DE1445862A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten

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DE1445862A1
DE1445862A1 DE19621445862 DE1445862A DE1445862A1 DE 1445862 A1 DE1445862 A1 DE 1445862A1 DE 19621445862 DE19621445862 DE 19621445862 DE 1445862 A DE1445862 A DE 1445862A DE 1445862 A1 DE1445862 A1 DE 1445862A1
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ketone
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general
pyrryl
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DE19621445862
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Schmidt Robert August
Leo Berger
Sternbach Leo Henryk
Fryer Rodney Ian
Arthur Stempel
Edward Wenis
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

?. Hoffaann-La, Rooh· und Co. Aktiengesellschaft,
Bas·! (Sohweit)
^erfahren sur Herstellung von Benzodlazepindsrlvaten
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzodiazepine derivate der allgemeinen formel
«orlxi S und R1 Wasserstoff atome oder Alkylgruppen, Rg einen furyl-, %rryl-t Thienyl- oder Pyridylreet und R, ein Waee erst off atom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder einen Alke^yrest bedeuten, und Söureadditionssalze daron.
909Θ05/0976
Eine spezielle Aueführungeform der Erfindung. betrifft Verbindungen der obigen Formal I, worin R2 einen Furyl-, Ityrryl- oder Jhienylreet bedeuten und, wenn R und R-, Alkylgruppen bedeuten, diese niedere Alkyl" gruppen sind. Eine weitere spezielle Ausführungeform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R und R-, fase erst off atome oder nieder· Alkylgruppen und Rc ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeuten. Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, die einen ot-Pyridylreet in der 5-Stellung tragen.
Unter dem Auedruck "Alkyl" werden sowohl geradkettige als auch verzweigtkettlge Alkylgruppen» wie s.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Iaopropyl, Butyl, Ieobutyl und dergleichen, verstanden. Der Ausdruck Halogen sohliesat alle Tier Halogene ein, Chlor ist jedooh berorsUgt·
Die Verbindungen der obigen Formel I bilden
909805/Ü978
BAD ORIGINAL
^ ^ 1*4*862
Sättfeadditicmesalse sowohl Mit anorganischen al· each ait organischen Säuren, nie s.B. Mineral säuren, s.B. nalogenwaaserstoffeäuren, beispielsweise Salzsäure» Bromwasserstoffsäurβ, Salpetersäure, Schwefelsäure» Phoephors&ure, Beeigaäure, Aaeiseneäure, Tusareäure, Bernsteineäure, Maleinsäure, ρ-ϊoluolsulfoneäure, Metlqrlaulfonsäure und dergleichen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren sur Herstellung dar BensodiasepinderiYate {
der obigen Formel I, Bieeea Terfahren iat dadurch gekennselchnet, daae
* a) ein Keton dar allgemeinen Torael B
worin R ein taseerstoffatoa oder «Sa· Alkjlgruppe, einen Purjrl-, Pyrr/L-, Tnienyl- oder Pyridylrest ein Wasserstoffatom* ein lalogenatoa, eine Xitro-
gruppe oder einen Alkoxyreat bedeuten, alt einer
A-Aainosäure der allgemeinen formel
1 H2M-CH-COOB
worin R1 ein tfaeeeretoffätom oder eine Alkylgruppt bedeuten, oder einem Ester derselben umgeeetst wird, oder
b) ein Keton der allgemeinen ioriel B
worin R ein Waage ret ©ff Eton oder eine Allgrlgruppe, R2 einen Puryl-, iyrryl-, 2aienyl- ©der Pyridylreit und R, ein Waeeeretoffatom» ein Halogen&tom, ein· litregruppe oder einen Alkoxyreet bedeuten, Bit eines Belogenacy!halogenid der «ligeaeinen ?oreel
Halogen-CO-CH-Halogen,
umgeeetst und dae erhaltene SalogonaoylaminoderiTat alt Ammoniak erhitst und da« gebildete AninoaoylaminoderiTat cyclieiert wird oder
c) ein Keton der allgemeinen Formel B
Jh
worin B ein Vaeeeretoff atom ode* «in· Alkylgruppe, R2 einen Ittryl-, Pyrryl-, Thienyl- oder Pyridylreat und B, ein Waaaeretoffatoa, ein Halogenatom, eine litrogruppe oder einen Alkoxyreet bedeuten» mit Qarbobensoxy glycin mgesetst, dee erhaltene OirbobeneoxyaainoacylajainoderiTat ait «ine* Öemiech iron Broewaeeer-Btoffsäure und Beeigefture nydrölyeiert und da· gebildete Afflinoacylaminoderivat cyclioielrt wird oder
d) ein Ben*oöiasepinderiYat der forael
mit eine« Fhoephorhelogenid oder mit Waeaeretof f in Gegenwart eine» Katalyeatora behandelt und gewüneehtenfalle dae Bemktionaprodulct in ein Sttureadditioneaali übergeführt wird.
Bae oben beecbriebene Verfahren i«t in der folgenden eohaubildXichen Daretellttng graphieoh erläutert, wobei die TerwenSeten Symbole die oben angegeben· Bedeutung beeltaen.
$09005/097$
•AD ORIGINAL
Wie oben erwähnt können die neuen erfindungsgemäosen Verbindungen direkt durch die Umsetzung eines 2~Amlnophenyl-R2-ketoiis *er formel 1 in der graphischen Darstellung mit Glycin, einem durch niedere Alkylgruppen substituierten Glycin oder Setera desselben synthetisiert
werden (siehe Schritt 1 >6 des vorstehend erwähnten
Sohauüildee). Vorzugsweise wird das Keton sit der cV-Amino säure oder einem Ester derselben, wie s.B. einem niederen Alky!ester des Glycin«, z.B. Glycinälihyleoter, erhltst. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie s.B. Pyridin, Dimethylformamid oder dergleichen, ausgeführt. Ss ist such vorzuziehen, dass im Reaktionsgemiach ein Anion einer starken Säure vorhanden ist, und daher wird es bevorzugt, Reagensien in Form eines Salz03 einer starken organischen oder anorganischen Säure zu verwenden, z.B. Glycinhydrochlorid oder Glycinäthylesterhydroehloridf fall· Pyridin verwendet wird, kann es vorteilhaft sein, einen Teil desselben in form von Pyridinhydrochlorid eu verwenden.
Wie oben festgestellt, können 3H-1,4-B«nsodiazepin-2(IH)-on-Verbindungan, die der obigen formel $ entsprechen, hergestellt werden, indes ein Keton der obigen *or»el 1 mit einem Halogenacylhalcgenid, nie s.B. Cb.loracetylobl.orid, Bromaoetylbroaid und dergleichen, umgesetst wird, um ein a-HalogenaoylejBlno-lg^keton der
obigen Formel 2 (Schritt 1 *2) su arseugen* Di·
halt en en Verbindungen brauchen nicht isoliert su werden» sondern Iiönnen direkt mit Ammoniak umgesetzt werden» •30 dass das Halogenated durch die Äminogruppe ersetzt wird, wodurch ein 2-A«iinoafgflai>1 nophenyl-Bg-keton äer obigen Formel 4 (Schritt 2—» 4} erhalten wird. Die Verbindungen der cbigtn Formel 4 können entweder durch Stehenlassen sei Ziiaiaertempsratiir, durch Behandlung Bit einer Base, wie 2,3. lamoniak, oder sowohl Anwendung γ on Wärme als auch Behandlung ait einer Base (Schritt
4 >6) imfeer Bilöiing der Endprodukte der obigen Formel
6 ojolisiert werden. Di« ferbindung der obigen Formel 4 braucht vor dem Bingschlusa nicht isoliert su werden, da der Ringschluea unter Bildung der Verbindungen der obigen -^orael 6 in situ in des Reaktionsgemische das die Verbindung der ?oxnel 4 enthält, bewirkt werden kann
{Schritt 2 >6).
