufällen. Die Reaktionsmasse wurde dann auf 0-5°C abgekühlt, über eine Dauer von 1,5 Stunden bei derselben Temperatur gehalten und filtriert und mit Wasser [25 ml] gewaschen und bei 50-55°C in einem Wirbelbetttrockner getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt unter 0,3% lag, um 22 Gramm Endprodukt zu erhalten. Das Produkt wurde durch Pulverröntgenanalyse als im Wesentlichen reine Form I von Olanzapin identifiziert.
BEISPIEL 3: Herstellung der Olanzapin-Form I unter Verwendung von THF, Methanol und Wasser
25 Gramm rohes Olanzapin wurden in 75 ml Tetrahydrofuran gelöst und zum Lösen des Rohmaterials für eine Dauer von 30 Minuten auf 40-45°C erwärmt. 1,0 Gramm Aktivkohle wurde bei 50-52°C zugesetzt, und es wurde weiter erwärmt. Die Lösung wurde dann zum Lösen der unlöslichen Bestandteile durch ein Hyflo-Bett filtriert. Nun wurden 25 ml Tetrahydrofuran in den Kolben gefüllt und die Waschungen durch den Filter gepresst.
Das Filtrat wurde abgekühlt, und 375 ml Methanol wurden langsam zugesetzt, während die Temperatur zwischen 43 und 47°C gehalten wurde. Diesem folgte die langsame Zugabe von 75 ml Wasser, während die Temperatur zwischen 37 und 42°C gehalten wurde. Die Reaktionsmasse wird nun abgekühlt, um Olanzapin vollständig aus der Lösung auszufällen. Die Reaktionsmasse wurde dann auf 0-5°C abgekühlt, über eine Dauer von 1,5 Stunden bei derselben Temperatur gehalten und filtriert und mit Wasser [25 ml] gewaschen und bei 50-55°C in einem Wirbelbetttrockner getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt unter 0,3% lag, um 20 Gramm Endprodukt zu erhalten. Das Produkt wurde durch Pulverröntgenanalyse als im Wesentlichen reine Form 1 von Olanzapin identifiziert.
Die vorliegende Erfindung soll in ihrem Umfang durch die spezifischen Ausführungsformen und Beispiele, die als Veranschaulichungen einer Anzahl an Aspekten der Erfindungen gelten, nicht beschränkt sein, und alle beliebigen Ausführungsformen, die funktionell gleichwertig sind, liegen im Umfang dieser Erfindung. Der Fachmann kennt oder kann unter Verwendung von nicht mehr als einer Routineversuchsführung viele Äquivalente für die hier beschriebenen spezifischen Ausführungsformen der Erfindung ermitteln.
Zusammenfassung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form I von Olanzapin, wobei rohes Olanzapin in einem wassermischbaren Lösungsmittel, in welchem es frei löslich ist gelöst wird, woraus die im Wesentlichen reine polymorphe Form I von Olanzapin durch Ausfällung gewonnen wird.

Claims

Verfahren zum Umwandeln von rohem Olanzapin zu im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form I, umfassend a) Lösen von rohem Olanzapin in einem Lösungsmittel, b) Zusetzen von Wasser zu der Lösung zum Bilden eines Niederschlags und c) Gewinnen von im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form I durch Abfiltrieren und Trocknen des Niederschlags.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel eines ist, in welchem rohes Olanzapin leicht löslich ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, entweder allein oder in Kombination.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei im Wesentlichen reines Olanzapin der Form I durch Zugabe von Wasser ausgefällt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei Wasser bei einer Temperatur von 40-50°C zugesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Trocknen bei einer Temperatur von 50-70°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei vor der Zugabe von Wasser der Lösung von rohem Olanzapin ein alkoholisches Lösungsmittel zugesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das alkoholische Lösungsmittel ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus Methanol und/oder Ethanol, entweder allein oder in Kombination.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das alkoholische Lösungsmittel bei einer Temperatur von 40-50°C zugesetzt wird.
Verfahren zum Umwandeln von rohem Olanzapin zu im Wesentlichen reinem Olanzapin der Form I, im Wesentlichen wie hier in Bezug auf die vorangehenden Beispiele beschrieben.