Wie schon oben festgestellt besteht «ine andere Ausführung**«» d«s «rfindungsgiieAeβtn Verfahren· darin, das Keton^ausgangsaaterial der obigen formel 1 alt Garbübenzoayglycin unsusetsen, wodurch ein 2-Carbobeni5Oxyaminoacylaainophenyl-Eg-keton der obigen ?orael 3 (Schritt
χ »2} gebildet wird. Dieses Keton wird dann mit einen
Bronwaeeerstoffsäure-EeBigaäuregeeiech behandelt, ua die Carbobanzoiygrupp* unter Bildung «in·· 2-Aminoaoyl-
90S805/0378 bad ordinal
aminophenyl-Rg-ketone der 0^S0*1 Formel 4 eu hydrolysieren {Schrl.tt 5——>4), das dann entweder mit oder Isoleruiig wie oben beschrieben in die entsprechende Verbindung der obigen Formel 6 übergeführt wird (Sohritt
Bine weitere Aueführungefora des erfindungsgemäaaen Verfahrene besteht in der Behandlung eines 5-E2-Ä-l»4-Ben»odi&8epin-2-»(lH)-on-4-oxyds mit einem FhoBphortrihalogenid oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff unter Bildung τοη Verbindungen der obigen Formel 6, worin das in 4-Stellung vorhandene Sauerstoffatom entfernt wird (Schritt 5 *6). Diese Umwandlung
wird »weckmässig mit Phoephortriohlorid oder mit Wasser«· stoff in Gegenwart von Raneynickel bewirkt.
Das Ansgangsmaterial in dieser letzteren Aueführungsform kann aus dem entsprechenden Keton (obige ?or«el l) hergestellt werden, indem es mit Hydroiylaain-hydrochlorid behandelt wirdt em ί*β «>tsprechende a-Aminophenyl-R^-ketoxla sn bilden, di« •letztere Verbindung mit Ohloraoetylohlorit* umgesstvt; wird, um ein (3hloracetaminod«rivat su bilden, das tat er Singbildung «la 2-Chlormethyl-4-ph«nyl-uhinasolin-3^ oxyd liefert, die letzter« Verbindung dann mit einem Alkalimetallhydroxid oder Srdalkallmtallhydroaqrd umgesetzt wird, vorzugsweise in einem inerten organisohen
«O80O5/OS76
U45862
- ίο - -
Lösungsmittel, wie z.B. Aethanol oder Bioxan, wodurch der Sing rergröasert wird, um ein S-Bg-^H-l.A-Bsniodiazepin-2(lH3-on-4-O2yd entsprechend der obigen Torael
5 zu erzeugen (Schritt 1 *5>*
Verbindungen der obiges. ^ormel I, worin B Wasserstoff bedeutet, können duroit Alkylierung in entsprechende Verbindungen übergeführt, worin B eine gruppe bedeutet. Diese Aligrlierung kens ait Alkyleulfaten oder Alkylhalogeniden in eine« Medina, wi· z.B. Aether, Benzol, Alkoholf MemethylformMiid oaer Dloxan, in Gegenwart eines Allcal*iet€O.le oder eines davon in Form eines Alkoholate^ ^fdrids oder Amide« z.B. Nstrituimetisylat, LithiOKlqrdridt ffatriuaaaid oder dergleichen, bewirkt werden. ■'*.
Ferner können Verbindungen der obigen forael J9 wor^n R5 Waeseratoff ist"» in Jedertherköomlichen W«is# halogeniert oder nitriert werden*
Gewisse der als Att»gnrgwwtt»ri»lien Yerwend»- ten Ketone sind neu und können döre^ Umeft»ttnf «lit«· 2-Methyl-3,l-beneoxa«in-4-one der Formel
BADORIG'NAL
-limit einen heterocyclischen (fcignardreagenz, in den di· heterocycliBohe Hälfte des Beet K2 entspricht, wie 2.B. einer heterocyclischen Mag^nesiumhalogenldverbindung, hergestellt werden. Es kann auch eine heterocyclische Lithlunverbindung verwendet warden. Beispiele dafür , sind Furyllithium, Pyrryllithium, Thienylllthlum, 2-Thienylnagne8iüBbro«id( 2-Pyrrylmagnesiuiibroaid, 2-Furylmagneeiumbromld und dergleichen·
Die der obigen 'ärmel I entsprechenden Benzodiazepinverbindungen sind wertvolle therapeutische Mittel. Sie sind brauchbar als Beruhigungsmittel, muskelentspanneade Mittel und kraapflösende Mittel. Die Verbindungen können als Medikamente in form von pharmazeutischen Präparaten Terwendet werden, welche die Verbindungen oder Salsa derselben in Oemieohen mit einem Pharmazeutlochen organischen oder atcrganieohen, festen oder flüssigen Träger enthalten und für enteralet z.B. orale, oder parenteral· Verabreichung geeignet sind. Um die Präparate herausteilen, können Substanzen verwendet werden, die nicht mit den Verbindungen reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärken, Kagneaiuastearat, Talkum, Pflanzenöle, (tammie, Polyalkylenglykole, natürliche Vaseline oder jeder andere bekannte Tr&ger, der für die Herstellung von Medikamenten verwendet wird. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form
ORIGINAL-
vorliegen, B.B, mis Tabletten, Dragee·, Suppoeitorien oder Kapseln, oder in flüeβiger Fora, s.B. al· Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Oewünechtenfalls können sie sterilisiert werden und/oder Hilfsubstanzen enthalten, z.B. Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgierungemittel, Salze zur Aenderung des osmotischen Druckes oder Puffer* Si· können auch in Kombination andere therapeutisch brauohbare Substanzen enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, beschränken eie aber nicht. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1
1 our (11 Millinol) Broaao«tylbroaid wurde EU einer Lösung von 4,4 g 2-Amino-5-chlorphenyl-2-furylketon in 800 cm' Aether sugegeben. Das Heaktionsgenieoh wurde In wirbelnde Bewegung vereetrt, und naoh ? Minuten wurde die trübe AetherltJsung ait 30X) ca3 fässer gewasohen. Die Zugabe des Broaacetylbroaids wurde viermal wiederholt. Haoh der letcten Zugabe von Säurehalogenid wurde das Reaktionsgeaisoh aehrere Male alt taster gewaschen , bis die Aetherlöiung neutral war. Die Aether« lösung wurde dann über natriumsulfat getrocknet. Dae Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das
FiItrat wurde auf ein·» la·«erbad konsentriert. Der Rückstand wurde antrat mit tints bti 60 bi· 68° siedenden PttroltuBlöaungamitttl (Skellysolve "B") rerrieben und dann aua einem Liter dta Petroleualösungaaittels uakriatalliaitrt, wobei 2-BΓo^aaoβtylβJβino-5-ohlOΓphβnyl-2-furylfceton erhalten wurde, da· bti 67 bit 88° (unkorrigiert) sohaols.
200 ca? 20)(-igt· Amoniak in Methanol wurde su einer Löeun« τοη 2,1 f 2-BroBaoatylaaino-5-*ohlorpntnyl-2-furylketon in 200 oa* Methanol gegeben. Sit Lotung wurde in wirbelnde Bewegung rertetet. laohdt« ta Ubtr Hacht bti Ziemerttmperatur attbtn gtlatetn worden «rar, wurde das Rtaktiontgemiach bti remind er ten Druok auf einen Wasβerbad konzentriert. Die Teaperatur dta Waaeerbades überschritt 60° nicht. Der Rücketand wurde sit siedtndea CT.Aether auegelaugt. Trockene· Chlorwaeeeratoflgaa wurde in dia Aetherlöaung eingeleitet. Oaa rohe Produkt, 7-Qhlor-5-(2-furyl)-3H-l,4-baiiaodiaetpia-2(lH)-on-hydroohlorid, wurde auf einem Büchner-Trichter gesammelt, in Waattr gtlBat und die entstehende LOsung mit Kaliumcarbonat gesättigt. Bit feste Bate, 7-Ohlor-5-(2-furyl)-3H-ll4-btn«odiaatpin-2(lH)-on wurde duroh Filtration iaoliert, mehrere Stunden lang .an dar Luft getrocknet und dann aut Aceton kristallisiert) Schmelzpunkt 245 - 246° (unkcrrigitrt).
C09605/0876
Sas in diem Beispiel verwendete Ausgang*- »aterial kann folgendinu·en hergeetellt vtrtext ti«· Losung von 52,0 g a-Methyl-e-chlorMH-JA-b·»*«*«·!«-^ on in 250 cm5 trockenem Beneol wurde in eiaea 9-Ialskolben unter 1 ei oh tea Srwäraen hergestellt. DIt wurde dann gekühlt und alt 50 « trookenea Aetfter vtr setst. In eine« anderen 3-Haleruadkolben woH· - «nter wasserfreien Bedingungen - eine Lösung von Furyllithiu* folgenderaatβen hergeetelltt 5»0 { lereohnitteuer llthi«·- draht wurde sit 52,5 g Broabtniol in 150 oft' Atltor unter RtiokfluBebedinfunftn(2 Stunden) unter Bildung von PhenyllithluB umgeeetst;· Die Lüftung wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 17,0 g friech destilliertem Furan in 100 car trockene* Aether rere et st, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang sa »ückfluee gekocht« das Puryllithium enthaltende Lösung wurde iaMfi ItBtMP wasserfreien Bedingungen »ei limeytetife<ff«tBjs· ae> 4tJt> Lu sung des Bensoxaslns g%ge^a, und da· flaalgili φ 1,5 Stunden lang am RUskflus* gekocht, \m die zu verrolletändigen.
Das Reaktion3g«mieoh wurde gekühlt und alt 60 aar 6n-8alisäure und Sie behandelt und das« tatettkfaie Gemisch eur Trockene eingeengt. Der Büokstaad wmrde in 230 ca5 Aethylalkohol, der 35 ca' konetntrierte Salaiäurt enthielt, gelöst und vier Stunden lang
909 805/0376 iad original
1445S62
Die XiBtuat wurde dann rar Troekene eingeengt, in fuiir euependicrt und «it überschüssige* Kaliumcarbonat basieoh gasmen*· DM bMieene Mtterlal, dft· sieh abschied, wurde In Ben«ol gaie»t· Dl· Bineollöaung wurde über wa··erfrei em ÄÄtrltaieulfat getrocknet, filtriert und eur Trockene eingeengt. Bm ««rüokblalbend· OeI wurde alt eine« Liter Heptan (Siedepunkt 85 bie 100°) auegekocht und β«· te leptae löeliohe Material abgetrennt und durch Blnengen gewönne«. Sm «urüokbleibende OeI krietallieierte bei« Terreiben Bit «ethanol und wurde aua Methanol uekrietalllelertt »©bei ee S^
keton erg«», dM bei UI bie 114° eeheola
4«4 g Ζ-ΊβΙηο-ί-οΗΙοΓ^βηχΙ-Σ-ρ/ΐτχ^β+,οη wurden
in 550 ojr waeeerireie« Aether sit eine· wirkeaaen lührer gelost, eo dft·· gute Berührung erhalten wurde. Dftiu wurden in fünf ftbw*ch*eljjden und gleichen fortionen eine Oeeftet-■enge τοη 6,05 g iroeftcetylbroeUd im 125 om' trockene« Aether und 30 es* ln-Ia-triuehydroiyd gegeben. Die Aether-•chicht wurde ftbgetrennt, und die wieerige IfOeung wurde fünfeal naoh der letiten Sugftb· der ÄeaktioAepartner mit Aether extrahiert, und der Aetherextrakt wurde au einer Feeteubetani eingeengt, die au· Methanol (Kohle) krietallieiert wurde und 2~Bro«aoetylamino-5-ohlorphenyl-2-pyrTyl-
1445S62
keton als farbloses Material, dae bei 149 - 150°*oh«ilzt lieferte.
30 g 2-Bromacetylamino-5-ohlorphenyl~2-pyrrylketon wurden in 250 csr Aether gelöst. Diese Lösung wurde unter Rühren langsam zu 250 g flüssigem Anoonlak gegeben. Beim Stehen über Nacht verdampfte das überschüssige Ammoniak und aller Aether, wobei ein weisses Pulver erhalten wurde. Dieses zurüokbleibende weisse Pulver wurde mit Wasser gewaschen und aus Aethanol unkristallieiert, wobei es 2-Aminoacetylamino-5-chlorphenyl-2-pyrrylketon ergab, das bei 196 - 197° schmolz <>
10,5 g 2-A*inoaoetylsjdno-5-ohlorphenyl-2-pyrrylketon wurden in 300 esr Pyridin gelöst. laohdem Erhitzen an Rückfluss während einer halben Stunde wurden 50 cnr Pyridin durch Destillation entfernt und dann durch frisches, trockenes Pyridin ersetzt. laoh de« Irhitsen am Rückfluss während 2 1/2 Stunden wurden 100 c*r Pyridln entfernt und durch frischt· Pyridin ersetzt. Da« Erhitzen asi Rückfluss wurde dann 5 Stunden lang fortgesetzt und die Lösung unter Vakutf* zu einer Jestsubstanz eingeengt. Der Rückstand wurde zweiaal aus Asthanoi uakristallisiert, wobei er 7-Chlor-5-(2-pTrryl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-On, das bsi 262-263° schmolz, ergab.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmat«rial kann folgend ermae β en hergestellt werden ι _/Sin Grignard-
•AD ORIGINAL
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reagens wurde durch Zugabe von 7»8 g Aethyljodid su 1,2 g Magnesium in 200 cm trockenem Aether, der 2 ag Jod enthielt, hergestellt. Zu dieses Reaktionsgemisoh wurden 3,4 g trockenes destilliertes Pyrrol in 25 ob* trockenes Aether augegeben.
Sie obige Pyrrol-Grignardlöeung wurde su 10 g 6-Chlor-2-methyl-4H-3,l-l3enii;oxm*in-4--on und 100 om' trockene« Aether gegeben. laoh Beendung der Grignardreaktion wurde das Beaktionsgemisoh eine Stunden lang auf 30° C gehalten und «it Aaaoniuaohlorid in Biswasser zersetzt. Sie wässrige Sohioht wurde von der Aethersohicht getrennt und die wässrige Sohioht dann alt Aether extrahiert. Sie vereinigten Aetherextrakt« wurden tu einer PeetBubstana.eingeengt und die festsubetana ait 100 es-Methanol, 40 ca' 305t-ige» latriuahydroxyd und 60 om5 Wasser eine; Stunde lang aa Rückfluss behandelt. Sas Produkt wurde aus einem bei 60 * 68° sisdendea Petroleualöeungeel-ttel (Skellyeolre "B") kristallieiert, wobei es 2-Aaino-5-chlorfh«n3rl~2-iqrrrylket«n m BrtMtiligwugt 14β - 149° ergab.
Beispiel 3
line Löeung von 1,5 g 2-Aaino-4-a*tho»yphtnyl-2-thlenylketon und 1,3 g ClyoinMthyleeterhydroohlorid in 25 oa' Pyridin wurde eine Stunde lang äa RUokfluee
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gekocht. Jach dem Abdeatillieren von 5 car Pyridin wurden weitere 1,3 g Glycinäthyleeterhydroohlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang gerührt und am Rückfluss erhitzt. Nach Einengen zur Trockene im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt. Dl· Benzolschicht wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wurde au· einem Gemisch von Bemol und Hexan umkristallisiert, wobei 8-Methoxy-5-(2-thienyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on erhalten wurde, das nach d«a Entfärben in Aceton aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert wurde und bei 212,5 bis 214° schmolz. Weiteres Produkt wurde dadurch erhalten, dass die wässrige Schicht alkalisch gemacht wurde.
Bas in dienern Beispiel verwendete Auegangsmaterial kann folgendermessen hergestellt werden:
37 g wasserfreies Aluminiumohlorid wurde langsam in Portionen zu eizmr Suspension von 27,4g 2-Thenoylchlorid und 31,0 g m-Aoetanisidin in 150 oar Schwefelkohlenstoff gegeben, die auf 20 bis 25° gehalten wurde. Die Suspension wurde 3/4 Stunde lang gerührt, nachdem die Zugabe beendet war, dann über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Sine dunkle viskose Haese hatte sich in dem Kolben abgeschieden. Bas Reaktionsgemisch wurde dann gerührt und eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Hach des
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Abkühlen wurd« dtr 8chwef«!kohlenstoff abdekantiert und der Büoketand alt Si« und verdünnter Salssaure »trittit. Das OeI t das eich absohied, wurd· alt Bensol extrahiert und die organische Schicht dann Bit verdünnter Salcsäure, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, laoh dea frooknen über Vatrluasulfat wurde das Löeungsaittel durch Einengen la Vakuua entfernt· Der Rückstand wurd· in 500 oa* Bencol gelöet und ein aliquoter Teil von 100 ca* für die Chromatographie entfernt. Sie 100 cm' des aliquoten Teils in Bensol wurden durch eine Säule geschickt, die 150 β Woela-AlualnluBoaqrd· Aktivltätssufe I, enthielt. Die ersten alt lensol elulerten Fraktionen wurden aus Hexan kristallisiert und lieferten 2-Aoetylaalno~4-Bethoxyphenyl-2-thienylketon, das naoh dea üakristallieieren aus Hexan bei 93 bis 93,5° sohaols*
Sine Xiusung von 2,7 g 2-ActtTlsaino-4-aethoxyphenyl-2-thienylketon in 30 ca'' lsslgsaure und 30 oa^ Salss&ure wurde 3 Stunden lang aa BUokfluss gekocht. Das Eeaktionegeaieoh wurd· la Takuua iur Trockene eingeengt und der Rüoketand alt verdünnt«a Aaaonlak gerttlfrt und ait (JhIorofor» extrahiert. Der Ohloroforaextrakt wurd· über latrluasulfat getrocknet und das Löeungeaittel dann la Takuua entfernt. Der Hackstand wurd· aus eine» öemiBch von Bensol und Hexan uakristailislert, wobei er 2-Aaino-4-aethoxyphenyl-2-thienylketon ergab» das naoh
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- 20 -ümkristallisation aus Hexan bei 75 bis 76° schools.
Beispiel 4
Eine Lösung von 9f0 g 2-Aainophenyl-2-thienyl·^ keton und 9,3 g Glycinäthylesterhydrochlorid in 100 onr Pyridin wurde eine Stunde lang an Rüokfluss erhitzt, denn wurden 15 om5 Pyridin langsaa abdestilliert· Weitere 9,3 g Glycinäthylesterhydroohlorid und 15 ca* Pyridin wurden zugegeben und weitere 10 Stunden lang au Rückfluss erhitzt. Nach Einengen zur Trockene im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt. Die Benzolsohioht wurde über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum sur Trockene eingeengt. Der Rückstand lieferte nach Kristill*- tion aus einem Gemisch von Bensol und Hexan 5-(2-Tb.ienyl)~ 3H-1,4-benzodiazepineIH)-on, das nach Umkristallieation aus einem Gemioch von Benzol und Hexan bei 197 bis 198° schmolz. Weiteres Produkt wurde durch neutralisation der oben erhaltentn wässrigen Sohicht erhalten. Attoh die organischen Mutterlaugen τοη dir Kristallisation wurden zur Trockene gebracht und 17 Stunden lang in 50 ca* Pyridin mit 5,0 g Glycinäthyleeternydröchiorid an Rückfluss erhitit, üb weiteres Produkt su ergeben. v
Einer Lösung von 1,12 g latriuasethylat in 100 om* Methanol wurden 5»0g 5-(2-Inienyl)-3H-i,4-ίβηίο^ diazepin-2(lH)-on eugegeben. lach Rühren während 50 Minuten
wurde das Gemisch im Vakuum zur Trookette eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 cm5 Dimethylformamid gelöst und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, toi Spuren Methanol zu entfernen. Der Rückstand «rurde wieder In 50 ην? Dimethylformamid gelöst und mit 2 ca" Methyljod id versetzt. Die Temperatur stieg schnell auf 35°· Hach Rühren bei Zimmertemperatur wahrend 30 Minuten wurde das !lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde dann in Aether gelöst, gründlich alt fasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Aether wurde dann abdestilliert und der Rüokstand aus Benzol und Hexan kristallisiert, wobei er 1-Methyl-5~(2-thienyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on το« Schmelzpunkt 107-109° ergab.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangs« material kann foigendermaaaen hergestellt Werdens
Thiophenmagneslumbromid, hergestellt duroh die Umsetzung von 1798 g 2-Bromthiophen alt 2,6 g Magnesium in 200 <nr Aether, wurde langsam su 16,1 g 2-liethyl-3tl~4tt-bensoxazin-4-on, gelöst in 300 oar Bensol und 100 ca' Aether, zugegeben, während dl· temperatur auf 5° gehalten wurde. Ein gelber liedersohlag bildete eioh. Das Reaktionsgemlseh wurde 3/4 Stunde lang auf 0 bia und dann eine Stunde auf Zimmertemperatur gehalttn. ta wurde dann in einem Salzeisbad abgektlfclt unfi duroh lagabe
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von 200 cm kalter 2n-Salzsäure »rsetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die Mutterlaugen zur Trockene eingeengt, wobei ein Rückstand z^rüokblieb, der in 900 cm Aether und 500 mr Hexan gelöst imd durch eine Säule geschickt wurdt, die 250 g Woelm-Aiuminiumoxyd neutral, Aktivitätsstufe I, enthielt. Bei der Bluierung mit Aether und na^h Kristallisation aus Hexan wurde 2-AaetaminophenyL-2~v.hienylketon erhalten, das nach tJmkristailiaation aus Hexan bei 95 bis 96° schmolzo/Eine Lösung von 11,0 g 2-A3etaminophenyl-2-thienylketon in 200 cm^ Aethanol und 100 2m 6n-Salzsäure wurde 2 1/2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierten 8,0 g 2-Aminophenyl-2-thienylketonhydrochlorid. Die freie Base wurde in Freiheit gesetzt (6,8 g), war jedoch nicht kristallisiert, Weitere 2,2 g 2~Aminophenyl-2-thienylketon wurden aus den alkoholischen Mutterlaugen isoliert.
Beispiel 5
Eine lösung von 3,0 g 2-Aminophenyl-2-tkienylketon in 150 cnr Aether wurde mit 50 cm*^ 0 9 5n-Hatrium-' hydroxyd bei 5° gerührt, und dann wurden 3,1 g Bromacetylbromid langsam zugegeben, Nach 30 Minuten im Eisbad wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Destillation" von Lösungsmittel in Vakuum wurde der Rückstand von rohem 2-Bromacetylamino-2-thienyl-
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keton in 100 ca5 20^-ige» Aaaoniak in Methanol (Gewicht/ Voluaen) gelöst und über Haoht bei Zinertecperatur gehalten. Bas Lösungsmittel wurde dann im TkIcuua verdampf t und der Hucketand Bit heiese» Bansol extrahiert. Bei Zugabe von Hexan sum Bensolextrckt kristallisierte 5-(2-Thienyl)-3H-lf4-bensodiaeepin-2(lH)-on.
5»5 g 5-(2-Thienyl)-3H-l,4-l»enjB0diajsepin-· 2(lH)-on wurde langean au 50 ca' konaentrierter Sohweftl-Bäure gegeben, die auf 5 tie 10° abgekühlt war. Als aloh alles gelöst hatte, wurde eine Lösung von 1,45 car Salpetersäure (d « 1*42) in 5 owr konsontrierter Schwefel· säure tropfenweise su^egeben, während die Teaperatur zwischen 0 und -5° gehalten wurde. laohdes alle Säure Eugaeetzt worden war, wurde das Reaktionsgealtoh eins Stunde lang auf 0° C gehalten und dann auf Eis gegossen und mit Aamoniak schwach alkalis ob. geaaoht« Bas rohe Produkt wurde abfiltriert und au· Acetonitril uekristallisiert. Auf diese Weise wurde 7-Iitro-5-(2-tbi#nyl)-3H-l,4~bensodlasepln-2(lH)-on erhalten, das naoh Uakrietalliaatiön aus Acetonitril bei 265 - 266° eohmols.
5 ..
Bine Lösung von 4 g S- -thienylketon und 3,5 g ulvoinathylesterhydroohlorift in 75 cn5 Pyridin wurde eine Stunde lang aa EUol:flu»ß
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Nash Atdeatillieren von IO cm'' Pyridin wurden weitere %5.g Glycinäthylesterhydroehlorid zugegeben und dae Reaktionsgemisch insgesamt 17 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, Dae Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft» und der Rüoks+and wurde zwischen Benzol und Wasser verteilte Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Benzol und Hexan kristallisiert, wobei er 7~Chior-5-i2-thienyl)-3H-l,4,-benzodiazepin-2(lH)-on lieferte» das nach. Umkrietallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 21? - 213,5° schmolz,
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermessen hergestellt werden 8
Ein Grignardreagenz, das durch Umsetzung von 26,1 g 2-Bromthiophen und 3»9 g Magnesium in £00 cm Aether hergestellt wurde, wurde langsam zu einer Suspension von 29,3 g 6~Chlor-2-methyl-39l-4H-bensoxazin-4-on in 450 car Benzol und 150 car Aether gegeben« während die Temperatur auf 0 bis 5° gehalten wurde. Ein gelber Niederschlag bildete sich. Das Reaktionsgemisch wurde 3, Stunde lang in einem Eiebad und 3/4 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt„ dann in einem Salzslsbad abgekühlt und dursh Zugabe von 250 ©sr kalter Sn-Salzaäure zersetzte Die organisch® Schicht wird© abgei.·rennt,
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■it Wasser, verdünntem latrlumhydroxyd und Wasser gewaschen» dann über latriumsulfat getrocknet. lach Verdampfung des Leeungemittele la Vakuum wurde ein grünlichgelles OaI erhalten. Kristallisation aus einen Oenieoh von Bensol und Hexan gab ein robea Produkt, das nach Umkristallisation aus Hexan, in des ein Teil unlöslich war, 2-Acetylamino-5-ohlorphenyl~2-thlenylketon ergab, das bei 112 - 115° eohmol». Weiteres Produkt konnte aus der ursprünglichen Beniol-Hexan-Mutterlauge gewonnen werden.
Rohes 2*Aoetylajilno«S-ohlorphenyl-2-thlenyl" keton, das wie oben hergestellt wurde, wurde in eines Ansäts von 0,05 Mol hydrolysiert, indem es 2 Stunden lang ait 150 σ»5 Aethanöl und 50 oar konsentrlerter SaIssäure aa Rückfluss erhitzt wurde. lach Verdampfung des Reaktionsgemische» sur Trookene la Vakuum wurde der Rückstand mit *aeeer gerührt und das entstehende gelbe kristalline Produkt abfiltriert. Kristallisation aus Hexan lieferte 2-aaino-5-ohlo2vhenyl-2-thiexiyl]retonv das bei weiterar Kristallisation aus Hexan bsi 94,5 -96° BOhaolB.
Beispiel 7
20,8 g 2-Aoetylamino-5-ohlorphenyl-2-thienylketon wurde hydrolysiert, indem es In 400 ob5 Aetaanol
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und 200 cm' 6n-Salzsäure 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt wurde. Sas lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 200 cm Aether und 200 cm Wasser gerührt, Bas Reaktionsgemisch wurde mit 40#-igem Natriumhydroxyd schwach alkalisch gemacht; auf 0-5 abgekühlt und bei gleichzeitiger Zugabe von ln-Natriumhydroxyd, um die Reaktion alkalisch zu halten, langsam mit 1,5,0 g Bromacetylbromid versetzt. Als die Reaktion beendet war, wurde Benzol zugegeben, um die organische Schicht zu verdünnen, und die Festsubstanz, die sich in der wässrigen Schicht abgeschieden hatte, wurde abfiltriert und getrocknet. Das Produkt war 2~B.romacetylamino-5-chlorphenyl-2-thienylketon, das, nachdem es zweimal aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert worden war, bei 148 - 149;5° schmolz.
14,9 g 2-Bromacetylamino-5-chlorphenyl-2-thienylketon wurden 17 Stunden lang mit 500 cm 20^-lgem (Gewicht/ j Volumen) Ammoniak in Methanol gerührt. Eine kleine Menge unlösliches Material wurde abfiltriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Benzol und Wasser verteilt und die organische
1 Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und j
im Vakuum zur Trockene eingeengt, Die zurückbleibenden * 5,2 g, die nicht kristallisierten, wurden wieder la Beniol aufgelöst und mit verdünnter Salzsäure extrahiert· fur j
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600 sg gelbes Material blieben in der Benzolechicht. Die saure Sohicht wurde alt verdünntes Hatriumhydroxyd schwach alkalisch gedacht und wieder «it Benzol extrahiert. Der Rückstand von 4,5 g, der bei Verdampfung des Lösungsmittels erhalten wurde, wurde aus einen Gemisch von Aceton und Hexan kristallisiert, wobei er 7-ChIOr-S-(2-thienyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(IH)-on ergab.
Beispiel θ
2 g 2-(2-Aminobenzoyl)-pyridin und 2,1 g Glyoinäthylesterhydrochlorid in 100 ear Pyridin wurden 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, und dann wurden 50 ca* Pyridin abdestilliert. Weitere 2,1 g GIyeinesterealE und 50 ca ·Pyridin wurden zugegeben, und noohnals 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, wonach 60 enr Pyridin abdestilliert wurde· Die Eurüokblelbende dunkle Lösung wurde bei vermindertem Druck zu einem dunklen festen Rückstand verdampft, zu dem Wasser und 50 cm Benzol hinzugegeben wurden. Trennung, Extraktion der wässrigen Schicht mit weiteren 50 ca' Benzol, Waschen der vereinigten Bensolextrakte mit 50 cnr Wasser, Einengen auf 25 cm^ und Zugabe von 25 cm Petroläther zur Benzollösung gab beim Abkühlen rohe braune Kristalle. Die wässrige Sohicht von der Extraktion schied beim Stehen ein gelbbraunes Pulver aus. Diese beiden Produkte wurden ν ereinigt und
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zweimal aus Aceton tMkristalli®iertf wobei sie g@il# braune Kristalle von 5-f2-»?yriöyl}-3K-lf4-l>e2iso 2(lH)~on vom Sohmelepunkt 231 - 252e unter Zeraetsuisg ergaben. Die Acetonsratterläugmvon a®r Erigtalliest lieferten weiteres Produkt* ■ ■ =
' 119 2 g 5» C 2-Iyridyl) -55-1,4-bensod iaasepla« OJi wuräea ±n 100 en·' kalter kons^sitrierter S'
säure gelöst unä "bei 5Q gsrUhrt« 11ώ€ Lösung v@n 5eö4 g
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Kalitijmitrst in 50 ösr feoagdastriespter Sohwef@le
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Beispiel 9
2,12g Bromaeetylbromid wurden in wasserfreiem Aether (CF.) su einem Gesamtvolumen von 12 car gelöst. Portionen dieser Lösung wurden abwechselnd mit äquivalenten Mengen In-Iatriumhydroxyd (insgesamt 10,5 om ) zu 1,4 g 2-(2-Aminobensoyl)-pyridin gegeben, die in 50 cur Aether gerührt wurden. Das Gemisch wurde möglichst neutral gehalten; Das Endgemisch wurde getrennt und die Aethersohicht mehrere Male mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem latriumsulfat getrocknet und verdampft. Der ölige Rückstand wurde mit ca. 40 cm 15£-igem Ammoniak in Methanol behandelt und nach einer Stunde filtriert und verdampft. Der halbfeste Rückstand wurde mit Wasser und Aether digeriert. Etwas Festsubstanz blieb ungelöst. Die Lösungsmittel wurden getrennt und die wässrige Schicht zwei weitere Male mit Aether gewaschen. Filtration des ungelösten Materials aus der wässrigen Schicht ergab eine kleine Menge grünliche Festsubstanz, die nach Umkristallieation aus Aceton 5-(2-Pyridyl)-3H-l,4-benaodiazepin-2(lH)-on als farblose Kristalle ergab, die bei 230 - 231° unter Zersetzung schmolzen.
Beispiel 10
1 g 2~(2-Amino-5-brombenj5oyl)-pyridin und 0,75 g Qlycinäthylesterhydroohlorid in 100 cm Pyridin
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144f#§2
wurden 4,5 Stunden lang «α RUckflues gekocht. 55 es* Pyridin wurden dann während eine· Zeiträume· von 3 Stunden abdestilliert. Weitere 0,75 g fflyeinestersal« und 75 ob* Pyridin wurden zugegeben, und weiter· 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht, wonach 80 ob* Pyridin wahrend tin·· Zeitraumes von 2 Stunden langsan abdsstillisrt wurden· Die konzentrierte Lösung ward« bei remind erteai JDruok zu einem dunklen flüssigen Rücket and verdaepft, iu d» 25 ear Benzol und 25 car Waaeer gegeben wurden. Die Bensolschicht wurde abgesogen, Bit 25 oar ffasser gewaeohen, mit 25 bis 50 ca5 Petroläther verdünnt und gekühlt, worauf sie gelbbraune Kristalle lieferte, die naoh Kristallisation aus Aceton finter Susata von BntfÄrbung·- kohle) 7-Broa-5-(2-tyridyl>-5H-l#4-bensodiaeepin-2(lH)-on als farblose Kristalle ergaben, die bsi 237 - 236,9° unter Zersetzung sohaolsoa. Weitere Verarbeitung der Mutterlaugen lieferte weiteree Produkt.
Dm in dies·« Beispiel v«rw«acet* Inscamg»- aaterial kann folgenderes«·*!! hergestellt worsen ι
32,8 g 2-(2-A*inobeneoyl)~pyridih und 200 am? Sssigsäureanhydrid wurden bei Slosiertemperatiir 3 Stunden lang gerührt und dann über lacht stehen gelassen. Terdafflpfen sur Trocken· und Elffrieren des KUokstandss mit 200 aar Wnseer, das ein wenig latriuebioarbonat enthielt, üb den pH-Wert schwach alkaliseh su Bashsß»
bad
*tf4:-?S--- .51-
ergab 2-(2-AeetiuBinoben*oyl)-pyridln als hellgelbbraunes Pulver, ds· nach Kristallisation aus Methanol farblose Kristalle bildete, die bei 151 - 153° schsolssa.
1 ^i
Eine LOsung von 8,6 car Brom in 100 aar
Essigsäure wurde langsam während eines Zeitraums« tob 3,5 Stunden zu einer gerührten Lusung τοη 38,5 g 2-(2-Acetaminobenzoyl)-pyridin in 250 ca5 EssigsKmre gegeben. Die dunkle Lösung wurde weitere 3 Stunden lsag garührt, über lacht stehen gelassen, eins Stunde unter Durchleitsn ▼on Stickstoff gerührt und bei Termindertea Druck unter dem Abzug verdampft. Der gunalartige BUokstimS {75 g) wurde mit Wasser und Aether behandelt, mit verdünnter Satriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht vmü «tsg*trennt. Beide Phasen enthielten ungelöstes Produkt, das abfiltriert wurde. Weitere Mengen wurden durch weitere Bxtr&ktion der wässrigen Phase mit Aether und Terdaaipfsn ä«r tutntehenden Aether lösungen erhalten. Alle dles^ !%t®iri«li«it wurden aus Metbsnol umkristallisisrl (unter Susftta won %ntfärbungskohle), wobei sie 2-C2- ?yridin als gelbe, bei 131,5 * 133° argabec.
20,85 g 2~(2~Aoetaminc-5~b?oabe£SoyX}-fyrl&ln η 250 om** 20)(-iger Seles&ure in Aethanol *»Λΐώιτν 2 Stunden lang am Rückfluss srhittt. 100 ce3 Aikofeol wurdea einer Stunde sngegebso, um ds« Saalsoii flüssig *ü
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halten^ Das Gemisch stand über Hashtt wurdft abgekühlt und filtriert, wobei es 20,5 g farbloses kristallines 2-(2-Amino~5-bromben2oyl)-pyridinhydrochlprid gab« Digerieren dieses Hydrochloride mit O85 Liter heisseis Wasser hydrolysierte dieses Produkt .zur- freien Base, 2~ (2-Amino-5--br;ombenzoyl)-pyridin» das gelbe Kristalle bildetee die bei 98 - 100° schmolzen.
Verdampfung der alkoholischen Mutterlauge* Digerieren des Rückstandes mit Wasser und Alkalisch -> machen der wässrigen Digerierflüssigkeiten lieferten zusätzliche Mengen von 2~(2-Amino~5~brombenzoyl)-*pyridin.
Beispiel 11 ,
1,09 g Bromacetylbromid wurde in wasserfreiem
ft Aether (CP.) zu einem Gesamtvölvmen von 30 cm· gelöst, und 5j4 cm' In-Natriumhydro^d wurden mit Wasser auf 6 cnr Gesamtvolumen verdünnt. Aequivalente Mengen dieser Lösungen wurden abwechselnd zu 1 g 2-(2-Amlno-5~bi*ombönzoyl pyridin gegeben, die in 50■cm"vAether gerührt wurden, und das Endgemisch mit Eis behandelt. Die Aethersohicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Bückstand wurde mit 75 cm 20,3^-igem Ammoniak in Methanol gemischt. Nach 2 Sagen wurde das Lösungsmittel verdampft und der HucketEnd mit Aether und Wasser digeriert. Die Wasserschicht, die etwas ungelöste
Pes:3ubstanz enthielt, wurde abgezogen und filtriert» wobei sie eine gelbbraune Festsubstanz lieferte, die nach zweimaliger Kristallisation aus Aceton gelbbraune Kristalle von 7-Brom-5^(2-pyridyl)-3H-l94-benzodiazepin-2(lH)"On ergaben, die bei 238-240° G Zersetzung)schmolzen3 Verdampfen der Aetherschicht and Verarbeitung der veröolr edenen Matterlaugen lieferte weiteres Produkt..
7,5g 7-Brora-5-(2-pyridyl)-3H-1»4-benzodiazepine J lllV~an wurden in 375 om Dimethylformamid gelbste Zu -Jet blaasgelben lösung wurden 1,3 g Hatriummethylat ■iriifr Rühren bei 5° zugegeben. Die Lösung verd-jnkelte aiJh nauh braungelb und wurde 2 Stunden lang bei 5° gerührt* während welcher Zeit sich eine Trübuag ent-ι? :keite und allmähi'.ch ein Niederschlag biide^e* 1,5 ^m M^ nyljodid wurden dann aus einer Pipette zugegeben, Ew uildete s it?h ba^-d wieder eine klare Lösang zurück, und d'-e Farbe erhellte sich. Harät 2 Stunden Rühren bei 5° wurde die schwach-trübe lösung bei vermindertem Druok zu einem viskosen Rückstand eingedampft, der beim Stehen über Nacht in eine halbfeate kristalline Masse übergeführt wurde» Der Rückstand wurde mit 100 cm Wasser 4 Stunden lang gerührt, und das Gemisch wurde gekühlt und filtriert, wobei es ein gelbbraunes Pulver.ergab»das nach,,Kristallisation aus 30 cur Alkohol 7-Brom-l-aiethyl-5-(2*pyridyl)r3H-l,4-1)enzodiaaepin-2(lH)--oii ale gelb-
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braune Kristalle ergab, die bei weiterer Kristallisation aus Aethylacet bei 155~t 5 - 137° schmolzen»
Beispiel 12
Zu einer lösung von 14 »25 g 2-(2~Aminc-5~broia-=! benzoyl)»pyridin in 0,7 Liter Eisessig wurden während eines Zeitraumes von 10 Minuten ^nter Rühren bei Zimmertemperatur 5«7 snr «^Brompropionylbromld augegeben. Die anfänglieh rote Lösung wurde sehr dunkel und, nachdem sie 3,5 Stunden lang gerührt worden war, wurde die klare dunkelbraune Lösung bei vermindertem Druck verdampft ο Das zurückbleibende braune OeI wurde mit 0,5 Liter flüssigem Ammoniak gemischt und das Gemisch über Haeht stehen gelassen. Die nach dem Verdampfen dee Ammoniaks zurückbleibende Festsubstanz wurde mit 0,5 Liter Wasser digeriert. Abkühlen und Filtration lieferte ein rohes Produkt, das aus 300 ear Benzol umkristalllsiert wurde, wobei es 7-Brom-3-methyl~5-(2-pyridyl)~3H-1,4~ benzodiazepin-2(lH)-on als creme-farbiges kristallines Pulver ergab, das bei weiterer Kristallisation aus Benzol und endlich aus Aceton bei 227,5 -229° unter Zersetzung schmolz.
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 4,66 g 2-(2-i benBoyD-pyridin in 150 crs? Eisessig wurden 1,8
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Bromasetylbromid zugegeben. Dae System wurde äureh ein ?rockenrohr mit wasserfreiem Calciumchlorid geschützt und die Lösung mehrere Stunden lang gerührt«, Verdampfung bei vermindertem Druck hinterliese ein rotes OeI, das mit 225 enr flüssigem Ammoniak bei -70* gemischt wurde. Die gebildete Lösung wurde über Naeht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, um das Ammoniak langsam verdampfen zu lassen« Der feste Rückstand wurde mit 100 ©m Wasser gerührt, abgekühlt und filtriert, wobei sich ein grünes Pulver ergab* Das Produkt wurde aus 150 £m Alkohol umkristallisiert, wobei es 7~Chior-5-(2-pyridyl)-3H*-li4~ benzodi azepin~2(IH)-on als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 224,5—225,5° unter Zersetzung ergab.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangematerial kann folgendermessen hergestellt werden:
1»36 g Chlor, gelöst in 50 g Eisessig, wurden während eines Zeltraumes von 15 Minuten zu einer kalten, gerührten Lösung von 3,57 g 2-o-Aminobenzoylpyridin in 25 cnr Eiseesig gegeben. Nach Rühren während 15 Minuten wurde die Lösung über Hacht bei Zimmertemperatur belassen und dann bei vermindertem Druck verdampft. Der dunkelrote ölige Rückstand wurde kurz auf dee Dampfbad alt 50 car Wasser digeriert und dann bei Zimmertemperatur gerührt. Die Hauptmenge des Quaaia löste sich, und nach 3,5 lagen Stehen schied das Gemisch eine gelbe Pest substanz
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aus, die bei Kristallisation aus 40 cm* -.Sigroin. (Siedepunkt 90 .« 120°) 2™(2-Ämino-5-=^hlörbenEOyl)-pyridln als goldgelb© Kristalle vom Sohmelspunkt 98,5 - 101° ergab«
Beispiel 14
Ein Gemisch von 4-(^""AminobenzoylJ—pyridin (5,0 g) und Carbobenzoxyglycin (5»5 g) in Methylenefolorid (200 uttr) wurde auf 19° abgekühlt, N{ ?N!'-Moyolohe3Eylcarbo.diimid (5*2 g) wurde zugesetzt und die Lösung 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde dans 3 3?age lang gekühlt, und Ν,Ν'-Dieyolohexylharnstoff wurd« abfiltriert und verworfen,, Die Methylenchloridlösung wurde im Vakuum bei .Zimmer-* temperatur zu einem Gemisch von Gel und Kristallen eingeengt o Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und naeh Filtration an einer Säule von Plorisil (90 g) chromatographiert. Die Benzolfraktionen wurden verworfen und weiter mit Aether eluiert. Die Aetherfraktionen^^ gaben /"*2-(4-Pyridyloarbonyl) -phenylZ-carbaaiOylaethylcarbamineäure·* benzyleeter als weisee Nadeln^,/die aus Benzol/Petroläther umkristallisiert wurden und bei 130 -.130,5° echmolaien* ./~T~"""~y Mne^T^öming von Bromwasserstoff in Eiseseig (33 S^ Gewicht/Gewicht, 20 om·) wurde tropfenweise bei Zimmertemperatui zu einer gerührten lösung von ^""2-(4-Py ridy !carbonyl) -phenylj-carbamoylmethylcarbaminsäurebenzylester (3,5 g) in Biseaeig (10 cm^) zugegeben. Ali
9 0 9 8 Ο 5/0 97 6 gAD oRig»nal
• · ■ ■- . - 37 -
die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch weitere 4 Stunden lang gerührt und mit einen liter Aethylather verdünnt. Bet niederschlag wurde abfiltriert, in Waeeer (100 oar) gelöst und die lösung alt konzentrierter Ammoniumhydroxydlöeurig auf pH 8 gebracht. Der entstehende Niederschlag wurde filtriert und aue Benzol umkristallieiert, wobei er 5-(4~£yridyl)-3H~li4-benzodia«epin-2(lH)-on als weiese ladein vom Schmelzpunkt 206-207° ergab.
4-{2-.Aminobenzoyl)-pyridin (16 g) wurde in Eiseaeig gelöst, und eine lösung von Bromaoetylbromid (20,1 g) in Eisessig (10 cm·*) wurde tropfenweise zugegeben. Die entstehende lösung wurde Über Nacht gerührt : und die Bssigs&ure unter vermindertem Druck entfernt* Flüssigeβ Ammoniak, annähernd 500 our, wurde sorgfältig zu dem Rücketand augegeben und verdampfen gelassen. Das Reaktionagemieoh wurde dann in Methylenohlorid (290 cm3) aufgenommen, mit ln-Iatriumhydroiyd (3 χ 50 oa3), Waaaer (3 χ 100 om3), gesättigttr Salzlauge (2 χ 100 cm3) gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungikohle behandelt und filtriert. Das lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und die kristalline Masse wurde aus Benzol umkrietallisiert, wobei sie 5-(4-Pyridyl)~3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
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als weiss« Nadeln ergab«, ;
Eine Löaung von Eeliiisanitr&i; (2,53 i) In ■■ j konzentrierter Schwefelsäure (X5 oar) wurät irepfeiiwfie· au einer Lösung von 5-(4-5y:FidyX)-3H-X,4~ben2o<Jlas».epin~ 2(XH)-On (6gO g) in konzentrierter SchwefeXsäure (30 Sm*) gegeben. Das Reaktionagemisoh wurde bei 0° 2 Stunden Xang gerührt, und dann wurden 150 g zerstosaenes Bis »org~ faltig- augegeben. Die Iiösung wurde bei 0° gttoalten duroh Zugabe von ca. X50 ear konzentrierter hydro3^dXö8ung auf pH 8 gebracht. Das Oeaieoh ait MethyXenohXorid (3 χ XOO om^) eaitrahiert» die fAgassi« sehen Sohichten wurden vereinigt und mit Wasser (3 M aar) und gesättigter SaXeXöeung (2 χ XOO op*1) fffaioben. ITäeh dm Trooknen über waeeerfreism latriusiauXfat und filtrieren wurde das LösungemitteX 'unter verbind«rteis Druck entfernt. IJiakrietaXXisation des Rüoketanä«« aus Aoeton gab 7^Hitro-5-C4-pyridyX>-3H-Xf47b#naoSi*se9in^ 2(XH)-On aXs bXassgeXb© HadeXn^ di® bei 242 - 24»,5° schmolzen»
BeispieX X6 ,
Eine lösung von X3 g 4-(2-Äiiiino«5-broiBb«ii«oyX«>pyridin in 50 ow? »,N-DimethyXformamid wurde feit Broawasserstoff gesättigt. Dann wurden 7,35 g BromaoetyX-bromid tropfenweise unter Rühren au deia Semis oh gegeben.
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- 59 -
Eine Löeung von 5f76 g Pyridin in 5 cm5 N,!I-Dimethylformamid wurde dann während eines Zeitraumes von 5 Hinuten hinzugegeben. BaB Gemisch wurde 7 Stunden lang rühren gelassen t wonach annähernd 500 cm flüssiges Ammoniak sorgfältig zugegeben wurden. Das Ammoniak wurde über Sacht verdampfen gelassen» und das Reaktionsgemisch wurde in 300 cnr Benzol aufgenommen. Ammoniumbromid wurde abfiltriert und verworfen, und die Benzollösung wurde mit Wasser (3 x 100 onr) gewaschen und bei vermindertem Druck zu einem OeI eingedampft, das nach Kristallisation aus Aceton weisse Nadeln von 7"Brom-5"(4topyridyl}-3H-rr4~benzodiazepin~2(lH)~on vom Schmelzpunkt 228 - 228,5° bildete.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangtmaterial kann folgendermassen hergestellt werden*
Eine Lösung von 4-(2-Aminobenzoyl}»pyridin (30 g) in Eisessig (200 om ) wurde in einem EiesaiBbad auf 5° gekühlt» Dazu wurde tropfenweise unter Bühren eine Lösung von Brom (25 g) in Eisessig (5 cm ) zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt/ mit Wasser (300 ca') verdünnt und mit Sfatriumhyoros^dpla-tzehen— alknlieoh gemacht. Der kristalline Rückstand wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Gemisch von bromierten Ketonen wurde in Benzol gelöst und das Wasser durch aeeotrope Deetillation entfernt« Die Benzellösung
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wurde auf .ein kleines Volumen eingeengt und auf *in#r Säule mit Aluminiumoxyd der Aktivitätirtufe I (Woela neutral, 300 g) ohromatographiert. Sluierungmit 50 ^ Benzol/Aethsr (Yolumen/Volumen) lieferte 4-{5-Brom-2-aminobensoyl)-pyridin als gelbe Prismen, die nach Kristallisation aue Chloroform bei 213 ~ 214° »chmolseti.
Beispiel 17
Bine Lösung von 2,5 g 7-ChIOr-S-(2-thienyl)- .: 3H-ll4-benEodiazepin-2(lH)-on-4-oxyd und 5 em^ Phosphortrichlorid in 75 cm^ Chloroform wurde 30 Minuten lang am Bückfluss erhitzt· D&a Reaktioasgemieofe wurde *uf Eis gegossen, gerührt und durch Zugabe von 409^-igeii Hatriumhydrosyd alkalisch gemacht« Bie organisch» Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen. Über natriumsulfat getrocknet und im Vakuum s?ur Trockene eingeengt« Der Bückstand wurde aus einem Gemisch fön Benzol und Iltxan kristallisiert, wobei er 7-Chlor-5*(2-.thienyl)-3S*"3.t4·* ben«ödiaäepia-2(IH)-On tos Sahnelspunkt 208 - 2l£° QF$mb* Weitere Kristallieatioa liefert® «ic Produkt, 4*· ίιβί 212-214OBchmol8. . j_
Das in diesem Beispiel verwendet· A-oigeagematerial kann folgernderaassen hergesteilt werdeni
Eine Lösung von 5,4■-g S-iaiao-S-efelorpheajrl-2-th.ienylketon und 2,3 g Bydroxylaeinhydrodhloriä In 50
Aethanol wurde 17 Stunden lang am Süokflues erhitzt· Dae Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rücketand mischen Benzol und verdünntem Hatriumbioarbonat verteilt« Die Benzolschicht wurde Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch von Benzol und Hexan lieferte rohes 2-Am3no-5~ehlorphenyl»2«thienylketoxim. Weiteres Produkt wurde aus den Mutterlaugen isoliert. Wiederholte Kristallisation einer Probe aus Benzol lieferte ein Produkt vom konstanten Schmelzpunkt U2 - U3,5°o
1,2 er Chloracetylchlorid wurden zu einer Lösung von 1,95 g 2-Amino-5-ohlorphenyl-2~thienylketoxim in 10 cm* Essigsäure gegeben» Bs entwickelte sich eine geringe Reaktionswärme, und das Gemisch wurde dann 2 Stunden lang bei 60 - 70° gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zweimal in Benzol gelöst und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Aether zu einem Brei angerührt und filtriert, wobei er 6-Chlor~2-chloraethyl--4-(2-thienyl)-chinazolin-3-oxyd lieferte, das nach Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 159 - 160° G schmolz.
Eine Suspension von 1,0 g ö-Chlor^-ohlormethyl- -4-(2-thienyl)-chinazolin-3-oxyd in einenr Gemisch von 25 ca
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Aethanol, 3,2 enr ln-Natriumhydroxyd und 5 ca Aceton wurde eine halbe Stunde lang bei 35° und dann 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Ein kristallines Produkt wurde abfiltriert und das Aethanolfiltrat im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei es einen Rückstand ergab, der aus Acetonitril kristallisiert wurde und 7-■ Chlor-5- ( 2-thienyl) »3H-1,4-benaodiaaepin-2 (IH) -on-4-o^d ergab, das nach Kristallisation aus Acetonitril bei 252 -254° (Zersetzung) schmolz«
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Claims (1)

  1. Anspruch·
    ll^Verfahren zur Herstellung von Bentodlasepln· derivaten Jer all gemeinen Fortsei
    (Σ)
    worin R und R1 Waseerstoffatotfe oder Alkylgruppen« R2 einen Puryl·^, Pyrryl-, Thionyl- oder Pyrldylrest und R. ein Wfti*#retoffatom, ein Halogenfttoa, eine Mitrogrupp« oder einen Alkoxyrest bedeuten, und von Stureadditionesclsen davon« dadurch gekennzeichnet, das· a) ein Keton der allgemeinen Forael
    worin R ein tfaaeerstoffatom oder eine Alkylgrupste, ft« Furyl-, Pyrryl-, Thienyl- oder Pyrldylreet und Ä, ein tfaaser-•toffatom, ein Balogenatom. ein· Nltrogruppe oder einen Alkoxy· reat bedeuten, mit einer a-Amlnoslure der allgemeinen Formel
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    worin Hj ein Wasseretoffatoo oder eint AXkFig?ispp$badsutat, odor mit einem Es t«r davon umgesetzt wird oder b) ein Keton der allgemeinen Formel
    worin H ein Wasserstoff at ost oder eine Alkyl gruppe, R« einen Fury!* Pyrryl-, Thlenyl- oder Pyridylrest und R, ein Wasser-οteffatom, einHalogenated, eine Kitrogruppe oder einen Alkoxyrest bedeuten, ait einem Halogenaerlhftlogenid der allgemeinen Forüel
    HalOgen-CO~CH*fialogen s
    umgesetzt„ dme entstehende HalogenaorlaBinoderlvat ait Ammoniak erhitzt und dta gebildete Aminoiöyl*ainod«rivat «lisiert wird oder e) ein ISeton der allgemeinen f onaei
    worin B ein Wasfierstoffatom oder eine AlScylgruppe/ Ä« «daea -, Pyrryl-, £'hieny/l» oder Pjridylrest und $U ein
    14*5882
    •toffatoa, «in Halogenatoa« «ine Kitrbgruppe oder einen Alkoxy· rot bedeutet« nit eine« Carbobtn*oxyglyoln uogesetst, das erhaltene Carbobensaqraislnoaaylaalnoderivat «it eines Oosiieh von BronwseserstoffsMure und BsalgsMure hydrolysiert und dae gebildete Aainoaoylaainoderlvat oyollaiert Wird oder d) «in Bensodiaseplnderivat der allgeeeinen Forael
    worin R und R1 tiaaserstoffatoaa oder Alkylgruppen, R2 einen Puryl-, Pyrryl-, Thlenyl- oder fyridylrest und R- ein Wasser* stoffaton, ein Halogenato«, eine Mtrogruppe oder einen Alkoxyreat bedeuten« alt eine« Phoesboitielogenld oder «it tfaaserstoff in Gegenwart eines Katalysator* behandelt «sJ gewunsohtenfalls das Reaktionsprodukt in ein IMiiraaddltloo«· .
    * Jk
    sals übergeführt wird*
    a) Verfahren naeh Aneprueh 1« dadurch gekennselohnel^ daas der Substltuent R« der Alkyl bedeutet, in dae Molekül niM^ der Cyolieierung eingeführt wird·
    3) Verfahren nach Ansprueh 1» dsdurefc gekennseiehnet. dass der Subetituent R,, der eine Ditrogruppe ede* ein Malo^eca ato· bedeutet, in das KolekOl naeh 4er Oyellaiefiiag einsjentw« ^ wird. ,
    90980570978
    4) Terfßfaren nach Ansprueh 1, dadurch g@fcennte£ ahnet«, das» «fin Keton der allgemeinen Fortsei
    R ■ . ■-"■■"'■..
    oder ein Bensodiasepinderivat der allitaeintn Fortsei
    worin X Sauerstoff« Sehwefel oder einf I«inogvups»t« H und R. Wasserstoff atome oder niedere Alkyl gmpptn, Rg einen FuryL-, Pyrryl-« Thieayl- oder PTrldsrlreet; und B« ein tfaseerstoffatoa, ein Halogenatoe* eine tfitrogruppe oder fistn Älkoi rest bedeuten^ als Ausgangeisateriid veriftndet «ifd«
    5) Verfahren nach ein«» der Ansprüche X9 S oder 3, gekennzeichnet, dass ein Keton der allgeseinea Fortsei
    SAD
    503805/0876
    worin R5 «In Wasserstoffatos, ein Halogenatora oder eiis· Nitrogruppt und R oln Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyigruppe bedeutet, als Ausgangsaaterial verwendet wird.
    6) Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangematerial eine a-Pyridylverbindung ist.
    7) Verfahren zur Herstellung von Bensodlazepinderlvaten der Formel X in Anspruch 1 in der vorstehend beschriebenen Weise, insbesondere mit Bezug auf die vorstehenden Beispiele.
    6) Verfahren zur Herstellung von Präparaten alt beruhigenden, aiuekelentspannsnden und kranpflOsenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass ein Beneodlazepinderivat der Formel X in Afispruoh 1 aittels der üblichen festen oder flüssigen Sxclpientien« die in der Phara&si· verwendet werden, tu einen atdistinisohtn frSpftr&t, wie s.B. Tabletten* Dragees* Kapseln, Suppositories, koapoundlert wird.
    9O98O&/0976
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